Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä lenalidomidihoidon ja setuksimabin

KRAS

-mutant metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla. Tämä oli faasi II monikeskustutkimus, avoin tutkimus, joka käsittää turvallisuuteen edeltävässä vaiheessa (vaihe II) määrittää suurin siedetty annos, ja satunnaistettu proof of concept (vaihe Ilb) määrittämiseksi vastausprosentti lenalidomidin plus setuksimabi yhdistelmä terapiassa. Vaihe II hoito koostui suun lenalidomidin (aloitusannos 25 mg /vrk) ja laskimoon setuksimabi (400 mg /m

2 seurasi viikoittain 250 mg /m

2) 28 vuorokauden jaksoissa. Vaiheessa IIb potilasta satunnaistettiin joko vaiheen II hoitoaikataulussa lenalidomidia plus setuksimabin yhdistelmähoitoa tai lenalidomidia 25 mg /vrk monoterapiana. Kahdeksan Potilaat otettiin vaiheeseen II. Yksi potilas annosta rajoittava toksisuus ja suurin siedetty annos lenalidomidia määritettiin 25 mg /vrk. Neljäkymmentä kolme potilasta otettiin osaksi vaiheeseen IIb proof of concept. Paras vaste oli stabiili tauti 9 potilaalla ja tutkimus ilmoittautuminen lopetettiin ennenaikaisesti tehon puutteen molemmissa hoitoryhmissä ja epäonnistuminen saavuttaa suunnitellun vaste tavoite. Suurin osa haittavaikutuksista oli asteen 1 ja 2. Molemmissa vaiheissa haittatapahtumat yleisimmin johtuvan mitään tutkimusta huumeet olivat väsymys, ihottuma ja muut ihosairaudet, ripuli, pahoinvointi, ja stomatiitti. Kolmekymmentäyhdeksän kuoli; none liittyi tutkimuslääkkeeseen. Yhdistelmä Lenalidomidin ja setuksimabin näytti olevan hyvin siedetty, mutta ei ollut kliinisesti merkittävää aktiivisuutta

KRAS

-mutant metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla.

Trial Rekisteröinti

Clinicaltrials.gov NCT01032291

Citation: Siena S, Van Cutsem E, Li M, Jungnelius U, Romano A, Beck R, et al. (2013) Phase II avoimen tutkimuksen arvioida tehoa ja turvallisuutta Lenalidomidi ja setuksimabin yhdistelmähoitoa in

KRAS

-Mutant metastasoituneen kolorektaalisyövän. PLoS ONE 8 (11): e62264. doi: 10,1371 /journal.pone.0062264

Toimittaja: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, Israel

vastaanotettu: 16 tammikuu 2013; Hyväksytty: 16 maaliskuu 2013; Julkaistu: 11 marraskuu 2013

Copyright: © 2013 Siena et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus rahoittivat Celgene Corporation. Setuksimabi toimitti Merck KGaA. Lääketieteelliset kirjallisesti palveluja tarjoaisivat Kim Grootscholten, MSc, on Excerpta Medica BV rahoittama Celgene Corporation. Celgene Corporation oli rooli tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista, ja valmistelu käsikirjoituksen. Kuitenkin kirjoittajat ovat täysin vastuussa sisällöstä ja toimitukselliset päätökset tämän käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Salvatore Siena on jäsenenä neuvottelukuntien Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Roche, Genentech, ja Amgen, ja tuettiin by Oncologia Ca ’Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Eric Van Cutsem on saanut tutkimusrahoitusta Merck-Serono, Roche ja Sanofi-Aventis. Andrea Sartore-Bianchi sai luento palkkioita Merck Serono ja Roche, on jäsenenä neuvottelukunnan varten Amgen, ja tukivat Oncologia Ca ’Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Josep Tabernero on osallistunut neuvottelukunnissa varten Amgen, Celgeneen, Genentech, Merck-Serono, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, ja Symphogen. Katia Bencardino tukivat Oncologia Ca ’Granda Onlus (OCGO) Fondazione. Mingyu Li, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Gandhi, ja Tao Shi ovat Celgene työntekijöitä ja osakkeenomistajille. Tämä Tutkimuksen rahoittivat Celgene Corporation. Setuksimabi toimitti Merck KGaA. Lääketieteelliset kirjallisesti palveluja tarjoaisivat Kim Grootscholten, MSc, on Excerpta Medica BV rahoittama Celgene Corporation. Mingyu Li, Ulf Jungnelius, Alfredo Romano, Robert Beck, Anita Gandhi ja Tao Shi työskentelee Celgene Coporation. Lenalidomidia (Revlimid®) Tässä tutkimuksessa käytettiin on Celgene Corporation tuote. Ei ole muita patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamiseen ja materiaaleja, yksityiskohtaisena online-oppaassa tekijöille.

Johdanto

On dokumentoitu, että peräsuolen syöpä ( CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä miehillä ja toiseksi naisilla maailmanlaajuisesti, ja noin 10% kaikista pahanlaatuisia kasvaimia ovat Kolorektaalituumorien [1]. Noin 40-50% näistä Kolorektaalituumorien ovat aktivoivia mutaatioita

KRAS

(v-Ki-ras2 Kirsten rat sarkooma viruksen onkogeeni homologin) geeni [2].

KRAS

on mukana solun signalointireittien, mukaan lukien signaalitransduktio ja epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR). Anti-EGFR monoklonaalisia vasta-aineita (mAb: t), panitumumabin (Vectibix®, Amgen Inc.) ja setuksimabi (Erbitux®, Merck KGaA), ovat osoittaneet teho villityypin

KRAS

metastaattinen CRC (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) [3] – [6]. Kuitenkin, johtuen ensisijaisesti vastus näillä yhdisteillä on vähän tai ei lainkaan tehoa metastasoituneen kolorektaalisyövän soluissa kätkeminen

KRAS

mutaatioita [7], [8]. Potilailla, joiden

KRAS

-mutated metastasoituneen kolorektaalisyövän, joka on vastustuskykyinen tai on uusiutunut sen jälkeen fluoropyrimidiiniä, oksaliplatiinia ja irinotekaania sisältäviä lääkevalmisteita, hoitoa yli oireenmukaista hoitoa on hyvin rajallinen [9]. Useita tutkimuslääkkeiden aineet, kuten regorafenib [10] ja perifosine [11], parhaillaan arviointia metastasoituneen kolorektaalisyövän. Vaiheen III tutkimuksessa metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla, regorafenib verrokkeja paremmin yleiseen eloonjäämiseen (OS) ja ilman taudin etenemistä (PFS) kuin lumelääke; Tämän edun on esitetty

KRAS

-mutated väestö samoin [10]. Sitä vastoin Satunnaistetussa vaiheen II tutkimuksessa perifosine yhdistelmänä kapesitabiinin ehdotettiin olevan aktiivinen tulenkestävä asetus [11], vaikka äskettäin esittänyt vaiheen III tutkimuksessa ei ole pystynyt vahvistamaan nämä tulokset [12].

Setuksimabi on anti-EGFR-mAb, joka on tarkoitettu hoitoon

KRAS

villityypin metastasoituneen kolorektaalisyövän [13]. Lisäksi immuunijärjestelmän aktivointi [14] ja lukkiutuvat EGFR signalointireitin [15], [16], monet terapeuttiset mAb: itä myös toimia mekanismin avulla vuorovaikutuksen Fcy reseptorin (FcyR) kanssa immuunikompleksien liipaisu biologisia vasteita, jotka sisältävät fagosytoosin , tulehduksellisten välittäjäaineiden, vasta-aine riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC), salpaus kasvutekijää sitova, parantaminen antigeenin esittelyn, ja verihiutaleiden aktivaatio [17]. Geneettinen vaihtelu FcyR: eihin ehdotetaan olevan tärkeä rooli häiriöt isännän puolustusjärjestelmän [18], immunohematologic tauti [19], ja systeeminen autoimmuunisairaus [20], [21], sekä tehoa mAbien [22 ], [23], ainakin niille, jotka on immunoglobuliini (Ig) G1 rakenne.

lenalidomidi (Revlimid®, Celgene Corporation) on immunomoduloivan aineen antiangiogeenisesti ja antineoplastisten ominaisuuksia, joka on osoittanut teho ja hyväksyttävä toksisuusprofiili useita myelooma ja myelodysplastinen oireyhtymät [24] -. Lenalidomidi on myös osoittanut antiangiogeenisesti on CRC malli [27]. Hiirillä, päivittäinen antaminen lenalidomidia hidasti kasvaimen kasvua merkittävästi ja aikana histologinen analyysi kasvainten, laajoja nekroottisen kudoksen todettiin [27].

Muissa prekliinisissä tutkimuksissa, yhdistelmä lenalidomidin ja setuksimabin aiheutti lyysin CRC solujen, mukaan lukien solut

KRAS

mutaatioita [28]. Lenalidomidi tehostettu (NK) solujen lyysin CRC solujen päällystetty setuksimabin ADCC [28]. Lyysi CRC solujen oli riippumaton

KRAS

mutaatiostatuksesta riippumatta sillä ADCC ohittaa tämä vika proliferatiivisen reittejä solussa [28]. Tätä vaikutusta ei ole havaittu yhdistelmällä lenalidomidin ja panitumumabi, tämä havainto on perusteltavissa sillä, että panitumumabi on IgG2 EGFR mAb ilman ADCC-asiakkuutta kapasiteettia.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimuksen suunnittelu

Tämä vaihe II monikeskustutkimus, avoin tutkimus suoritettiin noudattaen eettisiä periaatteita Helsingin julistuksen ja hyvää kliinistä mukaan kansainvälisessä konferenssissa yhdenmukaistaminen tekniset vaatimukset rekisteröinti Ihmisten käyttöön tarkoitetut lääkkeet. Tutkimuksessa protokolla, ehdotetussa tietoisen suostumuksen muoto, ja muita tietoja aiheita, hyväksyttiin Comitato Etico-Scientifico, Ospedale Niguarda Ca ’Granda, Milano, Italia ja perustettua Institutional Review Boards /itsenäiset eettisten toimikuntien kaikkien osallistuvien laitosten. Protokolla tälle kokeelle ja tukevat CONSORT tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso tarkistuslista S1 ja pöytäkirjan S1. Tutkimusmenetelmissä koostui turvallisuuden edeltävässä vaiheessa (vaihe II) määrittää suurin siedetty annos (MTD) lenalidomidia yhdistettynä setuksimabi, ja Satunnaistetussa vaiheen IIb määrittää vaste yhdistelmän verrattuna lenalidomidin yhtenä ainetta (kuvio 1). Faasi IIb koostui proof of concept (POC) osan ja laajennusosan,.

Tutkimus lopetettiin ennen laajennusosan vaiheen IIb. * Yksi potilas satunnaistettiin lenalidomidin monoterapiaryhmässä mutta lopetettiin ennen minkään tutkimuslääkeryhmään ja jätettiin siis analyysien. AE, haittavaikutus; ITT, intention to treat; PD, etenevä sairaus.

Potilaat

Potilaat olivat oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen, jos he olivat diagnosoitu metastaattinen peräsuolen adenokarsinooma, joilla oli vahvistettu

KRAS

mutaatiostatus. Potilaat ovat ilmeisesti edenneet oksaliplatiinia ja irinotekaania sisältävä hoito, jossa ainakin yksi näistä hoito sisältävien bevasitsumabi. Eastern Cooperative Oncology Group suorituskyky (ECOG PS) pisteet potilaista oli ≤1. Kirjallinen suostumus saatiin kaikki osallistujat mukana tutkimuksessa.

Tavoitteet

tärkeimmät tavoitteet Tässä tutkimuksessa määrittää MTD ja vastausprosentti lenalidomidin yhdessä setuksimabin. Muita tavoitteita oli luoda turvallisuutta, siedettävyyttä, ja kliininen teho yhdistelmän. Tunnistaminen biomarkkereita validointi kliinistä tehoa ja toksisuutta valmistelevan tavoite.

haittatapahtumia (AE: t) luokiteltiin käyttäen National Cancer Institute Common Terminology Criteria for haittatapahtumat (NCI CTCAE) version 4.0 jokaisen käynnin, arvosanalla 5 edustaa kuolemia liittyviä haittatapahtumia. AE pidettiin hoitoon liityvät (TEAE), jos se tapahtui tai pahentunut tai sen jälkeen ensikäsittely tutkimuslääkkeeseen, ja 28 päivän kuluessa viimeisen annoksen jälkeen saatiin. AE epäiltiin liittyvän tutkimuslääkkeeseen jos ajallisen suhteen AE hallinnointiin lenalidomidin tai setuksimabin tehnyt syy-yhteys mahdollinen, ja muut lääkkeet, hoitomuotojen tai perussairaus eivät tarjoa riittävää selitystä havaitun tapahtuman . Kaikki potilaat, jotka saivat vähintään 1 annoksen tutkimuslääkettä sisällytettiin turvallisuusanalyysit. Hoitovaste ja kasvaimen etenemiseen oli määritettävä kohti Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia versiossa 1.1.

Phase II

Kaikkiaan 6-18 potilasta tarkoitus kirjoilla osaksi vaiheeseen II. Potilaat saivat suun lenalidomidihoitoa aloitusannoksena 25 mg vuorokaudessa. Setuksimabia annosteltiin 400 mg /m

2 alkuperäistä infuusiona laskimoon ja sen jälkeen 250 mg /m

2 infuusiota päivinä 1, 8, 15, ja 22 jokaisen 28 päivän jakson. Annoksen suurentaminen ei sallittu ja hoito oli tarkoitus jatkaa, kunnes syövän etenemiseen, hyväksyttävää myrkyllisyyttä, kuolema, tai hoidon lopettamisen jälkeen muusta syystä.

MTD Lenalidomidin määriteltiin suurimman annoksen, jolla enintään 1 out of 6 potilaista annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT). DLT määriteltiin puuttui vähintään 7 päivää lenalidomidia ja /tai 1 annos setuksimabin ensimmäisen jakson aikana johtuen yhden tai useamman näistä huumeisiin liittyvistä AE: mikä tahansa asteen 3 tai 4 ei-hematologinen toksisuus (lukuun ottamatta ihottuma [käsitelty ja ratkaistu suuntaviivojen mukaisesti] ja hiustenlähtö); tai 4. asteen neutropenia, kuumeinen neutropenia tai trombosytopenia. Jos ei enempää kuin 1 6 Potilailla esiintyi DLT syklissä 1, 25 mg lenalidomidia olisi MTD. Jos 2 aiheita tai useampi kokenut DLT, sitten 6 lisäseikkoja oli tarkoitus kirjoilla alemmilla annoksilla (20 mg) lenalidomidia. Jos 2 aiheita tai useampi kokenut DLT tällä annoksella, lenalidomidin annos seuraavien 6 potilasta olisi 15 mg. Mikäli enintään 1 potilas koki DLT, joka annos oli määritetty olevan MTD. Potilaat kokevat DLT sallittaisiin jatkaa hoitoa pienemmällä annoksella lenalidomidia.

faasi IIb

POC osassa vaiheen IIb, 82 potilasta oli tarkoitus satunnaistettiin klo 01:01 suhde joko jatkaa vaiheen II hoitoaikataulussa lenalidomidilla MTD tai suullisesti lenalidomidia monoterapiana annostellaan 25 mg /vrk. Edetään laajennusosan vaiheen IIb olisi mahdollista, jos vaste joko varren POC osa oli huomattavasti enemmän kuin 10%. Vuonna laajennusosa, potilaat olivat käsiteltävä vaiheen II hoitoaikataulussa kanssa lenalidomidihoitoa MTD.

Seuranta

Potilaat olisivat kanssa seurataan yhden käynnin 28 päivää viimeisen annoksen tutkimuslääkettä annettiin ja myöhemmät puhelinneuvotteluja hengissä 90 päivän välein, kunnes kuolema tai 5 vuoden jälkeisestä lopettamisen.

biomarkkereiden analyysiin

biomarkkereiden ja farmakodynamiikkamarkkeri analyysi kuten FcyR genotyypin EGFR kopiomäärä, ja immunomodulaatio tehtiin tässä tutkimuksessa. FcyR polymorfismit määritettiin parafiini kasvain näytteissä Genoptix Medical Laboratory (Carlsbad, CA) DNA: n sekvensoinnilla alleelispesifisillä polymeraasiketjureaktio toimii back-up määritys tarvittaessa.

EGFR

geenikopiomäärä analysoitiin Genoptix Medical Laboratory yksittäisten potilaiden kasvain näytteet tavallisella, validoitu loisteputki

in situ

-hybridisaatio (FISH) protokollaa. Se tekee patologi positiivisiksi tai negatiivisiksi

EGFR

vahvistus perustuu seuraaviin ennalta määrättyjen kriteerien: positiivinen jos olisi enemmän kuin 4

EGFR

kappaleena vähintään 40% soluista tai jos

EGFR Twitter /kromosomissa 7 luettelointi koetin (CEP7) suhde oli 2 yli 10%: ssa soluista; negatiivinen, jos suhde

EGFR Twitter /CEP7 oli 2 yli 90% soluista tai oli alle 4

EGFR

kappaletta yli 60% soluista.

Otoskoko

vaiheen II, enintään noin 18 koehenkilöiden tulla merkityksi. Vaiheen IIb POC osa, jopa noin 82 aiheita oli tarkoitus satunnaistettiin 1:01 suhde lenalidomidin ja setuksimabin yhdistelmähoitoa varren ja lenalidomidi monoterapiana käsivarteen. Simon kaksivaiheista minimax suunnittelu tarkkailuun käytettiin aihe ilmoittautuminen kullekin satunnaistamista arm erikseen. Ensimmäisessä vaiheessa 23 aiheista oli kirjoilla. Jos 2 tai vähemmän 23 koehenkilöä ( 10%) oli vasteen joko käsivarteen, ilmoittautuminen että varsi oli lopetettava. Jos yli 2 23 koehenkilöstä oli vastaus joko käsivarteen, ilmoittautuminen että varsi oli tarkoitus jatkaa, kunnes 41 henkilöä kirjattiin. Jos yksi käsi olisi lopetettava, kaikki uudet aiheet oli kirjoilla jäljellä käsivarteen. Tällä kädessä hoito olisi tehnyt yli 10% totta hoitovaste, jos 9 tai useampi 41 koehenkilöä ( 21%) on vaste. Tämä muotoilu oli 90% teholla tehdä todellinen vastausprosentti yli 10%: iin yksipuolinen 2,5% tasolle, kun todellinen vaste on 30%.

Kun jokin varren vaihe IIb POC pidettiin positiivisena, tutkimuksen etenisi kanssa kuuri vaiheen IIb kasvuvaiheessa. Vuonna kasvuvaiheessa, noin 120 koehenkilöiden hoidettavan kanssa hoito. Tämä näyte koko mahdollistaisi kahden puolinen 95% luottamusväli (22%, 39%), kun 30% vastausprosentti havaitaan.

Tulokset

Patient disposition

kaikkiaan 8 potilaat otettiin vaihe II tutkimuksen (kuvio 1). Vaiheen IIb POC, 43 potilasta otettiin; 1 potilas ei ottanut tutkimuslääkeryhmään ja jätettiin siis analyysien.

Baseline ominaisuudet

Vaiheen II, mediaani-ikä oli 60,5 vuotta, kaikki potilaat oli valkoihoisia, siellä oli yhtä paljon miehillä ja naisilla, ja 75% potilaista ECOG tilanne oli 0 lähtötilanteessa (taulukko 1).

mediaani-ikä osallistuneista potilaista tulee vaiheeseen IIb oli 56 vuotta, 97,6 % oli valkoihoisia ja 57,1% oli miehiä. Lähtötilanteessa ECOG tilanne oli 0 (57,1%) tai 1 (40,5%), ja 1 potilas oli pistemäärä 2. Tyypit

KRAS

mutaatiot sisältyvät 12ASP, 12VAL, 12CYS, 13ASP, 12ALA, 12ARG, ja 12SER. Lenalidomidin plus setuksimabilla yhdistelmähoitoa varsi ja lenalidomidi monoterapiana varsi oli hyvin yhteen varten demografiset ja lähtötilanteen ominaisuudet.

Suurin siedetty annos

vaiheessa IIa, 1 potilaalle kehittyi DLT: luokan 3 yliherkkyysreaktio setuksimabista joka johti pysyvää poistamista setuksimabihoidon aikana Cycle 1. Koska tämä oli ainoa DLT vaiheessa IIa, MTD määritettiin 25 mg lenalidomidia vuorokaudessa. Tätä käytettiin annos vaiheen II b.

Turvallisuus

Koska altistuminen setuksimabin ja lenalidomidi oli verrattavissa kahden vaiheen tutkimuksessa, turvallisuus tulokset molemmat faasit yhdistetään tässä osiossa.

Hoidon mukaan voimistuvia haittavaikutuksia.

Kaikki 29 potilasta yhdistelmästä hoito ja 20 21 potilaista lenalidomidihoitoa monoterapia oli ainakin yksi TEAE. Kaiken kaikkiaan 54% ja 93%: lla potilaista ilmeni vähintään 1 TEAE että epäiltiin jotka tutkija liittyvän lenalidomidiin tai setuksimabi, vastaavasti (taulukko 2). Yleisimmät AE liittyvän lenalidomidiin olivat väsymys (26%), ihottuma (26%), kutina (12%), ja ripuli ja pahoinvointi (10% kutakin). Nämä AE esiintyi useammin saaneilla potilailla lenalidomidin ja setuksimabin yhdistelmähoitoa kuin Lenalidomidilla monoterapiaan. AE yleisimmin johtuvan setuksimabi olivat ihottuma (59%), väsymys (31%), kuiva iho (28%), ja punoitus, ihon halkeamat, kutina ja suutulehdus (14% kumpikin).

kaikki TEAEs, joiden katsottiin liittyvän yhteen tutkimuksessa lääkettä olivat asteen 3 tai vähemmän. 30%: lla potilaista AE johti peruuttamiseen lenalidomidia ja 34% johti annoksen pienentäminen tai keskeytykset Lenalidomidin; peruuttaminen setuksimabin esiintyi 31%: lla potilaista ja annosvähennyksiä tai keskeytyksiä setuksimabin kirjattiin 28%: lla potilaista.

Viisitoista potilaista laboratorioarvojen muutoksia, jotka ilmoitettiin AE, yhtä suurella taajuudella lenalidomidia monoterapiana ja lenalidomidin ja setuksimabi yhdistelmä hoitoryhmissä. Nämä AE liittyivät pääasiassa maksan toimintaa ja mukana nousu bilirubiini, alaniiniaminotransferaasi, aspartaattiaminotransferaasi, alkalinen fosfataasi (ALP) ja laktaattidehydrogenaasin.

tapahtumien vakavuus.

Kaiken kaikkiaan enemmistö n TEAEs olivat NCI CTCAE laadut 1 ja 2. lenalidomidin ja setuksimabin yhdistelmähoitoa ryhmiä, 55% potilaista koki AE asteen 3 tai enemmän, ja lenalidomidia monoterapiaryhmässä tämä oli 62%. Kolme 4. asteen haittatapahtumien tapahtui lenalidomidin monoterapiana varsi (ummetus, hyperbilirubinemia, ja veren ALP); none tapahtunut lenalidomidin ja setuksimabin yhdistelmähoitoa käsivarret.

Yhteensä 46% potilaista koki vakavan AE (SAE); 43% Lenalidomidin monoterapiaryhmässä ja 48%: n lenalidomidin ja setuksimabi yhdistelmä hoitoryhmissä. SAE: raportoidaan yli 1 potilaalla oli yleiskunnon heikkeneminen (5 potilasta; 3 lenalidomidin plus setuksimabi yhdistelmä hoitoryhmissä ja 2 lenalidomidin monoterapiana arm), ripuli, hyperbilirubinemia, ja hengenahdistus (2 potilasta, sekä lenalidomidin plus setuksimabi yhdistelmä hoitoryhmissä), vatsakipu (2 potilasta, sekä lenalidomidin monoterapiana arm), voimattomuus, infektio, ja kuume (1 potilaalla lenalidomidin monoterapiahoidossa varsi ja 1 potilaalla lenalidomidin plus setuksimabi yhdistelmähoidon arm).

Kuolleisuus.

Kolmekymmentäyhdeksän potilasta (78%) kuoli tutkimuksen aikana. Kolme potilasta oli kuolinsyistä lueteltujen muiden kuin sairauden etenemiseen (keuhkoveritulppa, hengityksen vajaatoiminta, ja septinen sokki), vaikka keuhkoveritulppa ja hengitysvajaus havaittiin myöhemmin liittyvän sairauden etenemiseen.

Yhdeksän kuolemantapausta raportoitu luokkaa 5 haittatapahtumia. Viisi arvosana 5 haittatapahtumien tapahtui lenalidomidin monoterapiana varsi (etäpesäke maksan, etäpesäke keuhkojen, paksusuolen perforaatio, ja 2 tapahtumia yleiskunnon heikkeneminen) ja 4 yhdistelmähoito varret (keuhkoveritulppa, yleiskunnon heikkeneminen, septinen sokki , ja hengityksen vajaatoiminta).

hoidon kesto ja altistuksen

vaiheessa II, keston mediaani lenalidomidihoito oli 8,1 viikkoa mediaani annoksen vahvuus 25 mg /vrk ja mediaanin suhteellinen annoksen intensiteetti 100% (taulukko 3). Keston mediaani Setuksimabihoitoa oli 7,1 viikkoa, mediaani annoksen vahvuus 287,9 mg /m

2 /viikko ja mediaanin suhteellinen annoksen vahvuus 115.1%.

Vaiheessa II b keston mediaani lenalidomidihoito oli 8 viikkoa ja mediaani annoksen vahvuus 25 mg /vrk molemmissa hoitoryhmissä. Mediaani suhteellinen annosintensiteetti oli 100% vuonna molemmat kädet. Keston mediaani Setuksimabihoitoa oli 7,1 viikkoa, mediaani annoksen vahvuus 301 mg /m

2 /viikko ja mediaanin suhteellinen annoksen vahvuus 120,4%.

Tehoa

Based biolääketieteen System Corporation kuvatiedon, paras vaste oli stabiili tauti 9 potilaalla, 1 potilaalla faasin II ja 8 potilaalla vaiheesta IIb, 5 joista hoidettiin lenalidomidin ja setuksimabin yhdistelmän hoidossa ja 3, joista käsiteltiin lenalidomidia monoterapiana. Ilmoittautuminen oikeudenkäynti oli siis pysähtyi, ja tutkimus lopetettiin ennen laajennusosa vaiheen IIb puutteen vuoksi tehon missään hoitoryhmissä ja epäonnistuminen saavuttaa suunnitellun vaste tavoite. Siksi edelleen tehokkuus ja selviytymisen tietoja ei ole kerätty ja toissijaisen päätetapahtuman (PFS, vaste keston, sairauden tarkastusmäärää, ja OS) ei analysoitu.

Kaikki potilaat keskeyttivät tutkimuksen (kuva 2). Vaiheessa II, lopettamisen syistä oli taudin etenemistä 6 potilasta, AE 1 potilaalla, ja kuolema 1 potilaalla. Vaiheessa II b, lopettamista liittyi taudin etenemiseen (76,2%; 66,7% lenalidomidia monoterapiana varsi ja 85,7% vuonna lenalidomidin plus setuksimabin yhdistelmähoitoa arm), haittatapahtumien (14,3%), kuolema (7,1%), ja muista syistä ( 2,4%).

Yksi potilas lenalidomidia monoterapiaryhmässä vaiheen IIb lopetetaan tutkijan päätöksestä puutteen vuoksi tehon, mainitaan ”muut” kuvassa.

biomarkkereiden analyysiin

yhteensä 27 saaneilla potilailla lenalidomidin ja setuksimabi (sekä vaiheet Ila ja Hb) on analysoitu vastaavilla analyysiä FcyR genotyypityksen ja OS-määritellään ajaksi alkaen satunnaistamisesta päivämäärä kuolema (tahansa syystä). Potilaat, jotka eivät kuole sensuroitiin viimeiseen tunnettuun kun potilas oli elossa. Kaplan-Meier -käyrät piirrettiin ja log-rank p-arvo käytettiin testaamaan ero OS välillä genotyyppiryhmien (Kuva S1 ja Kuva S2). Ei ole merkittävää eroa OS havaittiin eri genotyyppiryhmien määritelty joko FcyRIIA tai IIIA näistä 27 koehenkilöä (log-rank p-arvo 0,05). Sen sijaan kiinnekohta analyysi EGFR geenikopiomäärä tila (FISH-positiivinen tai FISH-negatiivinen) ja OS 23 koehenkilöillä, jotka saivat lenalidomidin ja setuksimabin yhdistelmähoitoa osoitti OS oli merkitsevästi pidempi EGFR FISH-positiivisia kuin EGFR kala- negatiivinen aiheista (log-rank p-arvo = 0,0294) (kuva S3). Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin 20 jotka saivat lenalidomidia monoterapiana (log-rank p-arvo = 0,0582) (kuva S4). Merkittäviä immuunivastetta vaikutuksia havaittiin sekä erillinen raportti immunomodulaarisia vaikutuksia on odotettavissa.

Keskustelu

Tällä hetkellä National Kattava Cancer Network hoitosuosituksia [9] suosittelevat

KRAS

-mutant CRC Metastasoivassa tai edennyt sairaus, jota hoidetaan kemoterapiahoitoihin kuten oksaliplatiini, leukovoriini, 5-fluorourasiili, bevasitsumabi, kapesitabiinin, ja irinotekaani. Näitä yhdisteitä käytetään sekä ensimmäisen ja toisen linjan hoito-ohjelmat [9]. Kuitenkin, jos potilaat eivät sovellu tehohoitoa, hoitovaihtoehdot ovat joko 5-fluorourasiilin yhdistettynä leukovoriiniin tai kapesitabiinin kanssa tai ilman bevasitsumabia. Jos potilaat relapsi tai niiden toiminnallisen tilan ei parane hoidolla, jäljellä hoitovaihtoehto on paras tukihoito [9]. Tämä on ensimmäinen tutkimus arvioida turvallisuutta ja tehoa yhdistelmänä hoito setuksimabin ja lenalidomidi aiemmin hoidetuista

KRAS

-mutant metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla.

Lenalidomidia on osoitettu vähentävän merkitsevästi kasvaimen kasvua ja aiheuttavat nekroosi kasvaimia CRC hiirimallissa [27]. Lisäksi, kun lenalidomidin yhdistettiin setuksimabin CRC solulinjassa, se parantaa NK-solujen lyysin CRC solujen ADCC, riippumaton

KRAS

mutaatiostatuksesta riippumatta [28]. Näiden prekliinisten tulosten saavuttamiseksi arveltu, että yhdistelmä Lenalidomidin ja setuksimabi voisi olla aktiivinen, jos potilaalla on

KRAS

-mutated metastasoituneen kolorektaalisyövän.

Vaiheen II osa tätä tutkimusta, mediaanin suhteellinen annoksen intensiteetti oli 100% lenalidomidin ja 115,1% for setuksimabi, vaikka ei annoksen suurentaminen annettiin tässä vaiheessa oikeudenkäyntiä. Tämä johtuu todennäköisesti siitä, että suhteellisen lyhyen hoidon kesto sen jälkeen, kun ensimmäisen setuksimabi annoksella 400 mg /m

2, ja siitä, että suhteellinen annoksen vahvuus määritellään annoksen vahvuus jaettuna suunnitellun annosintensiteetti, jossa annoksen vahvuus on kumulatiivinen annos jaettuna hoidon kestosta, ja suunnitellun annoksen vahvuus oli 250 mg /m

2 /viikko.

tällä annosintensiteetti, vain 1 DLT raportoitiin aikana annoshakututkimuksessa vaihe ja lenalidomidia 25 mg /päivä määritettiin olevan MTD. Turvallisuusprofiili Lenalidomidin ja setuksimabi tässä tutkimuksessa on sopusoinnussa tämän havaittu lenalidomidi muissa kuin hematologisten maligniteettien [29] – [31] ja että raportoitu setuksimabia tässä potilasryhmässä [13]. Vaiheessa IIb Tämän tutkimuksen, stabiili tauti oli paras vaste nähdään sekä lenalidomidia monoterapiana ja lenalidomidin ja setuksimabin yhdistelmähoitoa aseita. Siksi mukaanotto lopetettiin ennenaikaisesti. Turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioitiin koko tutkimuksen, mutta lisätehoa tietoja otetuista potilaista ei kerätty.

On kolme erillistä luokkaa FcyR jotka sitovat Fc-osaan IgG: FcyRI (CD64), FcyRII (CDw32) ja FcyRIII (CD16). FcyRII reseptori on immunoglobuliini ilmentyy makrofagien pinnalla ja neutrofiilien. Yksittäinen nukleotidin polymorfismi (SNP) löytyy FcyRIIA tuloksia kaksi allotyyppeihin joko arginiini (R) tai histidiini (H) kodonissa 131 [17]. FcyRIIA 131 H /H on havaittu sitoutuvan IgG1, joilla on suurempi affiniteetti kuin R /R homotsygoottisia ja H /R tai R /H heterotsygootteja. FcγRIIIA reseptori on immunoglobuliini ilmentyy pinnalla NK-solujen, monosyyttien, jotkut T-solut, ja makrofagit. SNP löytyy FcγRIIIA tuloksia kahden allotyyppeihin joko valiini (V) tai fenyylialaniini (F), kodonissa 158. IgG sitoutuu alueen proksimaalisen aminohappoon 158, ja FcγRIIIA 158 V /V on havaittu sitoutuvan IgG1 kanssa korkeampi affiniteetti kuin F /F homozygoottien ja V /F tai F /V heterotsygootteja. Nämä polymorfismit at FcyRIIA kodonissa 131 ja FcγRIIIA kodonin 158 voi olla rooli immuuni aktivointi ja selittää vaihtelua setuksimabin-välitteisen kliininen vaste [32], [33]. Tässä tutkimuksessa kiinnekohta analyysi käyttöjärjestelmän ja FcyRIIA tai IIIA genotyypin osoittivat, että käyttöjärjestelmä ei korreloinut minkään tietyn genotyypin. Tämä korrelaation puute voi tukea havainto, että jatkaminen OS havaittu tutkimuksessa populaatio ei liittynyt Lenalidomidin parantaa ADCC koska sitoutumisaffiniteettia setuksimabin ollut mitään osuutta ennustamisessa OS.

biomarkkereiden analyysi osoitti, että potilaille, joilla on EGFR FISH-positiivisia kasvaimia,

eli

, CRC lisääntynyt

EGFR

geenikopiomäärä, OS oli merkitsevästi pidempi kuin EGFR FISH-negatiivinen aiheista. Siksi

EGFR

kopion numero saattaa olla arvoa ennusteen merkki. Sillä saaneilla potilailla lenalidomidin ja setuksimabin yhdistelmähoitoa, tämä havainto on yhdenmukainen julkaisuja parantunut selviytymistä potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän ja korkea

EGFR

kopioida numeroita, jotka saavat setuksimabihoidon [34] – [36]. Kuitenkin havainto yhdistyksen välillä korkea

EGFR

kopioiden määrä ja OS lenalidomidin monoterapiana varsi on epäselvä, koska pienet otoskoko. On myös otettava huomioon, että arviointi

EGFR

geenikopiomäärä FISH voidaan vaikeudet vaikuttivat kliinisen laboratorioiden välisiin toistettavuus [37].

Yhteenvetona yhdistelmä hoito näytti olevan hyvin siedetty ja toksisuusprofiili lenalidomidin ja setuksimabin yhdistelmähoitoa oli samanlainen kuin lenalidomidin ainoana lääkkeenä. Kuitenkin lyhytkestoinen altistus ja pieni potilas numeroita ei rajaa piirustus lopullisen päätelmän turvallisuutta. Huolimatta prekliininen todisteita, läsnä kliiniset tiedot viittaavat siihen moduloiva vaikutus lenalidomidin ei pysty voittamaan ensisijainen vastus

KRAS

-mutant metastasoitunutta kolorektaalisyöpää EGFR kohdennettuja inhibitiolle setuksimabi. Yhdistelmä Lenalidomidin ja setuksimabi ei näytä osoittamaan kliinisesti merkittävää aktiivisuutta hoidettaessa

KRAS

-mutant metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla.

tukeminen Information

Kuva S1.

FcyRIIA genotyyppi ja yleinen (OS) lenalidomidia plus setuksimabin yhdistelmähoitoa käsivarteen. Ei ole merkittäviä eroja OS kolmesta genotyyppiryhmien varten FcyRIIA. Mediaani OS on 194, 129, ja 152 päivää varten ”H /H”, ”H /R” ja ”R /R” ryhmiä, vastaavasti.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0062264.s001

(TIF) B Kuva S2.

FcγRIIIA genotyyppi ja yleinen (OS) lenalidomidia plus setuksimabin yhdistelmähoitoa käsivarteen. Ei ole merkittäviä eroja OS kolmesta genotyyppiryhmien varten FcγRIIIA.