Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että MDM2 SNP309 ja p53 kodonin 72 on modifier vaikutuksia ituradan P53 mutaatiota, mutta nämä tutkimukset vedonnut asiassa vain tutkimuksissa pienestä otoksesta. Vaikutus MDM4 polymorfismin kasvaimen ilmaantunut ituradan mutaation kantajia ei ole aiemmin tutkittu.

Menetelmät /Principal Havainnot

Analysoimme 213 p53 ituradan mutaation kantajia mukaan lukien 168 (78,9%) sairastaa syöpää ja 174, joilla oli genotyypin tiedot. Analysoimme aika ensimmäiseen syöpään käyttäen Kaplan-Meier ja Coxin suhteellisten riskien menetelmiä, vertaamalla riskeihin mukaan polymorfismin genotyyppejä. Sillä

MDM2

SNP309, merkittävä ero 9,0 vuoden keski-ikä syövän diagnoosin välillä havaittiin GG /GT ja TT harjoittajat (18,6 vs. 27,6 vuotta,

P

= 0,0087). Vaarat suhde oli 1,58 (

P

= 0,03) verrataan riskien joukossa yksilöiden GG /GT riski keskuudessa TT, mutta tämä vaikutus oli merkittävä vain naisilla (HR = 1,60,

P

= 0,02). Verrattuna muihin genotyyppejä,

P53

kodonissa 72 PP homozygoottien oli 2,24 kertaa (

P

= 0,03) korkeampi korko aikaa kehittyä syöpä. Havaitsimme multiplikatiivinen yhteisvaikutus

MDM2

ja

p

53 codon72 polymorfia riskien.

MDM4

polymorfismi ei ollut merkittäviä vaikutuksia.

Johtopäätökset /merkitys

Tuloksemme viittaavat siihen, että

MDM2

SNP309 G-alleelia on syöpäriskin

p53

ituradan mutaation kantajia ja nopeuttaa aikaa syövän puhkeamista jossa lausutaan vaikutus naisilla. Kertova yhteisvaikutus välillä

MDM2

SNP309 G-alleelin ja

p53

kodonissa 72 G-alleelin syöpäriskiä kehitystä. Tuloksemme määritellä tarkemmin syöpäriskin kantajia ituradan

p53

mutaatioita.

Citation: Fang S, Krahe R, Lozano G, Han Y, Chen W, Post SM, et al. (2010) vaikutukset

MDM2

,

MDM4

ja

TP53

Kodonissa 72 polymorfismit syöpäriskiin on seurantatutkimus harjoittajien

TP53

ituradan mutaatioita . PLoS ONE 5 (5): e10813. doi: 10,1371 /journal.pone.0010813

Editor: Syed A. Aziz, Health Canada, Kanada

vastaanotettu: 06 huhtikuu 2010; Hyväksytty: 29 huhtikuu 2010; Julkaistu: 26 toukokuu 2010

Copyright: © 2010 Fang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Institutes of Health apurahan P01-CA 34936-19A2. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

p53 toimii transkriptiotekijänä ja kasvaimia estävä, joka vastaa solun rasituksia, kuten DNA-vaurioita ja onkogeenin aktivaation. Se säätelee geenien transkriptiota, jotka säätelevät solusyklin pysähtymisen, apoptoosin, ja vanhenemista [1]. Poikkeava p53 proteiinien on usein mekanismi, jolla sen estävää roolia kasvainten synnyssä on heikentynyt, sekä satunnaisesti syöpiä, jotka usein kehittävät mutaatioita

p53

, ja henkilöillä, jotka perivät ituradan mutaatioita. Mutaatiot

p53

huomioon, että suurin osa perheet Li-Fraumeni oireyhtymä (LFS), harvinainen autosomaalinen dominantti syöpä oireyhtymä [2], [3]. Yksilöiden LFS on suurentunut riski saada monenlaisia ​​kasvaimia, mukaan lukien rinta-, keuhko-, aivo- ja lisämunuaiskuoren syöpien, ja leukemiat ja sarkoomat [4] – [6]. Toisin kuin hallitseva vaikutus ituradan

p53

mutaatio syöpäriskiin, ituradan

p53

polymorfismit aiheuttavat vähäisempiä vaikutuksia kasvaimen puhkeaminen tai syöpäriskiä toimintaa muuttavaa

p53

. Erityisesti, kodoni 72 R /P-polymorfismi vaikuttaa sitoutumiseen p53 p73 ja on liittynyt muuttuneen riski moniin eri syöpiin [7] – [9].

MDM2

SNP309 ( rs2279744; T /G) sijaitsee 309 emäsparia alavirtaan intronin 1 että edistäjä

MDM2

. Yksittäinen nukleotidin polymorfismi (SNP) 309 T G muutos on havaittu parantavan affiniteettia transkriptionaalisen aktivaattorin SP1, mikä johtaa kohonneeseen

MDM2

, ja mikä heikentää

p53

reitin kasvaimen suppression [10]. Vuonna ituradan

p53

mutaation kantajia, SNP309 oli raportoitu kiihdyttävän kasvaimen syntyyn ja liittyvän rinnakkaisten primaarikasvaimia koko elinajan [10] – [12]}. Läsnäolo G-alleelin havaittiin olevan erittäin liittyvät aiemmin syövän diagnoosia LFS tai Li-Fraumeni kaltainen oireyhtymä. Numerot kärsivien kantajia ituradan

p53

mutaatio kolmessa aiemmassa julkaistut tutkimukset olivat pieniä ja analyysejä rajattu koskemaan vain henkilöitä, jotka olivat jo kehittynyt syöpä. Siksi ennen tutkimukset ovat rajoitettu yleistettävyyttä henkilöille riski syövän kehityksen takia perinyt

p53

mutaatioita, jotka eivät ehkä ole vielä kehittyneet syöpään.

MDM4 (MDMX) B on negatiivinen säätelijä

p53

ja yhteistyössä MDM2 estävän p53 aktiivisuutta soluvastetta DNA vaurioita. Ihmisen

MDM4

-geeni on kartoitettu kromosomiin 1q32, tavoite monistusta malignien glioomien [13]. Vaikka MDM4 estää p53 aktiivisuutta alussa alkionkehityksen eläinmalleissa, MDM4 on heikko vaikutus p53 toimintaa monissa solutyypeissä [14]. Atwal ym (2009) raportoi, että geneettiset variantit MDM4 lisäsi riskiä iällä ihmisen rinta- ja munasarjasyövän syöpien sukulaisyksilöistä [15]. Toisessa riippumaton tapauskontrollitutkimuksessa, polymorfinen variantti ihmisen MDM4 havaittiin vain liittyvän nopeutettua alkamisiällä estrogeenireseptorinegatiivinen rintasyövän [16]. Vaikutus MDM4 iästä kasvaimen ilmaantunut ituradan mutaation kantajia ei ole aiemmin tutkittu.

Tässä tutkimuksessa tutkimme onko

MDM2

SNP309,

MDM4

, ja

p53

kodonissa 72 polymorfismien mitään vaikutusta riskiä tahansa syöpätyyppi kantajia

p53

ituradan mutaatio. Tämä on pitkäaikainen systemaattista seurantatutkimus, jossa ituradan

p53

mutaatioita ja geneettisten polymorfismien tunnistettiin ilman suhteen syöpä asema perheessä. Tämä seurantatutkimus, jossa on suurempi näytekoko pystyimme luonnehtia syöpäriskien joukossa kantajia ituradan

p53

mutaatioita. Arvioimme riskisuhteita Kaplan-Meier menetelmiä ja Coxin regressio sopeuttaa covariates ja familiaalinen korrelaatiot suorittamalla vankka sandwich arvioon Lin ja Wei [17].

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus Väestö

protokolla ja suostumuslomakkeesta on vuosittain tarkistaa IRB yliopiston Texas MD Anderson Cancer Center. Yksikään potilas ei nimiä paljastuvat raportteja tai julkaisuja tästä tutkimuksesta. Tämä tutkimus koostui useista kohortteja perheitä, jotka tunnistettiin probands varhain alkanut sarkooma tai useita syöpiä ja jotka todettiin kantavan

p53

ituradan mutaatioita. Yksi kohortti koostuu 107 sukujen tunnistettiin probands kanssa pehmytkudossarkooman (STS) diagnosoitu ennen ikää 16 vuotta vuosina 1944-1975 The University of Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC), jotka selvisivät vähintään 3 vuotta diagnoosin jälkeen ja oli näytteet käytettävissä testaus [2], [18], [19]. Havaitsimme 63 yksilöitä seitsemässä STS suvuissa kantajina

p53

ituradan mutaatio. Toinen ryhmä koostui 71 perheet tunnistetaan probands joilla oli diagnosoitu osteosarkooma (OST) ennen ikä 20 vuotta eli kauden 1944-1982 at MDACC oli näytteitä testattaviksi. Me identified11 yksilöiden kuusi OST suvuissa, jotka olivat kantajia

p53

ituradan mutaatio. Havaitsimme myös 2 kantoaaltoa kahdelta sukukunnat probands useita ensisijainen pahanlaatuisia kasvaimia ja

p53

ituradan mutaatioita. Loput 137 harjoittajat tunnistettiin 59 LFS sukujen. Koehenkilöille käsitelty kantajana

p53

ituradan mutaatio, jos heille näytettiin geneettinen testaus kuljettamaan mutaation tai jos molemmat vanhempi ja jälkeläisiä osoitettiin kantamaan mutaatiota, ja siten positiivinen mutaatio asemaa voitaisiin päätellä . Analysoimme 213 kantajia ituradan

p53

mutaatio tässä tutkimuksessa. Niistä 213 henkilöt voitaisiin päätellä olevan

p53

mutaatio, näytteet olivat käytettävissä 132 yksilöitä, mutta

MDM4

genotyyppien puuttui kaksi näistä henkilöistä. Yksityiskohtainen kuvaus

p53

sekvensointi ja genotyypityksen menettelyt on järjestetty lisämateriaalit (Text S1 Kuva S1, Kuva S2 ja kuva S3, taulukko S1 ja taulukko S2).

Tilastollinen analyysi

ensimmäinen testattu erot ikä syöpädiagnoosin kesken eri genotyyppiryhmien käyttäen epäparametrisia Kruskal-Wallisin testiä. Niistä kantajia ituradan

p53

mutaatio, ensin suoritetaan log-rank testi riskien erot perustuvat sukupuoleen ja mutaation tyyppi käyttäen Kaplan-Meier tuote-raja menetelmällä. Puuttuvat genotyyppitietoja (n = 43, 44, ja 42

MDM2

,

MDM4

, ja

p53

kodonin 72, vastaavasti) olivat laskennallisia käyttäen Linkage ohjelmistojen [20] ja arvioimalla väestö alleelifrekvenssit kussakin etnisyys. Tätä analyysiä, arvioimme todennäköisyys kunkin genotyypin henkilöille, jotka oli

p53

mutaatio ja ainakin yksi sukulainen, joka oli genotyyppi varten

MDM2

,

MDM4

tai

p53

kodonin 72 polymorfismi. Todennäköisyys, että tietyn genotyypin johdettiin suhteena todennäköisyys perheen koska mutaatio kantaja oli kunkin tietyn genotyypin jaettuna todennäköisyys perheelle. Geneettiset vaikutukset

MDM2

,

MDM4

, ja

p53

kodonissa 72 polymorfismit arvioitiin käyttäen painotettua Coxin suhteellisen riskin malliin, tasoittamattomina tai säädetty sukupuolen, rodun, ja syntymävuosi ja painotettuna todennäköisyys kunkin genotyypin (varten johdettua data). Otimme huomioon familiaalinen korrelaation mallin laskemalla vankka varianssi. Aika alkaminen oli syntymästä ensimmäiseen syöpädiagnoosin, niille, jotka oli syöpä, ja sensurointi aika oli syntymästä viime yhteystiedot (kiinteä 31 päivään joulukuuta, 2001), kuolema tai opiskella päättäminen, niille joilla ei ollut syöpää. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen SAS 9,1 (SAS Institute, Cary, NC).

P

-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Niistä 213 harjoittajien kanssa

p53

ituradan mutaatio analysoitu, 168 (78,9 %) esiintyi syöpä, ja keskimääräinen ajan syntymästä syöpädiagnoosin tai sensurointi oli 27,9 vuotta (SD = 18,2). Kuvio 1 havainnollistaa jakautumista syövän tapahtumien iän ja sukupuolen mukaan. Nainen mutaation kantajia olivat suurempi riski kuin miesten harjoittajille (log-rank testi,

P

= 0,0057); keski-ikä syövän diagnoosi oli 24 vuotta naisilla ja 26 vuotta miehillä. Ei riskiä eroa ei havaittu kahden tyyppisiä ituradan mutaatioiden, missense ja katkaisemalla (log-rank testi,

P

= 0,09) (kuva 2). Ositus analyysi osoitti, että kodoni 72 polymorfismien

cis

ollut vaikutusta ikää kasvaimen ilmaantunut kantajia huonosti missensemutaatioita (

P

= 0,20) tai katkaisemiseksi mutaatioita (

P

= 0,78), ja samoin myös

trans

ei ollut merkittävää vaikutusta, kun ositettu

p53

mutaation tyyppi. Koska siellä puuttui genotyyppien joillekin harjoittajille ja suhteellisen pieni näyte yksittäisten genotyyppien, riskisuhteita (taulukko S3) arvioi kautta verrannollinen Cox malli rajoittaa vain raaka genotyyppi tiedot on rajoitettu teho. Taulukko S4 osoittaa, että alleelinen jakautuminen vaihtelivat huomattavasti eri etnisten ryhmien kutakin polymorfia. Paras geneettinen malli jokaiselle SNP määritettiin valitsemalla mallin, jolla on pienin Akaike tiedot kriteeri (AIC) arvo joukosta yleensä hallitseva, resessiivinen, ja lisäaine mallit (taulukko S5).

Havaintoja mukana 101 urosta ja 112 naarasta (log-rank-testi

P

= 0,0057).

näistä 213 harjoittajat (yksi puuttuva tyyppinen mutaatio), 130 suorittaa missensemutaatio ja 82 tynkämutaation (poistetaan 1, nonsense 50, runko-shift 16, liitos 15). Log-rank-testi

P

= 0,0900.

Vertaamalla ikä diagnoosin joukossa sairastaa syöpää (taulukko 1), huomattava keskimääräinen ero 9,0 vuotta havaittiin harjoittajien of G-alleelin varten

MDM2

SNP309 polymorfismi verrattuna TT harjoittajille (18,6 vs. 27,6 vuotta,

P

= 0,0087). Analysoitaessa alkamisajankohta lukien normaalien ja poikkeavien henkilöiden genotyypattiin emme tarkkailla merkittävää eroa joukossa genotyyppien varten

MDM2

SNP309 (

P

= 0,5557) (kuva S4). Ositus analyysi osoitti, että G-alleelin kantajia oli elinajan kuin TT homozygootteja naisilla (log-rank testi p = 0,1483, Wilcoxonin testi p = 0,0950) (kuvio S5), mutta nämä kaksi genotyyppiryhmien miehillä oli sama elossapysymisaikajakaumat (P 0,1 sekä Log-Rank testi ja Wilcoxonin testi) (kuva S6). Kun mukaan lukien laskennallisen data, suuntaus kohti merkitys todettiin varten univariable analyysi

MDM2

G-alleelin (

P

= 0,0764 korjaamattomissakin

P

= 0,1067 oikaistu analyysi ) (taulukko 2), mutta kantajia G-alleelin oli 1,58-kertaisesti lisääntynyt riski syövän oikaisun jälkeen sukupuoli, rotu, syntymävuosi, ja vaikutukset muista polymorfismien monimuuttuja-analyysi (

P

= 0,0313) ( taulukko 3). Sisältää vuorovaikutus termi välillä

MDM2

SNP309 polymorfismi ja sukupuolen paljasti, että G-alleeli oli Riskimuodon naisten keskuudessa (

P

= 0,02), mutta ei miehillä (

P

= 0,1936). Rajoittamiseksi mahdollisia vaikutuksia asian bias edelleen monimuuttuja-analyysi suoritettiin joukossa kantajia

p53

ituradan mutaation jälkeen ilman probands ja tulokset olivat samanlaiset. Harjoittajien

MDM2

G-alleelin oli korkea riski kaikkien sukulaisten (

P

= 0,0117) tai naisen sukulaisten (

P

= 0,0089), mutta ei merkittävää vaikutusta oli huomattava joukossa miespuolisten sukulaisten (

P

= 0,1315) (taulukko S6).

MDM4

tunnistimme merkittävää eroa keskimääräinen iät ensimmäisen syövän diagnoosin välillä AA, AG ja GG ryhmät (

P

= 0,9680) (taulukko 1). Log-rank-testi Tulos osoittaa eroa syöpäriskiä näistä kolmesta genotyyppiä (

P

= 0,6646) välissä tai AG /GG ja AA ryhmät (

P

= 0,3770) (Kuva S7).

MDM4

polymorfismi ei ollut merkittävää vaikutusta riski sairastua syöpään, koska se ei ollut merkittävää tasoittamattomina (

P

= 0,1054) tai säätää univariable analyysi (

P

= 0,1584) (taulukko 2) tai monimuuttuja-analyysin (

P

= 0,0712) raaka-plus johdettua genotyyppi (taulukko 3). Mitään merkittävää eroa ei löytynyt

MDM4

polymorfismi kun probands jätettiin analyysin (

P

= 0,0752) (taulukko S6). Vaikka mitään merkittäviä vaikutuksia ei havaittu tässä tutkimuksessa, tutkimuksia suuremmassa kokoelma perheitä tarvitaan ratkaisemaan, onko

MDM4

on vaikutusta syöpäriskiä joukossa kantajia

p53

mutaatio.

p53

kodonin 72 polymorfismi, vain seitsemän mutaatio kantajia oli PP-genotyyppi. Ero on 4,9 vuotta keski-ikä syöpädiagnoosin havaittiin välillä PP ja RP /RR ryhmiä, mutta ero ei ollut merkittävä Yksiulotteisissa analyyseissä (18,5 vuotta vs. 23,4,

P

= 0,5828) (taulukko 1) . Ei ollut merkitsevää eroa eloonjäämiskäyrien keskuudessa PP, PR, ja RR ryhmät (

P

= 0,0955), kun yhteinen jakaumia aikaa diagnoosin kaikkien genotyypit vastakkain, mutta aika diagnoosiin vaihteli merkitsevästi PP ja joko PR tai RR genotyyppejä (

P

= 0,0447) mukaisesti log-rank testi genotyyppi data (kuva S8). Täydessä näytteessä, kuten päätelty tiedot, kodoni 72 P-alleeli oli riski alleeli syövän oikaisemattomaan univariable analyysi (

P

= 0,0052), säädettävä univariable analyysi (

P

= 0,0327 ) (taulukko 2), ja monimuuttuja-analyysi säätämisen jälkeen covariates ja muiden SNP (HR = 2,24,

P

= 0,0287) (taulukko 3). Tarkempi analyysi osoitti, että PP-genotyyppi oli merkittävä väistyvä vaikutus syövän kehitykseen miehillä (

P

0,0001), mutta ei naisten keskuudessa (

P

= 0,4864). Vaaroja paranivat ja

P

-arvot tuli pienempi, jos monimuuttuja-analyysi ulkopuolelle probands (

P

0,0001), ja

P

-arvo oli merkittävä sekä miehillä (

P

0,0001) ja naisten (

P

0,0001) (taulukko S6).

Koska sekä

MDM2

SNP309 ja

p53

kodoni 72 polymorfismi voi vaimentaa estävää roolia p53 kasvainten synnyssä [21], tutkimme yhteisvaikutus

MDM2

ja

p

53 codon72 polymorfismi (taulukko 4). Verrattuna vertailuryhmään kuljettaa ilman riskiä genotyyppi joko lokuksessa (eli

MDM2

TT ja

p53

kodoni 72 PR /RR), joilla on riski genotyypin yksi loci,

MDM2

(

MDM2

GG /GT ja

p53

kodoni 72 PR /RR) oli 1,54 kertaa todennäköisemmin syöpään (

P

= 0,0319) , ja korkein riskisuhde 3,25 havaittiin niille harjoittajille riski genotyypit molemmissa loci (

P

= 0,0367); tämä riskisuhde on lähellä tuotteen riskisuhteita tärkeimpien vaikutusten Riskigenotyyppi kussakin lokuksessa (1,54 x 2,36 = 3,63), mikä viittaa siihen, että nämä kaksi SNP on yhdessä multiplicative yhteisvaikutuksesta.

on huomionarvoista, että kantaja syntymävuosi oli merkittävä kovariaatti molemmissa univariable (taulukko 2) ja monimuuttuja-analyysi (taulukko 3). Vuonna kantajia

p53

ituradan mutaation, jokaisen seuraavan syntymäaika lisäsi syöpäriskiä 3% (

P

0,0001). Tämä suuntaus havaittiin sekä miehillä että naisilla (taulukko 3). Havainnot viittaavat siihen, geneettinen ennakointia myöhemmin syntymäkohortteihin tai vaikutusten mittaamattomien ympäristötekijät, joilla on kasvava vaikutus riskin ajan.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa arvioimme onko tietty geneettinen polymorfia yhtään vaikutus syöpäriskiä kantajia

p53

ituradan mutaatio. Niistä

p53

kantajia, syövän riski oli merkittävästi suurempi naisilla kuin miehillä, mutta ei eroa syöpäriskin välillä havaittiin missense ja lyhennetty mutaatio ryhmiä. Tuloksemme osoittavat, että

MDM2

SNP309 ja

p53

kodonissa 72 polymorfismien on vahva geneettinen vaikutuksia kantajia

p53

ituradan mutaatio. Cancer diagnosoitu kärsivillä harjoittajille

MDM2

GG /GT oli keskimäärin 9 vuotta aikaisemmin kuin että kyseinen harjoittavien TT genotyyppi. Vaikka

MDM2

SNP309 ollut merkittävä syövän riskitekijä kautta log-rank-testi tai univariable tarkastelun perusteella liittyy 1,58 kertaa suurempi todennäköisyys sairastua syöpään kuin TT homotsygootista säätämisen jälkeen muiden sekoittavien tekijöiden. Merkittävä SNP309 vaikutus havaittiin naisilla, mutta ei miehillä. Potilaat, joilla on

p53

72P kehittynyt syöpä viisi vuotta aikaisemmin kuin yksilöiden RP /RR genotyyppejä, mutta ero ei ollut merkittävä. Coxin regressioanalysissa,

p53

kodonissa 72 PP-genotyyppi suorittaa huomattavasti suurempi riski sairastua syöpiin. Tuloksemme osoittavat, että kerrannaisvaikutukset yhteisvaikutusta välillä

MDM2

ja

p53

kodonin 72 polymorfismi. Ei kuitenkaan ole merkittäviä vaikutuksia ei havaittu

MDM4

ja syöpäriskin ituradan mutaation kantajia.

Bond et al. (2004) analysoitiin 88 vaikuttaa mutaation kantajia ja totesi, että mediaani-ikä kasvaimen puhkeamista niille, jotka suorittaa GG /GT (18 vuotta) oli 9,0 vuotta aikaisemmin kuin niitä kuljettavat TT (27 vuotta) (

P

= 0,031) [10]. Tämä tutkimus on jatkuva seuranta-kohortti lukien joitakin syöpätapausten tutkittu Bond. Kuitenkin meidän tutkimus on tarkempi, koska se on enemmän näytteitä ja sisältää kaikki p53 kantajia, eikä vain niitä, jotka oli syöpä. Bougeard et ai. (2006) osoittivat, että niistä 61 ranskalainen kantajia ituradan

p53

mutaatio (41 sairastaa syöpää), keski-ikä kasvaimen ilmaantunut joilla

MDM2

SNP309 GG /GT (19,6 vuotta) oli merkittävästi nuorempi kuin ne, joilla on

MDM2

TT (29,9 vuotta) (

P

0,05) [11]. Marcel et ai. (2009) osoittivat, että ryhmä 32 syöpää vaikuttanut Brasilian potilaalla on LFS tai Li-Fraumeni kaltainen oireyhtymä ja ituradan

p53

mutaatio, kun läsnä on G-alleelin liittyi 12,5 vuotta aiemmin diagnoosi (GG /GT 26,3 vuotta vs. TT 38,8;

P

= 0,06) [12]. Toistaiseksi kaikki aikaisemmat tutkimukset osoittavat jatkuvasti

MDM2

SNP309 voi nopeuttaa kasvainten muodostumista kantajia ituradan

p53

mutaatio. Esillä olevassa tutkimuksessa, vertailu keski-ikä kasvain diagnoosin välillä vaikuttaa harjoittajien eri

MDM2

SNP309 genotyyppien paljasti merkittävän eron, mutta genotyyppi ei vaikuttanut merkittävästi vaaraa syövän kehityksen kaikille harjoittajille. Kun me oikaistu sekoittavat tekijät, The MDM2 SNP309 vaikutus tuli huomattavaa yleistä ja havaitsimme 58% suurempi syöpäriski G alleelin kantajia verrattuna TT homotsygootit. Havaitsimme myös suurempi riski siitä MDM2 SNP309 genotyypit naisilla, kuin miehillä. Mitä enemmän efektiin naisilla, jotka havaitsimme voi koskea biologisia sääntelyä MDM2 estrogeenin.

MDM2

SNP309 sijaitsee alueella

MDM2

promoottori säätelee hormonaalista signalointireitteihin. G-alleelin osoitettiin parantaa affiniteettia co-transkription aktivaattori useita hormonireseptorit, esimerkiksi ER tai SP1. Bond et al. (2006) osoittivat, että tämä polymorfismi kiihtyi kasvainten muodostumista sukupuoleen liittyvät muoti, ja riippuvainen estrogeenin signalointi [22]. Tämä havainto ehdotti genotyyppi riippuva rooli kliinisten manipulointi hormonin taso syövän ehkäisyssä ja hoidossa. Mielenkiintoista on, Bond et al. oli samanlainen löydös 162 potilasta, joilla oli diffuusi suuri B-solujen lymfooma, jossa G-alleelin osaltaan aikaisemmin kasvain puhkeamista vain naisten keskuudessa, mutta ei miehillä [22].

Bougeard et al. osoitti, että läsnä oli

p53

72 R alleeli kiihtyi kasvain puhkeamista 12,6 vuotta kantajia ituradan

p53

mutaatio (

P

0,05) [11] . Marcel et ai. raportoitu, että R alleeli alennettu ikä syövän diagnoosin lähes 8 vuotta yksilöiden LFS tai Li-Fraumeni kaltainen oireyhtymä, vaikka ero ei ollut merkittävä (

P

= 0,22) [12]. Havaintomme, että PP-genotyyppi suurentunut oikaisun jälkeen kohortin vaikutukset olivat ristiriidassa niiden kanssa kahden edellisen tutkimukset, mutta vastasivat raportin Martin et al. että P72 alleeli oli riskitekijä rintasyöpään 84 harjoittajille

BRCA1

mutaatio [8] .. Dumont et al. raportoitu, että

p53

72R variantti oli 5- 10-kertaa todennäköisemmin aiheuttaa ohjelmoidun solukuoleman kuin 72P variantti, ja kirjoittajat ehdottivat, että alhainen apoptoottisen potentiaali 72P variantti voi osuus kasvoi alttiutta syövän kehitystä kantajia 72P variantin [23].

Yhteenvetona Tutkimuksemme vahvistaa, että

MDM2

SNP309 G-alleelia on syöpäriskin kantajia

p53

ituradan mutaatio ja että se kiihdyttää kasvaimen muodostumisen jossa lausutaan vaikutus naisilla. Tuloksemme osoittavat myös, että

p53

kodonissa 72 PP homotsygootista on syöpäriskin. Löysimme yhteisen kerrannaisvaikutukset on

MDM2

SNP309 G-alleelin ja

p53

kodonissa 72 PP homotsygootista. Tuloksemme antaa oivalluksia, jotka SNP edelleen muokata syöpäriskiä kehityksen yksilöiden

p53

mutaatioita. Lisäksi, kun otetaan huomioon korkea esiintyvyys

p53

mutaatioita satunnaista syövissä, meidän havainnot voi yleistää laajempaan joukko syöpiä.

tukeminen Information

teksti S1.

Supplemental menetelmiä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s001

(0,04 MB DOC) B Kuva S1.

sekvensointi esitys villityypin ja mutaation ja /tai polymorfia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s002

(0,76 MB TIF) B Kuva S2.

edustaja ohjelmat kaikista kolmesta mahdollisesta genotyyppiä varten SNP: TP53 P72R.

doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s003

(0,54 MB TIF) B Kuva S3.

edustaja ohjelmat kaikista kolmesta mahdollisesta genotyyppiä varten MDM2 SNP309.

doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s004

(0,53 MB TIF) B Kuva S4.

Koehenkilöillä oli syöpä ilmaiseksi MDM2 SNP309 polymorfismin eri ikäkausina. Log-rank testi keskuudessa GG, GT, ja TT, P = 0,5557, ja välillä GG + GT ja TT, P = 0,3654.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s005

(0,60 MB TIF)

Kuva S5.

Naisten osuus koehenkilöillä, jotka olivat syöpä ilmaiseksi MDM2 SNP309 polymorfismin eri ikäkausina. Log-rank testi keskuudessa GG, GT ja TT, P = 0,1864, Wilcoxonin testi p = 0,2414; Log-rank-testi välillä GG + GT ja TT, P = 0,1483, Wilcoxonin testi p = 0,0950.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s006

(0,60 MB TIF) B Kuva S6.

osuus mies- henkilöt, jotka olivat syöpä ilmaiseksi MDM2 SNP309 polymorfismin eri ikäkausina. Log-rank testi keskuudessa GG, GT ja TT, P = 0,9906, Wilcoxonin testi p = 0,5885; Log-rank-testi välillä GG + GT ja TT, P = 0,9881, Wilcoxonin testi p = 0,9001.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s007

(0,55 MB TIF) B Kuva S7.

Koehenkilöillä oli syöpä ilmaiseksi MDM4 polymorfismin eri ikäkausina. Log-rank testi keskuudessa AA, AG ja GG, P = 0,6646, ja välillä AA ja AG + GG, P = 0,3770.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s008

(0,58 MB TIF)

Kuva S8.

Koehenkilöillä oli vapaa syövästä p53 kodoni 72 polymorfismin eri ikäkausina. Log-rank testi keskuudessa PP, PR, ja RR, P = 0,0955, ja välillä PP ja PR + RR, P = 0,0447.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s009

(0,60 MB TIF)

Taulukko S1.

havaitseminen ituradan p53 mutaatioita.

doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s010

(0,06 MB DOC) B Taulukko S2.

Alukesekvensseillä genotyypitykseen määrityksiä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s011

(0,03 MB DOC) B Taulukko S3.

Univarible ja monimuuttuja analyysit MDM2, MDM4, ja p53 kodonin 72 polymorfismien iän kasvaimen diagnoosin käyttää raaka genotyyppi dataa kantajia p53 ituradan mutaatio.

doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s012

(0,04 MB DOC) B Taulukko S4.

jakauma alleelifrekvenssit etnisyys.

doi: 10,1371 /journal.pone.0010813.s013

(0,03 MB DOC) B Taulukko S5.

Geneettinen mallin valinta käyttämällä AIC in univariable analyysi MDM2, MDM4, ja p53 kodonin 72 polymorfismien iän kasvaimen diagnoosin käyttää raaka plus laskennallisella genotyyppitietoja joukossa kantajia p53 ituradan mutaatio.

doi: 10,1371 /journal.pone .0010813.s014

(0,05 MB DOC) B Taulukko S6.

Monimuuttujalähettimet analyysi riskisuhde MDM2, MDM4, ja p53 kodonin 72 polymorfismien iän kasvaimen diagnoosi kantajia p53 ituradan mutaatio, probands ulkopuolelle (n = 126).

doi: 10,1371 /journal.pone. 0010813.s015

(0,04 MB DOC) B

Kiitokset

Kiitämme Phillip J Lum tiedonhallinnan ja Jianzhong Ma neuvoa kytkentäanalyysissä.