Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Sen tutkimiseksi, mangaani superoksididismutaasi (

MnSOD) B geneettinen polymorfismi liittyy kliinistä merkitystä eturauhassyövän.

materiaalit ja menetelmät

prostates saatiin 194 kuolleen miehet 45 vuotta tai vanhempi, joka ei ole ollut eturauhassyöpää. Serial kohdat ja histologiset tutkimukset eturauhasen tehtiin.

MnSOD

genotyypit näytteistä määritettiin polymeraasiketjureaktiolla restriktiofragmenttipituuspolymorfismin analyysi.

Tulokset

Näistä 194 miestä, 31 ​​ja 26 oli kliinisesti merkityksetön ja merkittävät eturauhassyöpä. Kliinisesti merkittävä syöpä käsitti 29% ja 58%: n syövistä miehillä 70 ja 70 vuotias, vastaavasti. Ikävakioidun osuuden merkittävää syövän huomattavasti kanssa etukäteen iästä (

p

0,001).

MnSOD

AA, verrattuna muihin genotyyppien (VA ja VV yhdessä), liittyi merkittävästi eturauhassyöpään kaiken ikäisten, kerroinsuhde (OR) 2,34, 95%: n luottamusväli (CI) 0,99-5,49, ja miehillä yli 69 vuotta (OR 4,89, 95% CI 1,51-15,8), mutta ei miehillä alle 70 vuotta. Genotyyppi ei liittynyt kliinisesti merkityksetön syöpä iästä. Vertailtaessa merkittäviä ja merkityksettömiä syöpä, OR (95% CI)

MnSOD

AA oli 5,04 (1,05-24,2) (herkkyys 0,57, spesifisyys 0,78, positiivinen ennustearvo 0.78) miehillä yli 69 vuotta.

Johtopäätökset

MnSOD

polymorfismi liittyy vahvasti kliinistä merkitystä miesten eturauhassyövän yli 69 vuotta, mutta ei miehillä alle 70 vuotta viittaa siihen, että oksidatiivista stressiä voi olla mukana taudin etenemistä.

MnSOD

voi olla kliinisesti käyttökelpoinen markkeri ennustamaan mahdollisuuksia etenemisen eturauhassyöpä.

Citation: Iguchi T, Wang CY, Delongchamps NB, Kato M, Tamada S, Yamasaki T, et al. (2015) yhdistys

MnSOD

AA genotyyppi kanssa eteneminen Eturauhassyöpä. PLoS ONE 10 (7): e0131325. doi: 10,1371 /journal.pone.0131325

Editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Itävalta

vastaanotettu: 28 joulukuu 2014; Hyväksytty: 1 kesäkuu 2015; Julkaistu: 06 heinäkuu 2015

Copyright: © 2015 Iguchi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoittajat: tukemana tutkimusmäärärahat National Cancer Institute (CA097751, GPH) ja National Institute on Aging (AG021389, GPH), opetusministeriö, tiede , urheilu ja kulttuuri (Grant-in-Aid nuorten tutkijoiden (B) 21791524, TI) ja Osakan Medical Research Foundation for Incurable Disease (TI).

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on yleisin noncutaneous maligniteetti miesten [1]. American miehillä on noin 16% mahdollisuus on diagnosoitu PCa elinaikanaan joiden käyttöikä kuoleman riski on 2,6% ja esiintyvyys Eturauhassyövän kasvaa vähitellen iän 40 kautta 70, sitten vähitellen pienenee ikääntyneen väestön mukaan Surveillance , epidemiologia, ja Lopputulokset Program (SEER, https://seer.cancer.gov/statfacts/html/prost.html) [2]. Miesten 60 tai nuorempi, jotka eivät ole diagnosoitu PCa on suurempi kuin 15% mahdollisuus on diagnosoitu tämä syöpä yli niiden jäljellä oleva käyttöikä ja tämä todennäköisyys laskee alle 10% miehillä yli 75 [3]. Kuitenkin esiintyvyys PCa havaittu ruumiinavauksen tapauksissa vaikuttaa ikä, se oli 60% miehillä yli 80 [3]. Esiintyvyys merkityksetön syöpä on suurempi kuin merkittävä syövän nuorempia miehiä, mutta tämä suuntaus on päinvastainen vanhemmilla miehillä [4].

Mangaani superoksididismutaasi (MnSOD) on läsnä mitokondrioita ja on tärkeä rooli lieventämään reaktiivisia happiradikaaleja välittämän DNA-vaurioita muuntamalla superoksidiradikaaleja hapen ja vetyperoksidin [5]. Ihmisen

MnSOD

geeni on polymorfismi kodonissa 16, joka koodaa joko alaniini (A) tai valiini (V) [6].

MnSOD

AA on raportoitu liittyvän riski rintasyövän [7], ruokatorven syöpä [8], ja kohdunkaulan syöpä [9]. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että

MnSOD

AA liittyy alentuneeseen maksan karsinooma [10], keuhkosyöpä [11], ja virtsarakon syöpä [12]. Viimeaikaiset meta-analyysi osoitti, että

MnSOD

AA osaltaan merkittävästi lisääntynyt riski sairastua rintasyöpään kesken premenopausaalista naista alhaisempi antioksidantti kulutus [13].

MnSOD

AA genotyyppi on liittynyt PCA tupakoitsijoita [14, 15] ja miesten, joilla on alhainen Antioksidanttistatuksen [16-18] tai korkea raudan [19]. Kuitenkin kolme viime meta-analyysit ovat tarjonneet ristiriitaisia ​​tuloksia koskien yhdistyksen välillä

MnSOD

geenin polymorfismia riski PCa [13, 20, 21]. Uusin meta-analyysi osoitti matalan penetrance altis geeni PCA kehittämiseen [20].

Perinteiset epidemiologista tapausverrokkitutkimukset on PCa ole katsonut, että jopa 40% kontrolliryhmän potilailla voi olla huomaamatta merkityksettömiä tai merkittävä PCa [3] ja että jopa hallita henkilöillä, jotka ovat tällä hetkellä vapaita PCa voi kehittyä PCa tulevaisuudessa. Olemme raportoineet, että saastuminen kontrollipopulaatioissa huomaamatta jääneet PCa vähentää luotettavuutta tutkimustulokset ja että tiukka luonnehdinta kontrolliryhmän tarvitaan eheyden säilyttämiseksi mitään johtopäätöksiä [22]. Koska useimmat merkityksetön PCa tapauksia ei sisälly tällaisia ​​analyysejä, nämä tutkimukset pääasiassa tutkia tekijöitä, jotka voivat johtaa etenemistä merkityksetön PCa merkittäviin PCa. Olemme aiemmin raportoitu yhdistys

MnSOD

AA ja PCA ruumiinavaus joissa PCa asema varmistettiin histologinen tutkimus leikesarjojen eturauhasen [23]. Tämä tutkimus selvitti

MnSOD

polymorfismi liittyy merkitykseen PCa.

Materiaalit ja menetelmät

käyttö näytteiden kuollutta henkilöä vapautettiin Institutional Review Board of SUNY Upstate Medical University. Erityiset käytetyt näytteet tässä tutkimuksessa on kuvattu edellisessä julkaisussa [23]. Keräsimme 194 prostates peräkkäisinä ruumiinavauksia kuolleiden vuotiaista miehistä 45 ja vanhemmat, joilla ei ole aiemmin havaittu PCa päässä University Hospital, Syracuse, NY, Onondaga County Medical Examiner, Syracuse, NY, ja National Disease Research Interchange, Philadelphia, PA. Näistä miehistä, 178 olivat valkoisia, 7 Afrikkalainen amerikkalainen, 1 Hispanic, ja 8 alkuperä on tuntematon.

Koko eturauhasen korjattiin ja jaksoittain leikattiin 5 mm välein. Jokainen osa oli sitten upotettiin parafiiniin, leikattiin 5 um osia, ja värjättiin hematoksyliinillä-eosiinilla. Kasvaimen tilavuus laskettiin kertomalla kunkin kasvaimen pinnan osion paksuus ja sitten kertomalla tämä yhteensä 1,5 kompensoimiseksi kudosten kutistuminen, kuten aikaisemmin on kuvattu [4]. Diagnoosi Eturauhassyövän tehtiin yksi patologi perustuu samoihin kriteereihin käytetään diagnosoida kliiniset tapaukset. Kaikki syövät havaitut Gleason pisteet 3 tai enemmän. Kasvaimet määriteltiin merkityksetöntä, jos ne elimeen rajoittunut, oli pienempi kuin 0,5 cm

3, ja sai Gleason pisteet 6 tai vähemmän [24, 25]. Kääntäen, kasvaimet, jotka olivat 0,5 cm

3 tai suurempi, Gleason pisteet yli 6 tai ei-elin rajoittuu määriteltiin täyttävät histologinen kriteerit kliinisesti merkittävä sairaus. [24, 25]. Kun kyseessä on multifokaalisen kasvainten kliininen merkitys on valittu jos joko yksi- kasvain ylitti 0,5 cm

3.

DNA uutettiin ruumiinavaus eturauhaskudoksiin käyttäen QIAamp DNA Veri Mini Kits (Qiagen, Valencia, CA, USA) toimittajan ohjeiden mukaisesti.

MnSOD

geeni monistettiin polymeraasiketjureaktiolla (PCR) ja genotyypitettiin PCR restriktiofragmenttipituuspolymorfismin analyysi, kuten aiemmin on kuvattu [23].

Ehdoton logistinen regressiomalli käytettiin Tilastollinen analyysi. Wald 95%: n luottamusväli (95% CI) määritettiin. Ohjelmistopaketti JMP versio 3.2.1, SAS Institute, Inc. (Cary, NC, USA) käytettiin kaikissa analyyseissä.

Tulokset ja keskustelu

Näistä 194 miestä, 57 (29,4 %) oli PCa ja 26 (13,4%) oli kliinisesti merkittävä PCa. Näistä kliinisesti merkittävä PCA 20 oli kasvain on suurempi kuin 0,5 cm

3, 20 oli Gleason pisteet 6, ja vain yksi kasvain osoitti Kapselipolysakkaridiantigeenin invaasiota (S1 taulukko). Kuvio 1 esittää ikävakioidun esiintyvyys merkittäviä ja merkityksettömiä PCa. Esiintyvyys merkittävä syövän kasvaa, ennen ikää. Päinvastoin esiintyvyys merkityksetön syövän hieman lisääntynyt kanssa etukäteen ikäinen mutta huomattavasti vähentynyt miehillä yli 79 vuotta. Ikävakioidun osuuden merkittävää PCa nousi huomattavasti etukäteen iässä (

p

0,001, kuvio 1).

n = lukumäärä koko aiheita kussakin ryhmässä. Määrä päällekkäin palkki vastaa tapausten määrä kussakin ikäryhmässä. Ikävakioidun osuus tietyn syövän (no. Merkittävää syöpien /ei. Sekä merkittäviä ja merkityksetön syövät) lisääntyi merkitsevästi kanssa etukäteen ikä analysoituna logistinen regressio (

p

0,001).

Koska mediaani ikä diagnoosin Eturauhassyövän 67 vuotta [2], me ositettu meidän aiheita kahteen ryhmään, iältään 70-vuotias ja ≥70 vuotias. Eturauhassyövän löydettiin 24 120 (20,0%) ja 33 74 (44,6%) miesten 70 ja ≥70 vuotias, vastaavasti. Kliinisesti merkittäviä syöpiä edusti 29,2% ja 57,6%: n syövistä näissä ikäryhmissä (taulukko 1).

Ryhmittelimme

MnSOD

VA ja VV genotyyppejä yhteen, koska molemmat tekevät ei näytä olevan riskitekijä PCa verrattuna AA [23]. Kuten taulukosta 1,

MnSOD

AA liittyi merkittävä PCA kaiken ikäisten miesten, erityisesti miehillä yli 69 vuotta. Ei ollut tällaista yhdistystä miehillä alle 70 vuotta. Kumpikaan yhdistys havaittu, kun vertailut tehtiin merkityksetöntä PCa tai ilman iän kerrostumista (taulukko 1).

Sen määrittämiseksi, onko

MnSOD

AA voivat erilaistua merkittävää merkityksetön syöpään, arvioimme käyttää tätä genotyypin testiä varten. Kuten taulukosta 2, testi tämän genotyypin oli kohtuullinen spesifisyys ja positiivinen ennustearvo varten joukko miehiä yli 69 vuotta. Kuitenkin, se ei voinut erottaa merkittäviä merkityksetön syöpä nuorempien.

Karsinogeneesi on yleisesti hyväksytty olevan monivaiheisesta prosessi. Kuten nähdään kuviossa 1, suhde merkittävän PCa merkityksettömiä PCa lisääntyi iän; sen vuoksi on kohtuullista olettaa, että merkityksetön PCa tekee edistymisen merkittäviä PCa. Vain yhdessä tapauksessa merkityksetön PCa havaittiin yhteensä 12 PCa tapauksista miehillä ≥80 vuotias, mikä viittaa siihen, että useimmat merkityksetön PCa tapauksissa lopulta edetä merkittävästi PCa varattava riittävästi aikaa. Lisäksi havainto, että

MnSOD

AA liittyi merkittävä PCa vanhemmilla miehillä (taulukko 1) esittää, että MnSOD aktiivisuus voi olla osallisena etenemistä eturauhassyöpää. Havainto, että

MnSOD

AA ei liittynyt merkityksetön PCa viittaa siihen, että oksidatiivinen stressi voi olla mukana aloittamisen PCa. Alempi kliininen ilmaantuvuus PCA miehillä kuin nuoremmilla miehillä ei voi olla seurausta vastustuskyky PCA, kuten aiemmin ehdottanut [24], mutta sen sijaan underscreening tässä potilasryhmässä. 22 miehillä yli 79 vuotta tässä tutkimuksessa, 10 ei ollut PCa. Nämä miehet eivät ehkä ole altistuneet syöpää aiheuttaville aineille tai saattanut olla geneettisesti vastustuskykyisiä tämä syöpä.

Aiemmat epidemiologiset havainnot, että

MnSOD

AA genotyyppi liittyy PCA miehillä, joilla on alhainen antioksidanttitilaan [ ,,,0],16-18] tai korkea raudan [19] osoittaa, että oksidatiivisen stressin voisi olla kohde kemopreventiolle. Enemmän merkityksettömiä syöpiä kuin merkittäviä syövät ovat läsnä miehillä, jotka muodostavat 70% havaitsematta PCa miehillä 71-80 vuotta vanha (kuvio 1). Siten ennaltaehkäisevät toimenpiteet voivat olla tehokkaita myös miesten 70-vuotiaina.

Mitokondrioita merkittävin lähde ROS sukupolvi johtuen jatkuvasta elektroni vuodot mitokondrioiden kuljetusketjun. MnSOD on läsnä mitokondrioita ja on tärkeä rooli lieventämisessä reaktiivisia happiradikaaleja välittämän DNA-vaurioita muuntamalla superoksidiradikaaleja hapen ja vetyperoksidin [5]. Koska Sutton et al osoittivat, että A-sisälsi MnSOD kuljetettiin tehokkaammin läpi mitokondrion kalvon [10], jotka ovat AA genotyyppi voi olla suurempi MnSOD aktiivisuus verrattuna niihin, jotka ovat muita genotyyppejä. Mitokondrioita, superoksidiradikaalia muunnetaan MnSOD hapeksi ja vetyperoksidia, joka on edelleen detoksifioiduista vedeksi glutationiperoksidaasi. Nopeus vetyperoksidin hajoaminen on verrannollinen sekä glutationin taso ja aktiivisuus glutationiperoksidaasi. Lisääntynyt kyky superoksidiradikaalia detoksifioitujen johtuen A-alleelin voi olla hyödyllistä asianmukaista tasoa antioksidantti. Kuitenkin korkea pitoisuus peroksidia, vaihe NADP vähentäminen tulee nopeutta rajoittava, ja yleinen reaktionopeutta vieroitus peroksidin on vähentynyt [26]. Siten korkea aktiivisuus MnSOD voi johtaa metaboliseen epätasapainoon ja aiheuttaa myrkyllisyys jos nopeus vetyperoksidin hajoaminen pienenee. Tämä saattaa johtaa vähentää kyky siepata vapaita radikaaleja mitokondrioita joilla olisi potentiaalia on lisätä riskiä syövän synnyn. MnSOD voi olla erityisen tärkeää eturauhasen koska rauhanen uskotaan olevan runsaasti mitokondrioita [27]. Äskettäin on raportoitu, että MnSOD ylössäädellään eturauhasen aikana syövän etenemisessä ja käänteinen suhde MnSOD ja androgeenireseptorin, tukeva rooli mitokondrion entsyymin acquirement androgeenin itsenäisyyden asema [28].

Kanssa lisääntyvä käyttö PSA PCA seulonta, enemmän merkityksetön PCa tapauksia diagnosoidaan. Esimerkiksi jopa 80% Eturauhassyövän havaituista tapauksista lumeryhmässä eturauhasen syövän ehkäisemisen Trial oli Gleason pisteet ≤6 [29]. Kuitenkin määrittäminen joista tulisi käsitellä edelleen tärkeä kysymys. Vaikka

MnSOD

polymorfismi oli alhainen herkkyys (0,57) tässä tutkimuksessa, se osoitti kohtuullisen spesifisyys ja positiivinen ennustearvo (0,78) ennustaa etenemistä syövän tapausta, jotka vaativat välitöntä lääketieteellistä apua miehillä ikä 70 tai vanhempi (taulukko 2).

teknisesti kaikki aiheista ruumiinavaus tutkimukset voidaan katsoa olevan ”kliinisesti merkityksetön syöpiä”, koska näiden syöpien ei diagnosoitu elinaikana aiheita, jotka kuolleen ulkopuoliselta aiheuttaa. Mikäli ne olisi suojattu asianmukaisesti, arvostellaan histologiset monet niistä olisi pitänyt diagnosoitu ennen kuolemaa. Tässä työssä käsitellään useita tärkeitä kysymyksiä koskien eturauhasen syövän synnyn. Meidän havainnot tukevat olettamusta, että oksidatiivisen stressin voi edistää pienten, hyvin erilaistunut syöpiä suuriksi, enemmän eriytymättömiä syöpiä. Yhdysvaltain Preventive Services Task Force (USPSTF) suositteli vastaan ​​eturauhasen antigeenin (PSA) seulonta PCA vuotiaat miehet 75 vuotta tai vanhempi vuonna 2008 [30]

, kun taas USPSTF uusi luonnos suosituksia PSA, myönnetty vuonna 2011 suositella käyttöä vastaan ​​testin miehillä alle ikä 75 [31]. Vaikka nämä suositus ovat kiistanalaisia, MnSOD ituradan testaus voisi mahdollisesti tunnistaa alaryhmä miehiä, jotka ovat suurempi riski aggressiivinen PCa ja, jotka voisivat olla parempi hyöty-suhdetta PSA.

MnSOD

polymorfismi voi olla tärkeä biomarkkerina ennustaa etenemisen eturauhasen syöpien. Tämä voi olla hyödyllistä havaita merkittäviä PCa iäkkäillä miehillä ja voi parantaa tuloksia seulonnan yhdistettynä PSA testaus.

Johtopäätökset

MnSOD

polymorfismi on vahvasti liittyy kliinistä merkitystä miesten eturauhassyövän yli 69 vuotta, mutta ei miehillä alle 70, mikä viittaa siihen, että oksidatiivinen stressi voi olla mukana taudin etenemistä.

MnSOD

AA genotyyppi voi olla kliinistä arvoa ennustaa kasvaimen etenemistä eturauhassyöpää.

tukeminen Information

S1 Taulukko. Koko Tutkimusaineisto.

Race: 0 Kaukasian; 1 Afrikkalainen Amerikan; 2. muille. PCa: 0 ei syöpä; 1 merkityksetön syöpään; 2 merkittäviä syövän. ITV: index kasvaimen tilavuus (mm

3) B doi: 10,1371 /journal.pone.0131325.s001

(XLSX) B