Krooninen sairaus

tiivistelmä

progesteroni reseptorin (PRK), sukupuoli steroidihormonireseptori joka sitoutuu progesteroni on kriittinen normaalille rintojen. PGR (+ 331G /A, rs10895068) promoottori polymorfismi liittyy syöpäriski mahdollisesti muuttamalla ilmaus progesteroni reseptorin B isoformi. Aiemmat tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Validoida assosiaatiota PRK + 331G /A polymorfismin ja naaraiden lisääntymiseen syöpäriskin (rinta-, kohdun limakalvon ja munasarjasyövän), teimme meta-analyysi 19 tutkimukset (19978 tapausta ja 24525 valvonta) käyttämällä CMA Version 2 -ohjelmisto. Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) arviointiin käytettiin vahvuus yhdistysten. Kokonaistulokset osoittivat, että muunnos alleeli ja genotyypit liittyi lievää yleinen naisten lisääntymisterveyttä syöpäriski (A vs. G: OR = 1,063, 95% CI = 1,001-1,129; AA + AG vs. GG: OR = 1,067 , 95% CI = 1,002-1,136). Tulokset viittaavat siihen, että PRK + 331G /A polymorfia saattaa liittyä kasvanut naisten lisääntymisterveyttä syöpäriskiä.

Citation: Chaudhary S, Panda AK, Mishra DR, Mishra SK (2013) yhdistys + 331G /A PRK Polymorfismi kanssa Alttius Nainen Reproductive Cancer: Todisteet meta-analyysi. PLoS ONE 8 (1): e53308. doi: 10,1371 /journal.pone.0053308

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 25 kesäkuu 2012; Hyväksytty: 27 marraskuu 2012; Julkaistu: 22 tammikuu 2013

Copyright: © 2013 Chaudhary et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: SC, AKP ja DRM tukivat Department of Biotechnology, neuvoston tieteellisen ja teollisen tutkimuksen ja Intian neuvoston Medical Research vastaavasti. Tätä työtä tukivat sisäiset myöntäminen Institute of Life Sciences, Department of Biotechnology, Intian hallitus. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole eturistiriitoja.

Johdanto

nyt on todettu, että syöpä on monitekijäinen sairaus, jossa järjestäytynyttä suhdetta geneettisten ja ympäristötekijöiden [1], [2]. Huolimatta intensiivistä tutkimusta, määrä syöpätapauksista edelleen merkittävästi lisätä maailmanlaajuisesti. Mukaan American Cancer Society vuonna 2012, yli 500000 amerikkalaiset odotetaan kuolee syöpään enemmän kuin 1500 kuolemaa päivässä [3].

progesteroni reseptorin (PRK) kuuluu suuri ligandiaktivoituja tumareseptorin perheen tunnettu keskeinen DNA: ta sitovan domeenin, joka on karboksyyli-pään ligandia sitova domeeni ja useita aktivointi (AF) ja estävä (IF) toiminnallisia elementtejä. PGR, joka sijaitsee kromosomissa 11q22, ja estrogeenireseptori (ER) on monipuolinen lisääntymistoimintojen liittyvät perustaminen ja ylläpito raskauden keuhkorakkuloiden kehityksen ja rintaepiteelisolulinja kehitys [4], [5], [6]. Progesteroni, steroidi hormoni, sitoutuu PRK aiheuttaen dimerointi ja siten aktivoimaan sen kohdegeenien puhtaaksi kautta elementteihin (PRE). Sidontavaihtoehdot ja aktivointi vastaavat rintaepiteelisolulinja leviämisen [7]. PGR-geeni transkriboidaan kahdella vaihtoehtoisella promoottorit että kääntää kaksi isoformia, progesteroni reseptorin A (PgRA) ja progesteroni reseptorin B (PgRB), jonka kautta PRK välittää sen elintoimintoja [6]. Suhde ilmentymisen kaksi isoformia on tärkeää, että normaali fysiologinen tehtävä progesteronin signalointia, joka saa kumottiin syövän [8]. Molemmat isoformit ovat identtisiä lukuun ottamatta puuttuminen 164 aminohapon N-pään PgRA, jotka ovat läsnä PgRB. Tämä tekee PgRB ainutlaatuinen PgRA koska läsnäolo AF-3 lukuun ottamatta AF-1 ja AF-2, jotka ovat normaalisti läsnä PgRA [9]. Kuusi muuttuva sivustoja, neljä polymorfismi ja viisi yhteistä haplotypes on havaittu PGR geeni [10]. Laajimmin tutkittu polymorfismi promoottorialueen PgR geeni on G: n substituutio asemassa +331 (progesteronireseptorin, +331 G /A, rs10895068, +331 päässä ATG-aloituskodonin). Mielenkiintoista on, että ainutlaatuinen GATA-5 sitoutumiskohta, joka on vieressä + 331G /A PgR polymorfismi on havaittu, että johtaa lisääntyneeseen transkriptionaalista aktiivisuutta PgRB isoformien.

In vitro

yli-ilmentyminen GATA-5 kanssa hPgR lusiferaarikonstrukti osoittivat suuremman transkription aktiivisuutta + 331AA kuin + 331GG sisältyvät lusiferaarikonstrukti edistävät näin rintojen kasvaimien syntyyn [11].

Viime aikoina monet tutkimukset ovat tutkineet rooli PgR + 331G /A-polymorfismi etiologiassa eri syöpätyyppien, eli rinta-, munasarja- ja kohdun limakalvon syöpä. Kuitenkin näiden tutkimusten tulokset eivät ole olleet yksimielisiä. Selventää roolia + 331G /A PRK polymorfismi naisten lisääntymisterveyttä syöpiä, suoritimme meta-analyysi kaikista hyväksyttävistä tapausverrokkitutkimukset johtaa yleisen syöpään liittyvän riskin tämän polymorfismi (kuva S1).

materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja kelpoisuuden asiaankuuluva tutkimus

Uusimmat julkaisut tunnistettiin kirjallisuushaun käyttämällä avainsanoja ”progesteronireseptorille polymorfismi”, ”PRK polymorfismi” tai ”PR polymorfia”, ja ” + 331G A ”tai” + 331G /A ”ja” syöpä ”in PubMed ja ristiviittauksia tarkastettiin, jotka eivät olleet saatavilla PubMed tai Science Direct (julkaistu ennen heinäkuuta 2012). Vain ne artikkelit kirjoitettu Englanti valittiin tutkimukseen. Seuraavia kriteereitä käytettiin sisällyttämistä tunnistettu artikkeleita meidän meta-analyysi: (a) arviointi +331 G /A ja syövän riskiä, ​​(b) tapauskontrollitutkimuksessa tai kohortti suunnittelu ja (c) tutkimukset, jotka sisälsivät käytettävissä genotyyppi taajuuksia . Merkittävä syy jätetty pois joitakin tutkimuksia oli puuttuminen käyttökelpoista tietoa raportoitu näissä tutkimuksissa. Lopuksi data uutettiin 19 tapausverrokkitutkimukset yhteensä on 19978 tapausta ja 24525 säätimet + 331G /A PRK polymorfismi.

Data louhinta

Kaksi tutkijat (SC ja DRM) itsenäisesti uutettu kaikki tiedot ja yhteisesti saavutti konsensus kaikkien artikkeleita, jotka olivat mukana tutkimuksessa. Erimielisyys kirjoittajat Päätettiin keskustelun jälkeen keskuudessa tekijöille. Seuraavat tiedot haettiin kustakin artikkeli: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisuvuosi, lähde ohjaus, maa, etnisyys ja numerot tapausten ja kontrollien, genotyyppi taajuudet ja alleelifrekvenssit kussakin tapauksessa ja valvontaa.

Meta analyysi

tilastollisen analyysin nykyisen meta-analyysi tutkimus suoritettiin käyttäen kattavan meta-analyysi (CMA) V2 ohjelmisto (Biostat, USA). Meta-analyysi on tehokas työkalu, joka yhdistää tulokset riippumattomia vastaavien tutkimusten ja saavat lopullisen päätelmän [12]. CMA V2 on useita etuja verrattuna muihin ohjelmisto saatavilla Computing meta-analyysit (https://www.meta-analysis.com/pages/comparisons.html). Vahvuus assosiaation PRK + 331G /A polymorfismin ja syöpäriskin mitattiin pariton suhde (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Tutkimme välisen assosiaation alleelin A PRK + 331G /A polymorfismin ja syövän riskiä, ​​ja tehty vertailua hallitseva geneettinen malli (AA + AG vs. GG). Resessiivinen geneettinen malli ei suoritettu, koska tietoja ei ollut saatavilla homotsygoottinen mutantti (AA) tutkituissa tapauksissa. Heterogeenisuus oletus arvioitiin I

2-pohjainen Cochranin Q tilastollinen testi. Merkittävä p-arvo ( 0,10) käytettiin osoittamaan heterogeenisuus tutkimuksia, ja yhdistetty TAI laskettiin käyttämällä satunnaista vaikutus malli [13]. Sen sijaan kiinteä vaikutus malli [14] käytettiin laskettaessa yhdistetyn tai homogeenisuuden joukossa tutkimuksia. Lisäksi I

2 tilastoa käytettiin määrällisesti välisten tutkimus vaihtelu. Tämä tilasto vaihtelivat 0 100%: iin, jolloin arvoa 0% ilmoitti ei havaittu heterogeenisyys, ja kun arvot nousivat heterogeenisuuden aste kasvoi (cut-off pisteet ovat: I

2 = 0-25%, ei heterogeenisyys ; I

2 = 25-50%, kohtalainen heterogeenisyys; I

2 = 50-75%, suuri heterogeenisyys; I

2 = 75-100%, äärimmäinen heterogeenisyys) [15]. Suppilo juoni käytettiin tutkimaan julkaisun bias. Egger n regressioanalyysi käytettiin uudelleen arviointia julkaisu bias, ja P-arvo alle 0,10 pidettiin merkittävänä. Suppilo tontteja ja Egger n lineaarista regressiota testejä käytettiin antamaan diagnoosin mahdollisen julkaisun harhaa.

Tulokset

Tutkimus ominaisuudet

assosiaatiota PRK + 331G /A-polymorfismi ja syöpäalttiutta, artikkeleita haettiin perusteella vakiintuneen hakuehtoja. Yhdeksäntoista tutkimukset täyttivät kriteereillä, jonka ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Näistä 19 tutkimuksista, 10 oli rintasyöpä (BC) tutkimukset, joissa kaikki potilaat olivat eurooppalaisten etnisyyden [11], [16] – [24 ]; kuusi oli munasarjasyöpä (OC) tutkimukset, jotka vain mukana potilaita eurooppalaista alkuperää [10], [17], [20], [25], [26], [27] ja kolmessa tutkimuksessa oli kohdun limakalvon syöpä (EY) tutkimukset, jotka otetuista potilaista eri etnisten ryhmien [28], [29], [30].

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi suoritettiin sen arvioimiseksi, oliko julkaisu puolueellisuudesta tutkimuksissa mukana meidän meta-analyysi. Muoto suppilon ei valaista mitään ilmeistä epäsymmetria kaikissa vertailun malleja. Sen jälkeen, Egger n testiä käytettiin antamaan tilastollista näyttöä suppilon juoni symmetria ja eivät osoittaneet julkaisu bias (taulukko 2).

heterogeenisuus test

Q-testi ja I

2 tilastoja käytettiin testaamaan heterogeenisuus tutkimuksissa. Ei heterogeenisuus havaittiin joko alleelin (A vs. G) sekä hallitseva genotyyppi mallin yleinen syöpä, joka sisällytettiin analyysiin (Kaiken alleeli A vs. G: Q = 31.08, p

heterogeenisyys = 0,186 , I

2 = 19,58; Yleisesti hallitseva malli, AA + GG vs. GG: Q = 25.76, p

heterogeenisyys = 0,11, I

2 = 25,76).

Meta-analyysi tulos

meta-analyysi tunnistaa ilmeinen lievä yhdistyksen välillä PRK (+ 331G /A) polymorfismi ja lisääntynyt syöpäriskiä. Verrattuna villin tyypin G-alleelin, yleinen vaihtoehto A-alleeli, joka liittyy lievää lisääntymistä syövän riskiä (OR = 1,063, 95% CI = 1,001-1,129, p = 0,048) [kuvio 1 (I)]. Lisäksi hallitseva malli (AA + AG vs. GG) liian osoitti vaatimaton assosiaatio polymorfismin ja lisääntynyt syöpäriski (OR = 1,067, 95% CI = 1,002-1,136, p = 0,043) [Kuva 1 (II) ].

neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuksittain OR ja 95%: n luottamusväli. Alue neliöiden heijastaa paino kunkin tutkimuksen. Timantti edustaa yhdistettiin OR ja 95%: n luottamusväli. Metsäviljelmien arvioidaan yhdistyksen yleisen alleelin (I), ja hallitseva (II) geneettistä mallia syöpäriskiä on esitetty. Rintasyöpä, kohdun limakalvon syöpä ja munasarjasyöpä merkitään a, b, ja c vastaavasti.

Keskustelu

Genetic epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, välistä suhdetta eri SNP: iden ja sairaus. Kuitenkin vankka tilastollinen toimivalta genotyyppi-fenotyyppi tutkimus ovat välttämättömiä havaita lievä, kohtalainen tai voimakas yhteys sairauden kanssa. Progesteronia hormoni välittää sen fysiologista toimintaa läpi PRK, steroidia reseptori I luokan tumareseptorin super-perhe. Kaksi eri isomuotoja PgR (PgRA ja PgRB), jotka transkriptoidaan kahdesta eri promoottorit saman geenin [31], [32] ovat yhteistyössä ilmaistaan ​​yhtäläinen normaaleissa rintaepiteelisolulinja [33], munasarjasyöpä [34] ja kohdun limakalvon soluihin [35]. Suhteellinen ilmaus tästä kahden isoformin on muuttunut pahanlaatuisiksi. PGR +331 G /A polymorfismin promoottori johtaa käyttöön TATA joka selektiivisesti tehostaa tuotantoa PgRB isoformin aiheuttaen muuntunut PgRA: PgRB proteiinisuhde [36]. PGR +331 G /A promoottori polymorfismi on tutkittu laajasti, koska sen suhteet eri syöpien, kuten rinta-, kohdun limakalvon ja munasarjasyövän. Kuitenkin tulokset näistä tutkimuksista oli epäselvä. Sen lisäksi, PRK +331 G /A-polymorfismi, on olemassa muita polymorfismien kuten + 44C /T, S344T, G393G, V600L, H770H ja Alulns alleeli [37]. Arvioimme + 331G /A PRK promoottori polymorfismin kahdesta syystä: (1) sen yhdessä moniin syöpiin, kuten kohdun limakalvon, munasarja- ja rintasyöpä, vaikka on ristiriitaisia ​​havaintoja ja (2) toiminnallinen ominaisuus + 331G /A PRK on ollut rajattuja ja on todettu olevan tärkeä rooli liittyvä hormoni syöpään.

Aiemmissa julkaistu yhdistettiin tutkimuksissa, Yang ja kollegat ovat raportoitu yhdistyksen välillä PRK +331 G /A muunnos ja rintasyövän riskiä [38]. Kuitenkin muut meta-analyysi tarkistetaan lisäksi 4 tutkimuksia ja löytänyt tätä yhdistys [39]. Perusteella saatavilla olevien tutkimusten PRK +331 G /A-polymorfismi ja naishormoni riippuvainen syöpä, emme meta-analyysi määrittää lopullisesti, onko yhdistyksen välillä niitä. Olemme havainneet lievä yhdistyksen välillä PRK +331 G /A-polymorfismi kokonaiskäyttöaste naisten syöpäriskiä. Koska kaikki tutkimukseen osallistui naisia ​​vain valkoihoisia, emme suorita mitään alaryhmäanalyysi etnisyys. Yleisyys alaikäisen alleelin A rajoittaa vain Euroopan väestöstä (5-10%) ja on harvinainen naisilla on Afrikkalainen, Aasian ja Lähi-idästä, jotka saattavat olla syynä lievä yhdistyksen vaikka mukana tutkimukset ovat korkeat. [40]. Ei-havaitseminen assosiaation PRK +331 G /A-polymorfismi ja rintasyöpä oli yhdenmukainen aiempien tutkimuksen [39].

genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) on toteutettu erilaisia ​​syöpiä (rinta-, eturauhas-, peräsuolen, ja keuhko) ja useat alttiita alleelien on todettu [41]. Mikään GWAS ovat tunnistaneet +331 G /A PRK polymorfismi riskitekijänä syövän alttiuden huolimatta tämä funktionaalinen SNP on perustettu. Sen sijaan meidän meta-analyysin tulokset paljastivat yhdistys PGR (+331 G /A) polymorfismi joiden herkkyys syöpään. Vahvistavia nykyisen tutkimuksen eroja GWAS ja kandidaattigeeni assosiaatiotutkimuksiin (CG) on raportoitu eri tautia [42], [43], [44], [45]. CG tutkimukset yleensä korkeampia tilastollinen voima kuin tehon GWAS [46].

progesteronin hormoni kykenee sen fysiologisen vaikutuksen yksinomaan läsnäolon PGR esitetyn hiiren malleissa [47], [48]. PGR isoformit, PgRA ja PgRB, näyttää eri transaktivaa- ominaisuudet perustuvat solutyypistä ja kohdepromoottorin [49]. PgRB toimii vahvana transkriptionaalisen aktivaattorin PgR-riippuvaisten promoottorien PgRA-aktiivinen solutyyppejä, mutta agonisti-sitoutuneen PgRA tässä tilanteessa voi tukahduttaa PgRB transkriptionaalista aktiivisuutta ja muiden steroidireseptorien kuten ER α [50]. Progesteroni toimii antagonistina estrogeenin (E2) indusoidun soluproliferaation kohdun epiteelin läpi PgRA [48]. Hoitoon PRAKO

– /- hiirissä (puutteellinen PgRA) ja E2 ja progesteroni johti progesteroni-riippuvaista soluproliferaatiota, joka ei havaittu E2 ja progesteroni-käsitelty villin tyypin tai PRAKO hiirissä, mikä viittaa siihen, että PgRB on rooli kohdun endometrium leviämisen. Lisäksi PgRB isoformi voisi myös saada normaali lisääntymistä ja erilaistumista, mikä havaitaan PRAKO

– /- maitorauhasepiteelisoluihin kautta progesteronia. Aikana endometrioosi, vain PgRA isoformia ilmentyy ja puuttuminen PgRB ehdotetaan takia sopimaton kierto kohdun rauhanen [25]; kuitenkin PgRA ilmentyminen normaalissa pyöräily on hallitseva aikana proliferatiivinen vaihe, joka siirtää kohti PgRB ilmaisu alkupuolella sihteeri vaiheessa [33]. Säätely ja proliferatiivinen luonne PgRB isoformin että kantajia + 331a alleeli voi johtaa erilaisiin syöpätyyppien [25]. Suhteessa tähän biologiseen olettamukselle, olevaa + 331G /A PRK voi moduloida syöpäriskiä. Kuitenkin yhdistys tämän polymorfismin kanssa yleisen syövän riski oli lievä (OR = 1,063, p = 0,048). On tärkeää huomata, että ilmentymisen PRK liittyy paremmin tautivapaan elinajan [51]. Muutos on suhde ilmentymisen PgR isoformien edeltää muutoksia, jotka voivat johtaa kohdun limakalvon karsinooma [52]. Kasvu PgRB ilmaisun takia polymorfismi promoottori johtaa muutoksiin isoformin suhteen ja on liitetty suurentunut riski sairastua kohdun limakalvon syöpään [53]. Lisäksi suoritetaan tapauskontrollitutkimuksessa endometriumsyöpätapausta kanssa + 331G /A PRK polymorfismi ja PRK ilmaisun ennusti toistuminen riski ja kliininen vaste progesteronin terapiassa oli kuusi kertaa todennäköisemmin naisilla PR (+) kuin PR (-) kasvaimia. Progesteroni hoito tehoaa kehittynyt kohdun limakalvon syöpä, joka on riippuvainen estrogeeni-välitteisen proliferaation. Myös PR (+) kohdun limakalvon syöpä oli itsenäinen ennustetekijä tautivapaan elinajan [54]. Havainto, että PgRB voitaisiin edistää solujen lisääntymistä saattaa tarjota kliinisiä vaikutuksia hormonaalista hallintaan kohdun limakalvon ja nisäkkäiden epiteelin korjaamalla suhteellinen ilmentyminen PgRA: PgRB isoformia, joka on välttämätöntä, jotta tarvittava lisääntymis- kudoksen vastauksia. Isoentsyymiselektiivisiä erityisiä modulaattorit kuten progestiinia, joka voisi erottaa PgRA ja PgRB isoformi, voivat myös olla kliinistä arvoa.

Vaikka aikaisemmin raportit assosiaatiosta PRK (+ 331G /A) polymorfismi ja syöpä ovat ristiriitaiset nykyinen meta-analyysi on tarjonnut lopullista johtopäätöstä. Epäyhtenäisyyteen CG assosiaatiotutkimuksiin voisi johtua pienestä otoksesta, sopimaton kliininen luokittelu ja lisäämään muita ethnicities.

Johtopäätös

Mieto yhteydestä PRK + 331G /A polymorfismin ja naisten lisääntymisterveyttä syöpäriski havaittiin. Koska tukikelpoisten tapausverrokkitutkimukset voi tarjota rento suhde, suuri ja hyvin suunniteltu genotyyppi-fenotyyppi tutkimuksia eri syöpä ovat tarpeen johtaa lopullisen rooli tämän SNP syöpään.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA 2009 tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0053308.s001

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme KWB terveysviestintää, Inc. muokkaamiseen käsikirjoituksen.