Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

potentiaalia ennusteen arvioinnissa ihmisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan transporter1 haiman syöpä vastaanottaa gemsitabiinin kemoterapian on vaihtelevasti raportoitu.

tavoite

tämän tutkimuksen tavoitteena oli tehdä systemaattinen tarkastelu kirjallisuuden arvioi inhimillisiä ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan transporter1 ilmaus kuin ennustetekijä haimasyövän vastaanottavassa gemsitabiini-kemoterapian ja käymään myöhemmin meta-analyysi määrällisesti yleistä ennustetekijöiden vaikutus.

Methods

liittyvät tutkimukset tunnistettiin ja arvioitiin laadun läpi useita hakustrategioita. Vain tutkimukset analysoidaan haimasyöpä vastaanottaa gemsitabiinia kemoterapian olivat oikeutettuja pääsemään. Tiedot kerättiin tutkimuksissa verrattiin yleistä, taudista vapaa ja ilman taudin etenemistä (OS, DFS ja PFS) potilailla, joilla on alhainen ihmisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan transporter1 tasoilla ja niitä, joilla korkea. Riskisuhde (HR) ja sen 95%: n luottamusväli (95% CI) arviointiin käytettiin vahvuus yhdistysten. Hazard suhteita yli 1 heijastaa haitalliset selviytymisen liittyy alhainen ihmisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan transporter1 tasoilla.

Tulokset

Yhteensä 12 (n = 875) oli mukana tässä meta-analyysi (12 OS, 5 DFS, 3 PFS). Yleisestä ja taudista vapaan eloonjäämisen, yhdistettyjen HRS inhimillisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan transporter1 oli merkitsevä 2,93 (95% luottamusväli [95% CI] 2,37-3,64) ja 2,67 (95% CI, 1,87-3,81), tässä järjestyksessä. Sillä ilman taudin etenemistä, yhdistettyjen HR-asteen ihmisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan transporter1 ilmentymistä haimasyövän vastaanottaa gemsitabiinia kemoterapian oli 2,76 (95% CI, 1,76-4,34). Mitään todisteita merkittävistä heterogeenisuuden tai julkaisun bias nähtiin missään näistä tutkimuksista.

Johtopäätös

Nämä tulokset tukevat tapauksessa alhaisen ihmisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan transporter1 taso edustaa merkittävää ja toistettavissa merkkiaine haittavaikutusten ennusteen haimasyövän vastaanottaa gemsitabiinia kemoterapiaan.

Citation: Liu ZQ, Han YC, Zhang X, Chu L, Fang JM, Zhao HX, et al. (2014) ennusteen arvioinnissa Human ekvilibratiivisen NucleosideTransporter1 in Haimasyöpä vastaanottaminen GEMSITABIINI kemoterapian: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (1): e87103. doi: 10,1371 /journal.pone.0087103

Editor: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Medical Institute, Intia

vastaanotettu: 20 syyskuu 2013; Hyväksytty: 18 joulukuu 2013; Julkaistu: 27 tammikuu 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä artikkeli tukee National Natural Science Foundation of China (NO 30872591) ja Shanghai Science and Technology komissio (nro 11411950602). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Haiman karsinooma, yksi tappava syöpäsairauksia, on neljänneksi suurin syy syöpään liittyvien kuolemien maailmanlaajuisesti [1], mikä johtuu osittain vastustuskykyä useimmat kemoterapeuttisten. Huolimatta viime kirurgian kehittymisestä, onnistumisprosentti on edelleen epätyydyttävä 9%: sta 20% [2], [3]. Gemsitabiini (GEM), nukleosidi pyrimidiinianalogitrifluorotymidiinin, on hyväksytty käytettäväksi ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, rintasyöpä, ja munasarjasyöpä. Se on yksi yleisimmin käytetty kemoterapeuttisten aineiden ja on tehokkain yksittäinen aineen lievittää pitkälle haimasyövän, jossa se on osoitettu parantavan kliinisiä oireita ja hieman laajentaa selviytymisen [4]. Kuitenkin hoitotulokset ja suotuisia kanssa GEM pysyvät vaihteleva. Vastausprosentti kanssa GEM vaihtelee 5,4%: sta 16,7% [4], [5] edennyt tai metastaattinen haimasyöpä. GEM pidensi keskimääräinen eloonjäämisaika (MST) hoidetuista potilaista 5FU +4,2-4,5kuukautta [4] +5,9-+6,5kuukausi [5], [6] paikallisesti edennyt tai metastaattinen haimasyöpä. Laaja satunnaistettu faasin III tutkimuksessa, Charité Onkologie 001 (CONKO-001) tutkimuksessa, osoitti, että potilailla, joilla on täydellinen resektio haimasyöpä, käyttö adjuvanttia gemsitabiinin 6 kuukautta lisännyt kokonaiselinaikaa sekä tautivapaan elinajan [ ,,,0],7]. Toinen suuri satunnaistetussa faasi III tutkimuksessa, Euroopan Study Group for Haimasyöpä 3 (ESPAC-3) tutkimuksessa, vahvisti myös lopputulos [8]. Gemsitabiini on voimakkaasti hydrofiilinen, ja sen vuoksi, jotka liittyvät hitaasti passiivisen diffuusion kautta hydrofobisen solukalvoissa. Tehokas läpäisy gemsitabiinin solukalvojen läpi edellyttää erikoistunutta kiinteä kalvo transporter proteiineja [9]. Näistä kuljettajat, ihmisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan 1 (hENT1) on tärkein välittäjäaine gemsitabiinin sisäänottoa ihmisen soluihin [10]. Solut puuttuu hENT1 kestävät hyvin gemsitabiinin [11].

Gemsitabiini on deoksisytidiinikinaasin analoginen, joka ylittää solukalvon läpi nukleosidi kuljettajat. Kineettiset tutkimukset ihmisen solulinjoja, joissa on määritelty nukleosidikuljettajan prosessit ovat osoittaneet, että gemsitabiini solunsisäistä ottoa välittävät hENT1, hENT2, hCNT1, ja hCNT3, The hENT1 proteiini, joka paikantuu plasmassa ja mitokondrioiden kalvot, välittää suurin gemsitabiinin liikenteen prekliinisissä [11] – [13]. Nukleosidi liikenne inhibiittorit nitrobentsyyli thioinosine tai dipyridamolin alennettu herkkyys gemsitabiinia mukaan 39- ja 1800-kertainen [11]. Solussa, gemsitabiinia muuttuu aktiiviseksi difosfaatiksi (dFdCDP) ja trifosfaatti aineenvaihduntatuotteiden (dFdCDP). Tässä reaktiossa deoksisytidiinikinaasiin (dCK) on nopeutta rajoittava entsyymi, ja sytidiinideaminaasin (CDA) ja 5’nucleotidase (5′-NT) ovat keskeisiä nopeutta rajoittavaa entsyymit [14]. DFdCTP sisällytetään DNA myöhemmin lisäämällä luonnon nukleotidin, jolloin lohkon vähemmän alttiita DNA korjauskelvottomiksi emäsparin leikkaaminen [15]. Kuitenkin sytotoksisuus on vahvistettu kautta useita mekanismeja. Esimerkiksi, dFdCDP estää ribonukleotidiin reduktaasit (RRM1 ja RRM2 alayksiköitä), jotka ovat keskeisiä entsyymien synteesin dNTP, estämällä de novo DNA-synteesiä ja korjaus polkuja [16]. Vähentynyt dCTP korotetaan henkilöstön sisällyttäminen dFdCTP osaksi DNA, voittaa negatiivista dCK palaute [17]. Chemoresistance haimasyövän solulinjan gemsitabiinia liittyi tasapaino dCK, RRM1, RRM2 ja hENT1, jotka ovat keskeisiä entsyymejä, jotka osallistuvat gemsitabiini kuljetus- ja metaboliareitteihin [16].

Äskettäin alhainen hENT1 liittyi huonon ennusteen haimasyövän vastaanottaa gemsitabiinia kemoterapian (PCGC) [18]. Muut tutkimukset osoittivat merkittävää välistä hENT1 ja eloonjäämisen PCGC [19]. Sekä tutkimukseen osallistui otoskoko on pieni. Olemme siis tutki järjestelmällisesti ja meta-analyysi arvioida kokonaisriski alhainen hENT1 hengissä PCGC.

Materiaalit ja menetelmät

1 Haku strategia

systemaattinen kirjallisuushaku jopa September2013 tehtiin MEDLINE- ja EMBASE tunnistaa asiaankuuluvat tutkimukset. Ensimmäinen hakustrategiaa hyväksytyillä hakutermejä [(hENT1 tai ihmisen ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan transporter1) ja ”ennusteeseen” ja ( ”haimasyövän” tai ”haimakarsinooma- ’) ja gemsitabiinin] tehtiin.

2 Valintakriteerit

Tutkimukset hyväksyttäviä, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: (i) mittaus esikäsittelyyn hENT1 arvoja; (Ii) arvioon mahdollisista yhdistyksen välillä esikäsittely hENT1 ja selviytymisen tuloksista PCGC; (Iii) mahdollinen tai retrospektiivinen tutkimuksen suunnittelu; ja (iv) Gemsitabiinihoidon. Artikkelit jätettiin perustuvat seuraavat kriteerit: (i) kirjaimia tai tarkistusartikkeleissa (ii) Laboratoriotutkimuksissa (iii) ei-Englanti tai kiinalainen artikkeleita, tai (iv) puuttuessa keskeistä tietoa kuten otoskoko, riskisuhde (HR ), 95% CI, ja P-arvo.

Kaikki haut tehtiin itsenäisesti 2 arviointia (ZL ja YH) kantavassa tutkimukset olivat esimerkiksi tarkistanut molemmat. Erimielisyydet ratkaistiin konsensuksella välillä 2 arviointia tai kuullen kolmannen arvostelija (Q.X.). Lisäksi manuaalinen Haku suoritettiin käyttäen viittaukset liittyvään kirjallisuuteen, mukaan lukien kaikki esitetyt tutkimukset, katsaukset ja pääkirjoitukset. Kun päällekkäiset tutkimukset todettiin, tutkimuksessa kanssa raportoitu HRS tai aiheutuu ylimääräisiä potilasta (tavallisesti se on uusin), käytettiin meta-analyysiä estää päällekkäisyys kohortteja ja yliarviointi koko HR.

3 Laadun arviointi

systemaattisesti arvioi laatua kaikissa tutkimuksissa mukana, mukaan ratkaiseva katsaus tarkistuslista hollantilaisen Cochrane-keskuksen ehdottama MOOSE [20]. Pääkohdat Nykyisen tarkistuslistan ovat (i) selkeä määrittely tutkimusväestöstä ja alkuperä maan; (Ii) selkeä määrittely tutkimuksen suunnittelu; (Iii) selkeä määrittely tuloksista arvioinnin, kokonaiseloonjääminen (OS), tautivapaan elinajan (DFS) ja ilman taudin etenemistä (PFS), jossa epäonnistuminen tapahtuma DFS määritettiin sairauden uusiutumisen (paikallinen tai alueellinen), kaukainen tauti ( kuten vatsan askites, vatsakalvon kylvö, ja muut vatsan sivustot), toinen ensi- tai kuolema mistä tahansa syystä; (Iv) selkeä määrittely katkaisu hENT1, ja (v) riittävän pitkän seurannan. Tutkimukset ottamatta kaikki 5 näistä kohdista ei otettu laadun varmistamiseksi meta-analyysissä.

vuokaavio Tutkimuksen valintaprosessi osoitti kuvassa 1.

4 Data louhinta ja muuntaminen

seuraavat tiedot kerättiin: (i) julkaisu ja ensimmäiset tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, tutkimus väestö, maa, jossa tutkimus tehtiin; (Ii) tutkimuksen suunnittelu; (Iii) ominaisuudet tutkittua populaatiota, kuten näytteen koko, ikä, ja useita korkean ilmentymisen; (Iv) käsittely ympäristössä, järjestelmä, mittaus näytteen, ja sulku; ja (v) HR kohonneita hENT1 OS, DFS ja PFS sekä niiden 95% CI. Yksinkertaisin tapa koostui kerääminen suoraan HR ja niiden 95% CI alkuperäisestä kirjallisuudesta, HR = yli 1associated on huono tulos. Kun näitä tietoja ei suoraan ilmoiteta, poimimamme kokonaismäärät havaittu kuolemia ja potilaiden määrä kussakin ryhmässä laskea HR [21]. Tiedot poimittiin selviytymisen tontteja kun tiedot olivat saatavilla vain Kaplan-Meier käyrät, jonka jälkeen arvio HR käyttäen kuvattua menetelmää [21].

5 Tilastollinen

heterogeenisuus Yhdistetyt HRS suoritettiin käyttäen Cochranin Q testiä ja Higginsin I-potenssiin tilastoa. P-arvo on vähemmän kuin 0,05 katsottiin merkitseväksi. Käytimme satunnaisvaikutusten malli (Der Simonian ja Laird menetelmä), jos heterogeenisuus havaittiin (P 0,05). Määräaikaisen vaikutukset mallia sovellettiin puuttuessa Tutkimusten välisten heterogeenisuus (P ≥ 0,05). Julkaisu bias arvioitiin suppiloon juoni kanssa Egger harha ilmaisin testi [22]. Kaikki analyysit tehtiin käyttäen tilastollista ohjelmistoa Stata (versio 12.0).

Tulokset

1 Tiedonhakutyöryhmä

Havaitsimme 127 kirjaa hENT1 jälkeen ensisijainen haku PubMed ja EMBASE . Luettuaan otsikot ja abstraktit, 113 tutkimuksia ulkopuolelle. Tutkimuksista valittu yksityiskohtainen arviointi, 1 Tutkimus sulkea pois rinnakkaisten [23] ja 1 tutkimus jätettiin pois puuttuvien HR tietoja [24]. Lopullinen meta-analyysissä mukana 12 tutkimusten hENT1 [1], [18], [19], [25] – [33] (Fig. 1). Kahdeksan julkaisut nimenomaan mukana kaksi tutkimusta [18], [19], [26] – [30], [33].

2 Study ominaisuudet

ominaisuudet säilyvät tutkimuksia on koottu taulukkoon 1. Keräsimme tietoa 12 tutkimuksista mukaan lukien yhteensä 875 potilasta, joiden mediaani määrä 55,5 potilasta tutkimuksessa (vaihteluväli 21-222). Viisi tutkimukset tehtiin Japanissa [19], [27] – [29], [32], 2 Yhdysvalloissa [18], [33], 1 Kiinassa [26], 1 Ranskassa [31] ja 2 Belgiassa [1], [30] ja 1 Italiassa [25]. Kuusi artikkeleita totesi seuranta-aikana, ja selkeytetty mediaani seuranta-aika. Vuonna 12 tutkimuksissa (n = 875), arvot hENT1 analysoitiin eri tavoin kussakin tutkimuksessa. 8 tutkimuksissa hENT1 taso mitattiin immunohistokemiallinen (IHC). Muissa 4 tutkimuksissa, hENT1 mRNA mitattiin polymeraasiketjureaktiolla (PCR). Kaikki artikkeleita IHC arvioidaan ja pisteytetään hENT1 intensiteettiä. Kuitenkin positiivinen hENT1 värjäytymistä IHC määriteltiin eri tavoin eri tutkimuksissa. Kolme IHC tutkimusten merkitsi konkordanssin analyysin hENT1 positiivisuus ainakin kaksi tarkkailijaa, 100% sopimuksen. Ei kuitenkaan Artikkelissa Kappa kertoimia. 9 gemsitabiini käytettiin adjuvanttihoito Sitä käytettiin neoadjuvant terapiassa yhdessä tutkimuksessa ja lievittävä hoito kahdessa muussa tutkimuksessa. Kolme tutkimuksista oli tulevaisuusanalyysejä ja 9 olivat retrospektiivinen analyysejä. Yksitoista valitun esitettyjen tutkimusten tuntia. Muissa tutkimuksessa, laskimme HRS saatavissa oleva tieto tai eloonjäämiskäyrien.

3 OS

Tutkimukset arvioidaan OS esittänyt mitään merkkejä heterogeenisyys varten hENT1 (I

2 = 0,0%, P = 0,977). Siksi määräaikaisen vaikutukset mallia käytettiin laskemiseen yhdistettyä HR ja sen 95%: n luottamusväli. Alhainen hENT1 taso korreloi merkittävästi OS yhdistettyä HR arvio 2,93 (95% CI: 2,37-3,64) (Fig. 2).

Survival tiedot ilmoitetaan kokonaiselossaoloaika, tautivapaan elinajan, ja ilman taudin etenemistä.

alaryhmä meta-analyysit suorittaa erikseen, matalan hENT1 taso korreloi merkittävästi OS yhdistettyä HR arvio 3,06 (95% CI: 2,37-3,93) in IHC ryhmä. Yhdistetty HR oli 2,63 (95% CI: 1,75-3,97) PCR ryhmässä. Yhdistys matalan hENT1 OS haimasyövän myös eivät eronneet tutkimalla sijainti, tutkimus tyyppi, tai hoitomenetelmä (taulukko 2).

4 DFS ja PFS

Kiinteä vaikutukset mallia sovellettiin DFS ja PFS analysoi kuin P arvot Tutkimusten välisten heterogeenisuus oli 0,87 ja 0,86. Kuten on esitetty kuviossa 2, yhdistetty HR 2,67 (95% CI: 1,87-3,81) osoitti merkittävää suhdetta matalan hENT1 tason ja DFS PCGC potilailla. Yhdistetty HR oli 2,76 (95% CI, 1,76-4,34) alhaisen hENT1.

5 Julkaisu bias

Lopuksi sovellettu suppilo tontteja ja Egger testi arvioida julkaisemisen bias mukana olevista tutkimuksista . Kuten kuviossa 3 on esitetty, kaikki suppilon koealojen oli symmetrinen. Havaitsimme mitään merkkejä julkaisu puolueellisuudesta OS, DFS ja PFS, koska P-arvot Egger n regressio sieppaa olivat yli 0,05 (P = 0,22, 0,769 ja 0,707, tässä järjestyksessä).

A) kokonaiseloonjääminen, B) tautivapaan elinajan, ja C) ilman taudin etenemistä.

keskustelu

Edellinen meta-analyysit tutkimuksissa tarkasteltiin ennusteen arvioinnissa molekyylimarkkereiden eri syöpäsairauksia. Näitä ovat VEGF [34] ja p53 [35]. Tähän mennessä ei ole tällaista meta-analyysi arvioitiin ENT1 haimasyövän gemsitabiiniryhmässä. Lisäksi alhainen hENT1 on yhteydessä huonoon ennusteeseen haimasyövän hallitaan gemsitabiinin kemoterapian [18]. Muut tutkimukset eivät ole osoittaneet mitään merkittävää yhteyden hENT1 ja PCGC eloonjääminen [19]. Kuitenkin potilaiden määrä sisältyy kuhunkin tutkimuksessa oli pieni. Siksi oli välttämätöntä yhdistää ja analysoida tietoja saada hyväksyttäviä tuloksia.

Tässä meta-analyysi, me kirjoilla 12 liittyviä tutkimuksia vaikutuksista alhaisen hENT1 ilmaisun PCGC selviytymistä. Kaikissa näissä tutkimuksissa, hENT1 ilmentymistä havaittiin immunohistokemialla tai PCR: llä kirurgisista näytteistä. Meta-analyysi viittasi siihen, että alhaiset hENT1 oli tekijä liittyy huonon ennusteen PCGC. Olemme edelleen suoritettu Alaryhmäanalyysissa, jossa hENT1 ilmentyminen mitattiin IHC. Tulokset osoittivat, että alhainen ilmentyminen hENT1 tiiviisti yhteydessä huonoon ennusteeseen potilailla, joilla PCGC. Lisäksi hENT1 ilmaisu PCR osoitti myös merkittäviä vaikutuksia potilaiden OS.

Viime Prodige 4 /Accord 11 koetulokset ovat laajentaneet hoitovaihtoehtojen metastaattisessa PAC, osoittamalla paremmuus FOLFIRINOX hoito verrattuna gemsitabiinin alone [36]. Tähän tutkimukseen osallistui vain potilaat, jotka olivat iältään alle 76 vuotta, ja hyvä suorituskyky (ECOG 0 tai 1), ei sydämen iskemia, ja normaali tai lähes normaali bilirubiinitaso. Ei kuitenkaan tutkimuksessa tutkittiin, onko tämä hoito tai muu hoito (fluoropyrimidiinit tai erlotinibi) on tarkoitettu potilaille, joilla on alhainen hENT1 ilmaisun adjuvanttia ympäristössä. Useissa tutkimuksissa on raportoitu menetelmiä, joissa histopatologisen tai cytopathologic diagnosointiin, mukaan lukien US- ja CT-ohjattu perkutaaninen koepala, transpapillary haiman kanava koepala, ja cytologic arviointi haiman mehu kautta saatujen ERCP [37] – [39]. Kyky visualisoida pieniä vaurioita EUS on erinomainen, ja, toisin kuin muut menetelmät, koko haima helposti kuvaamisen [37], [39], [40]. Siten EUS-STT on laajalti käytetty Sytologisten ja histologinen näytekokoelmatodistuksesta väline haimasyöpä. Arviointi hENT1 haimasyövän kudoksessa hankittu vähän invasiivisten menetelmien (endoskooppinen ultraääni-ohjattu hienoksi neula toive tai tietokonetomografia-ohjattu biopsia) myöntää lisätutkimusta selvittää mahdollisia yksilöllisiä Gemsitabiinihoidon useimmissa haimasyövän potilaille, joilla esiintyy paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeitä.

Meta-analyysi prognoosi- kirjallisuuden liittyy useita rajoituksensa. Retrospektiivinen tutkimus suunnittelu on yksi tärkeimmistä rajoituksista. Vain kolme näistä tutkimuksista sisältyvät nykyiseen meta-analyysi liittyy tulevaisuuteen muotoilu. Saatavuus ja riittävyys vastaava kliinis data on myös merkittävä näkökohta takautuva tutkimuksissa tätä tyyppiä. Olemme tunnistaneet useita tutkimuksia raportointi puutteellinen histopatologinen aineistoja. Muita haittoja ovat seuraavat: Ensinnäkin, emme onnistuneet tarkistamaan julkaisemattomia artikkeleita ja abstrakteja, koska suurin osa tiedoista ei tarvita. Toiseksi, olemme mukana tukikelpoisia Englanti ja Kiinan tutkimuksen vain, mikä viittaa kielen harhaa. Kolmanneksi HR laskemalla tietoja tai ekstrapoloimalla eloonjäämiskäyristä artikkeleissa, puuttuessa suoraan raportoitu HR arvoja, käytännesäännöt loivat väheni luotettavuutta.

meta-analyysi osoitti myös merkittäviä vahvuuksia. Ensinnäkin laatu tutkimusten mukana meta-analyysissä oli tyydyttävä ja tiukasti täyttänyt kriteerit. Toiseksi yhteenveto riskiestimaattien Tutkimuksemme ei osoittanut mitään merkkejä heterogeenisyys ja julkaisun bias. Kolmanneksi, suoritimme alaryhmäanalyysi mittaamalla hENT1.

Johtopäätös

Johtopäätöksenä meidän meta-analyysi osoitti, että alhainen hENT1 ilmentyminen merkitsevästi yhteydessä huonompi PCGC selviytymistä. hENT1 oli vahva ennustaja kaikkien 3 selviytymisen tuloksia. Kriittinen rooli hENT1 syövän ennustetta voi vaikuttaa sen kliinistä hyötyä. Kun otetaan huomioon rajoitukset nykyisen meta-analyysi, lisätutkimuksia standardoituja, puolueetonta menetelmät ja suurempia, maailmanlaajuinen otoskoko vaaditaan vahvistamaan tuloksemme.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0087103.s001

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme Bangbao Tao ja Lin Ma hyvästä tekninen tuki; Dongqing Zuo tilastollisiin neuvoja; sekä Fei Hu ja Chunyan Li hedelmällisiä keskusteluja.