Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kokeelliset tutkimukset tukevat antineoplastisten vaikutus apo (a), mutta useat kliiniset tutkimukset ovat raportoineet ristiriitaisia ​​tuloksia. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, onko matalan lipoproteiini (a) [Lp (a)] pitoisuus liittyy kuolleisuutta merkittävimpiä kuolinsyitä, erityisesti syöpään.

Methods

Koehenkilöt oli 10413 osallistujaa (4005 miestä ja 6408 naista) peräisin Monikeskustutkimusta väestöpohjaisen kohorttitutkimuksen Japanissa (Sen Jichi Medical School kohorttitutkimus). Keskimääräinen ikä rekisteröinti oli 55,0 vuotta, ja mediaani seurantajakso oli 4559 päivää. Koska arvioitu riskisuhde oli korkea sekä pieni tai hyvin suuri Lp (a) tasot, määrittelimme kaksi Lp (a) ryhmät: matala Lp (a) ryhmä [Lp (a) 80 mg /l] ja keskitasosta korkea Lp (a) ryhmä [Lp (a) ≥80]. Osallistujat, jotka kuolivat pahanlaatuiset kasvaimet (n = 316), sydän- ja verisuonisairaus (202), tai muista syistä (312) havaintojakson aikana tutkittiin.

Tulokset

Kumulatiivinen ilmaantuvuus tonttien osoitti korkeampi kumulatiivinen kuolleisuus alhainen Lp (a) ryhmä kuin että keskitasosta korkea Lp (a) ryhmä kaikista syistä, syöpä, ja sekalaiset-syy kuolemista (p 0,001, p = 0,03 ja p = 0,03, vastaavasti ). Coxin suhteellisen vaarat analysoi kanssa sukupuolen ja iän osallistujien, painoindeksi, ja tupakointi ja juominen historia kovariantteja osoitti, että pieni Lp (a) taso oli merkittävä riski kaikista syistä, syöpä, ja sekalaiset-aiheuttaa kuolemia ( p 0,001, p = 0,003 ja p = 0,01, vastaavasti). Riskisuhde (95% CI) [1,48, 1,15-1,92] matalan Lp (a) taso syöpäkuolemista oli lähes sama kuin varten miessukupuoli (1,46, 1,00-2,13).

johtopäätökset

Tämä on ensimmäinen raportti kuvaamaan yhdistyksen välillä alhaisella Lp (a) taso sekä mistä tahansa syystä tai syöpä kuolema, tukemalla antineoplastisten vaikutus Lp (a). Muita epidemiologisia tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan esillä tuloksia.

Citation: Sawabe M, Tanaka N, Mieno MN, Ishikawa S, Kayaba K, Nakahara K-i, et al. (2012) Low lipoproteiini (a) keskittyminen liittyy syövän ja All-Syy Kuolemat: väestöpohjaisen seurantatutkimus (JMS seurantatutkimus). PLoS ONE 7 (4): e31954. doi: 10,1371 /journal.pone.0031954

Editor: saksa Malaga, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Peru

vastaanotettu: 06 lokakuu 2011; Hyväksytty: 16 tammikuu 2012; Julkaistu: 02 huhtikuu 2012

Copyright: © 2012 Sawabe et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustusten # 10470113 KK; # 13470096, # 15390209 ja # 18390198 SI (https://kaken.nii.ac.jp/en/) alkaen opetus-, kulttuuri-, urheilu-, Science and Technology Japanissa. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Laajamittainen tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa ja niiden meta-analyysit, myös meidän tutkimus, ovat osoittaneet, että hyperlipoproteinemiaa (a) on riskitekijä sepelvaltimotaudin ja aivohalvauksen [1] – [4]. Vähentää riskiä hyperlipoproteinemia (a), kehittäminen Lp (a) -lowering hoitoja on jatkettu, mukaan lukien lipidi afereesi ja käyttö antisense-oligonukleotidin [5] – [7].

Samalla, apolipoproteiini (a) [apo (a)] on ainutlaatuinen proteiini löytyy vain vanhan maailman kädelliset, mukaan lukien ihmisten ja siilit. Huolimatta yhteisön yhdistyksen välillä Lp (a) ja sydän- ja verisuonisairauksia, fysiologinen tehtävä ja aineenvaihduntaa apo (a) ja yhdistyksen apo (a) muita sairauksia eivät ole tiedossa. Apo (a) geeni (

LPA

) ja plasminogeenin geeni osuus on joukko tyypillisiä toistuvat verkkotunnuksia kutsutaan Kringle. Angiostatiini, hajoamistuotteen plasminogeenin, saa aikaan antineoplastisen vaikutuksen estämällä angiogeneesiä [8]. Faasi II tutkimuksen angiostatiini on suoritettu potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [9]. Kuten

LPA

myös Kringle rakenteita, apo (a) voi olla myös antineoplastisen vaikutuksen [10]. Rekombinanttiproteiini (LK68) on

LPA

Kringle tyypin IV ja V kokeellisesti tukahdutti kasvaimen kasvun ja hiussuonten tiheys hiirissä [11]. Geeniterapia indusoi LK68 rekombinanttigeeniteknologialla tukahdutti kasvaimen kasvua siirrettyjen Maksasolusyövän hiirillä [12] ja maksan etäpesäke ja vatsakalvon levittämistä hiiren paksusuolensyöpä malli [13], [14]. Kasvaimen kasvua ja angiogeneesiä myös tukahdutettiin apo (a) -transgenic hiirillä [15]. 11-aminohapon lyhyen peptidin päätellä

LPA

Kringle tyyppi V oli myös antineoplastisen vaikutuksen [16]. Kaikki nämä kokeelliset tutkimukset tukevat antineoplastisten vaikutus apo (a), mutta useat kliiniset tutkimukset ovat raportoineet ristiriitaisia ​​tuloksia, seerumin Lp (a) taso on koholla syöpää kantavien potilaiden tai ei ole merkittävästi erilainen kuin valvonta ryhmä [17] – [25]. Näissä kliinisissä tutkimuksissa, oli kuitenkin useita rajoituksia. Määrä syöpätapauksista oli yleensä pieni, ja joissakin tutkimuksissa puuttui tietoja koskien histologinen tyyppi tai kliinisessä vaiheessa syöpä tai läsnäolo tai puuttuminen etäpesäke maksassa, joka tuottaa Lp (a). Ei mahdollinen tutkimuksia koskien yhdistyksen välillä Lp (a) ja syöpä on raportoitu tähän mennessä.

Sen hypoteesin testaamiseksi, että alhainen Lp (a) pitoisuus on syöpään liittyvät kuolemat, olemme analysoineet dataa Jichi Medical School (JMS) kohorttitutkimuksessa, laajamittainen, multi-keskus, väestöpohjaisen kohortti tutkimus Japanissa. Yllätykseksemme matala Lp (a) pitoisuus liittyi paitsi syöpäkuolemista, mutta myös kaikista syistä ja sekalaiset-aiheuttaa kuolemia. Vaikutukset Näiden mielenkiintoisia tuloksia käsitellään myös tässä artikkelissa.

Methods

Ethics lausunto

Jichi Medical University eettinen komitea hyväksyi tutkimuksen, ja jokainen aihe tarjotaan kirjalliset tietoisen suostumuksen.

JMS seurantatutkimus

JMS kohorttitutkimuksessa kuuluivat 12 väestöpohjaisen kohortteja Tohoku ja Kyusyu alueille Japanissa; Työ aloitettiin vuonna 1992 selventää riskitekijöitä sydän- ja aivoverenkierron sairauksista japanilaisten keskuudessa väestöstä. Paikalliset asukkaat osallistuvat säännöllisesti lääkärin checkups perustuu oikeudelliseen massatuotantona seulontajärjestelmän pyydettiin osallistumaan JMS kohorttitutkimuksessa [26]. Kaikkiaan 12490 asukkaiden rekisteröitiin vuosien 1992 ja 1995. Näiden asukkaiden mukana 95 osallistujaa, jotka eivät suostua seurantatutkimukset ja 2 osallistujaa joka muutti pois ennen perustason tutkimus. Kaikki osallistujat olivat Japani mukaan saadut tiedot niiden asuinpaikka todistukset. Vuonna 10692 osallistujista (85,6%), seerumin Lp (a) taso mitattiin aikaan perustason tutkimus ELISA-kittiä (Biopool, Uppsala, Ruotsi, interassay CV, 3.5) [27], [28]. Pienin havaitsemisraja oli 10 mg /l, ja huomaamaton tasoa pidettiin 5 mg /l tilastollisen analyysin. Tärkein syy suhteellisen suuri osuus (14,4%) Lp (a) -unmeasured aiheista oli puute Lp (a) mittaus kit joillakin alueilla. Ei ollut merkittäviä eroja välillä Lp (a) -unmeasured ja Lp (a) -measured aiheita. Elossaoloajan analyysi ei osoittanut mitään merkittävää eroa kahden ryhmän välillä (p = 0,66). Koehenkilöt Tutkimuksen olivat yleensä terveitä ja koostui 10413 osallistujaa, lukuun ottamatta 279 osallistujat, joilla on ollut aivohalvaus, sydäninfarkti, tai pahanlaatuinen kasvain aikaan perustason tutkimus.

Ensimmäinen kvartiili, mediaani, ja kolmas neljännekseen seurantajakso oli 4201 päivää, 4559 päivää, ja 4900 päivää, vastaavasti. Yli 90% osallistujista seurattiin yli 3837 päivää.

Tavat, sairaushistoria, ja diagnostiset kriteerit

tavat ja lääketieteellinen historia kunkin osallistujan saatiin käyttämällä kyselylomaketta annettuna aikaan perustason tutkimus [26]. Tupakoinnin historia kattaa sekä entisiä ja nykyisiä tupakoinnin. Jos osallistuja alkoholia enemmän kuin kolme kertaa viikossa, hän pidettiin tavanomainen juomari. Juominen historia kattaa sekä entisiä ja nykyisiä juomatavat. Diagnostiset kriteerit sydäninfarktin määritelty Maailman terveysjärjestön MONICA projekti ja diagnostiset kriteerit aivohalvauksen määrittelemät Yanagawa ryhmä aivohalvauksen tutkimukseen ja Japanin terveys- ja hyvinvoinnin hyväksyttiin.

Death osallistujista

Kaiken 830 osallistujaa kuoli havaintojakson aikana; kuolinsyy saatiin jokaisen osallistujan kuolintodistus. Osallistujat kuoli pahanlaatuiset kasvaimet (316 osallistujaa), aivoverisuonisairaus (97), sydänsairaus (92), sekalaiset verisuonisairaus (13), muiden tautien tai syyt (311), ja tuntematon syy (1). Ensisijainen sivustoja pahanlaatuisia kasvaimia olivat seuraavat: keuhko (59), vatsa (28), paksusuolen (19), maksassa (18), sappipuuston (23), haimassa (21), hematopoieettisen elimet (21), ja muut elimet (127).

tilastollinen

arvioimiseksi hypoteesin, että alhainen Lp (a) pitoisuus on syöpään liittyvät kuolemat, ensin tutkinut mahdollisia epälineaarinen suhde Lp ( a) taso ja eloonjäämisaika, kuten riskisuhde alhaisen Lp (a) pitoisuus ei-parametrisesti arvioitiin käyttäen rajoitettua kuutiometriä kiilat [29]. Käytimme uskottavuusosamäärä varten epälineaarisuus, vertaamalla mallissa vain lineaarinen aikavälillä ja että lineaarinen ja kuutio spline ehdot. Asettaminen Lp (a) rajan 80 mg /l vaikutti järkevältä, kun otetaan huomioon U-muotoinen käyrä arvioidusta riskisuhde verrattuna Lp (a) taso kuvassa 1. tulosten perusteella tämän analyysin ja harkitsee riskisuhde ja tapausten määrä kussakin ryhmässä, määrittelimme kaksi Lp (a) ryhmään seuraavasti: matala Lp (a) ryhmä [Lp (a) 80 mg /l (25. prosenttipiste); n = 2537], ja välissä ja korkeat Lp (a) ryhmä [Lp (a) ≥80 mg /l; n = 7876]. Fisherin eksakti testi tai Mann-Whitneyn testiä käytettiin arvioimaan tilastollinen merkitys erojen kategorisen muuttujia tai jatkuvia muuttujia vastaavasti ryhmien välillä. Kullekin ryhmälle, kumulatiivinen ilmaantuvuus käyriä käytettiin kilpailevan riskin asetus laskea todennäköisyys sydän-, syöpä, ja sekalaiset kuolleisuusriskiä kaksi Lp (a) ryhmät, koska olemme vahvistaneet, että tyypille ominaisia ​​vaaran toiminnot eivät olleet sama kaikille tapahtuman tyypit (kuviot S1 ja S2). The Gray testiä käytettiin ryhmää vertailuja kumulatiivinen ilmaantuvuus [30]. Yleinen eloonjääminen laskettiin käyttäen Kaplan-Meier menetelmällä, ja log-rank-testiä käytettiin ryhmää vertailuja kokonaiselinaika. Yhdistyksen Lp (a) tulosten kanssa arvioitiin käyttämällä monimuuttuja analyysit, käyttö monimuuttuja Coxin suhteellisen vaarat regressio sopeuttaa muiden tulosten sekä käytön Fine ja Gray suhteellisten riskien mallia subdistribution kilpailevan riskin muiden tulosten [31]. Kaikki mallit oikaistiin ikä, sukupuoli, painoindeksi, ja tupakointi ja vakinainen juominen historia. Vahvista toteutettavuuden tämän kahden ryhmittymän aiheuttavat erityisiä kuolemia, suoritimme Coxin suhteellisen vaaran analyysi seerumin lipoproteiinin (a) tasoa jaettu kvartiiliin. Asettaminen Lp (a) rajan 80 mg /l näytti olevan kohtuullinen syy-erityisiä kuolemista (taulukko S1). Voima analyysi laskettiin log-rank toteamiseksi riskisuhde 1,4 päätepisteen välisen matalan Lp (a) ryhmän ja keskitasosta korkea Lp (a) ryhmä kaksipuolisen yleistä merkitsevyystaso 5%. Mahdollistaa tappio-to-seuranta on alle 1% kaikille ryhmille, 98,5% teho arvioitiin varten 12,5-year follow-up.

Huomaa U-muotoisen käyrän arvioitu riskisuhde, erityisesti huomattava kasvu riskisuhde lipoproteiini (a) pitoisuudet olivat alle 80 mg /l. Viitearvo lipoproteiini (a) asetettiin 270 mg /l.

Kaikki p-arvot olivat kaksipuolisia, ja p-arvo alle 0,05 pidettiin merkittävänä. Tilastollinen analyysi suoritettiin käyttämällä SAS-järjestelmän Windows (ver. 9.1.3; SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Syy-erityinen kumulatiivinen kuolleisuus laskettiin R2.13.1.

Tulokset

Serum Lp (a) taso

Lp (a) taso vaihteli 5 mg /L 2,150 mg /l ja osoitti erittäin vino jakauma kohti alempaa tasoa. 25., 50., ja 75. prosenttipisteet olivat 80, 150 ja 270 mg /l. Log-transformoituja Lp (a) arvot seuraa normaalijakaumaa (p 0,05).

Kuten edellä menetelmät-osiossa arvioitiin ei-lineaarinen suhde Lp (a) tason ja elinaika . Kuvio 1 esittää U-muotoinen käyrä arvioitu riskisuhde vastaan ​​Lp (a) tasolla; riskisuhde vähitellen pieneni kanssa Lp (a) taso 0-270 mg /l ja kasvanut nopeasti sen jälkeen. Muoto käyrät eivät riipu sukupuolesta, ja Lp (a) kynnysarvot molempia sukupuolia olivat samat kuin kaikille osallistujille.

Taulukko 1 on yhteenveto perustietoja koehenkilöiden mukaan kaksi Lp (a) ryhmiä. Alhainen Lp (a) ryhmä leimasi miesvaltaisuus; nuorempina ilmoittautumisen yhteydessä; useammin tupakointi ja alkoholin juomatavat; suurempi pituus, paino, ja painoindeksi; korkeamman Kokonaiskolesterolitasoon; ja pienempi triglyseridien taso.

Ei-parametriset eloonjääminen analyysi

selviytyminen analyysi osoitti korkeampi kumulatiivinen kuolleisuus alhainen Lp (a) ryhmä kuin että keskitasosta korkea Lp (a ) ryhmä kaikista syistä kuolema, syöpä kuolema, ja sekalaiset-kuolemat, kuten on esitetty kuviossa 2. Koehenkilöt jaettiin kolmeen Lp (a) ryhmät: matala Lp (a) ryhmä [Lp (a) 80 mg /l (25. prosenttipiste); n = 2537], välituotteen Lp (a) ryhmä [80≤Lp (a) 550 mg /l (95. prosenttipiste); n = 7332], ja erittäin korkea Lp (a) ryhmä [Lp (a) ≥550 mg /l; n = 544]. Kumulatiivinen kuolleisuus on erittäin korkea Lp (a) ryhmä ei ollut suurempi kuin väli- Lp (a) kaikki syyt tai syy-erityisiä kuolemista (kuvio S3).

kumulatiivinen kuolleisuus alhaisen Lp (a) ryhmä olivat merkittävästi korkeammat kuin väli- ja korkeat Lp (a) ryhmä kaikista syistä, syöpä, ja sekalaiset-aiheuttaa kuolemia.

Lisäksi olemme arvioi eloonjäämiskäyrien ensisijaisen-paikkasidonnainen syöpäkuolemista (kuva S4). Matalan Lp (a) ryhmä, kumulatiivinen kuolleisuus oli merkittävästi korkeampi maksasyövän kuoleman (n = 18). Kumulatiivinen kuolleisuus ei ollut merkitsevää eroa matalan ja keskitason ja korkeat Lp (a) ryhmien aiheuttamista kuolemista ruoansulatuskanavan syöpien ilman maksasyöpä (n = 104), keuhkosyöpä (n = 59), ja muiden syöpien ( n = 135).

Coxin suhteellisten riskien analyysi

Taulukko 2 esittää tulokset suhteellisten riskien analyysi. Alhainen Lp (a) taso oli merkittävä riskitekijä tahansa syystä kuolemista (p 0,001), syöpäkuolemista (p = 0,003), ja sekalaisista-syy kuolemista (p = 0,01). Riskisuhde (95% CI), 1,48 (1,15-1,92), on alhainen Lp (a) taso syöpäkuolemista oli lähes sama kuin (1,46, 1,00-2,13) ​​on miespuoliseen. Sukupuolittain eriytetty analyysi ei osoittanut merkittäviä eroja kaikista syistä kuolemista tai erityisiä-syy kuolemista sukupuolten välillä (taulukko S2). Olemme myös arvioitu riski pieni Lp (a) tasolla kunkin ensisijaisen sivuston maligniteetin (taulukko S3). Alhainen Lp (a) taso oli merkittävä riskitekijä maksasyövän ja syövät ruoansulatuskanavan. Riskisuhde oli erittäin korkea (5,23; 95% CI, 2,01-13,6) ja kuolema maksasyövän. Alhainen Lp (a) taso ei ollut merkittävä riskitekijä kuolemaan keuhkosyöpään tai muita syöpiä. Sen mahdollisuuden poissulkemiseksi käänteisen syy, 20 maksakirroosipotilailla (n = 2) tai maksasyöpä (n = 18) jätettiin pois aiheista. Myöhempi Coxin suhteellinen vaara-analyysi osoitti samanlaisia ​​tuloksia: riskisuhde (95% CI) alhaisen Lp (a) taso kuolemalle syöpään oli 1,35 (1,03-1,77), p = 0,03. Jos 91 henkilöillä, jotka kuolivat kahden vuoden kuluttua rekisteröinnin jätettiin aiheista, samanlaisia ​​tuloksia saatiin: riskisuhde kaikkien syystä johtuva kuolema oli 1,43 (95% CI, 1,21-1,70; p 0,0001). Kun Tutkittavat jaettiin kolmeen Lp (a) ryhmät, erittäin korkea Lp (a) taso ei ole riskitekijä tahansa syystä tai syy-erityisiä kuolemista (taulukko S4).

keskustelu

Tämä tutkimus osoitti, että pieni Lp (a) taso oli riskitekijä kaikista syistä, syöpä, ja sekalaiset-aiheuttaa kuolemia. Tämä on ensimmäinen raportti, jossa kuvataan kliinistä ja epidemiologista merkitystä matalan Lp (a) pitoisuus. Koska mitään määritelmää matalan Lp (a) pitoisuus, toisin kuvata hypolipoproteinemian (a), on olemassa, määrittelimme Lp (a) on vähemmän kuin 80 mg /l niin alhainen Lp (a) pitoisuus esillä olevassa tutkimuksessa. Lisävalidointia tutkimukset ovat tarpeen määrittää kynnyksen hypolipoproteinemian (a) muissa populaatioissa.

Lp (a) sekä mistä tahansa syystä /sydän- kuolemat

Vaikka hyperlipoproteinemiaa (a) on perustettu riski tekijä puhkeamista ateroskleroosi, etenkin sepelvaltimotauti ja aivohalvaus [1] – [4], vain harvat raportit ovat keskustelleet assosiaatiot hyperlipoproteinemiaa (a) sekä mistä tahansa syystä tai sydän- kuolemia [32] – [34]. Meta-analyysi useiden pitkän aikavälin tulevaisuudentutkimusta valkoihoisia aiheita paljasti, että hyperlipoproteinemiaa (a) on riskitekijä sydän- kuolemia, mutta ei syöpäkuolemista tai nonvascular kuolemia muu kuin syöpä [33]. Chin-Shan Tutkimus osoitti, että hyperlipoproteinemiaa (a) oli riski kaikista syistä kuolemista on yhden muuttujan analyysiin, mutta ei Monimuuttuja-analyysissä [34]. Tämä tutkimus osoitti, että sekä matala ja erittäin korkea Lp (a) taso ovat riskitekijöitä kaikista syistä kuolemista. Ei kuitenkaan kohorttitutkimuksessa koskien hypolipoproteinemian (a) on julkaistu tähän mennessä.

Lp (a) ja pitkäikäisyys

Useat raportit koskien yhdistyksen välillä Lp (a) ja pitkäikäisyys on tehty. Ottaen huomioon sydän- riskejä hyperlipoproteinemiaa (a), hyvin iäkkäillä alun perin arvioidaan olevan pieni Lp (a) taso. Kuitenkin useissa tutkimuksissa on toistuvasti raportoitu ollessa suuri Lp (a) tasot centenarians [35] – [37]. Nämä raportit ovat johdonmukaisia ​​sen seurauksena, että pieni Lp (a) taso oli riskitekijä kaikki kuolemat.

Koska krooninen tulehduksellinen tila jatkuu vanhuksilla, koska ulkonäkö autoimmuniteetin ja krooninen tulehdus ylempien hengitysteiden ja virtsateiden, ja niin edelleen, tasot tulehduksellisten markkerien, kuten CRP, IL6, ja TNFa ovat todennäköisesti olla koholla [35], [38]. Koska Lp (a) on akuutin vaiheen reaktantti [39], korkea Lp (a) taso havaittiin centenarians Voidaan myös ajatella ikään liittyvän kroonisen tulehduksen.

Lp (a) ja syöpäkuolemista

Koska antineoplastisen vaikutuksen apo (a) on esitetty, useat tapauksessa kontrolloituja tutkimuksia on tehty koskien assosiaatiota Lp (a) taso ja syöpä. Potilaat, joilla on keuhko- tai rintasyöpä näytteille koholla Lp (a) tasot [17] – [20], kun taas Lp (a) taso oli suhteellisen pieni potilailla, joilla maksasyövän [21,22]. Mitään merkittäviä eroja Lp (a) taso on raportoitu potilailla, joilla on eturauhassyöpä, munasarjasyöpä, tai akuutti lymfaattinen lymfooma [23] – [25]. Tämä tutkimus osoittaa itsenäinen riskejä alhaisella Lp (a) taso syöpäkuolemista on yhteensopiva aiempien kokeellisten tutkimusten.

Alhainen Lp (a) taso korreloi korkeamman kumulatiivisen kuolleisuus maksasyöpää Tämä tutkimus. Retrospective tutkimukset henkilöitä, jotka ovat saaneet hepatiitti C-viruksen saastuttamaa verensiirto ovat osoittaneet, että maksakirroosia ja maksasyövän todennäköisesti esiintyy noin 20 ja 30 vuoden kuluttua verensiirron, vastaavasti [40]. Noin 90% tapauksista maksasyövän Japanissa liittyvät hepatiitti C tai B-viruksen [41]. Maksakirroosi liittyy maksasyövän voi alentaa Lp (a) taso seurauksena maksan toimintahäiriöstä. Siten käänteinen syy voi selittää jonkin osan tuloksista; kuitenkin pieni Lp (a) taso oli silti riski kaikki syyt, syöpä, tai eri syistä johtuva kuolemia jälkeenkin poissulkeminen aiheista maksasyövän tai maksakirroosin tai sulkea henkilöillä, jotka kuolivat kahden vuoden kuluessa rekisteröinnistä. Kaiken oletimme, että mahdollisuus kääntää syy ei ollut suuri.

Lp (a), ei eritelty-aiheuttaa kuolemia, ja tulehdus

välinen yhteys matalan Lp (a) taso ja sekalaiset -cause kuolemia oli odottamaton tulos. Yleisin syy sekalaisia-aiheuttaa kuolemia oli tulehdussairaus, mukaan lukien keuhkokuume. Limited tietoa myöskään yhdistyksen välinen Lp (a) taso ja tulehdus.

Lp (a) on akuutin vaiheen reaktantti [39]. Lp (a) nousee noin kaksi kertaa perustaso ja huiput 11 päivän kuluttua akuutin sydäninfarktin tai seitsemän päivän kuluttua leikkauksen, sitten palaa perustasolle kuukauden kuluttua [39]. Verrattuna muihin akuutin vaiheen, kuten CRP, α1-glykoproteiiniin, α1-antitrypsiini, tai haptoglobiini, huippu Lp (a) taso on viivästynyt, mikä viittaa siihen, että Lp (a) voi olla rooli vähentää tulehdusta tai edistämällä kudosten korjaamiseen. Apo (a) on immunolocalized on pienten verisuonten haavoissa [39], [42], se voi liittyä haavan [43]. Kokeellinen peritoniitti malliin käyttäen apo (a) hiiret osoittivat, että apo (a) suppressoi tulehduksellinen vasteen inhiboimalla neutrofiilien, viittaa siihen, että apo (a) on soluspesifisen vaimentimen tulehdusvasteen [44]. Kliinisessä tutkimuksessa sydäninfarktin raportoitu että hyperlipoproteinemiaa (a) liittyi lasku sepelvaltimon vakuuksia liikkeeseen [45]. Siten Lp (a) voi myös estää angiogeneesiä tapauksissa tulehdus. Kaikki nämä raportit roolia tukevat Lp (a) kudosten korjaamiseen ja tukahduttaminen liikaa tulehduksen kautta angiogeneesin estäminen tai neutrofiilien. Tämä tulehdusta ja haavan korjaus vaikutus Lp (a) on linjassa tuloksemme koskien merkitsevästi yhteydessä matalan Lp (a) taso ja sekalaiset-aiheuttaa kuolemia. Joka tapauksessa tiedetään vähän suhdetta Lp (a) ja tulehdus, ja tulevat kokeellisia tutkimuksia edellytetään.

rajoitukset Tämän tutkimuksen

panos Lp (a) sydän tauteja vaihtelee eri rotujen [46], [47], mutta kerrostuminen oli vähäinen huoli esillä olevassa tutkimuksessa, koska kaikki aiheet olivat japani.

Vaikka analyysi alhainen Lp (a) pitoisuus oli riittävä tilastollinen teho, suhteellisen pieni määrä kuolemista (1072 osallistujaa) aiheisiin näytti rajoittaa tilastollinen voima ilmaisemiseksi riskisuhde erittäin Lp (a) pitoisuus tai ensisijainen paikkakohtaisia ​​syöpäkuolemista.

Koska seerumin Lp (a) tasot eivät merkittävästi vaikuta ulkoiset tekijät, kuten ravinto, tupakointi, juominen tilan tai huumeiden käyttö [48] ja tiedetään säilyvän ennallaan pitkään elämän (12 vuotta, tai yli 20 vuotta ) [33, 49], oletimme, että Lp (a) data mitattiin lähtötilanteessa tarkastelu olisi edustava Lp (a) koko tutkimuksen ajan.

Johtopäätökset

Tämä on ensimmäinen raportti epidemiologisen merkityksen matalan Lp (a) taso tahansa syystä tai syöpäkuolemista. Epidemiologisia lisätutkimuksia perusteltua vahvistaa tuloksemme. Tässä tutkimuksessa havaittiin tukevan antineoplastisen vaikutuksen apo (a).

tukeminen Information

Kuva S1.

Log-log selviytymisen kuvaaja kolme kuolinsyistä. Käyrät kardiovaskulaaristen kuolemantapausten ja sekalaiset-syy kuolemista ovat paljon korkeammat kuin että syöpäkuolemista kun havainto aika on suhteellisen lyhyt (varhainen kuolema); kuitenkin, ei ole yllättävää, käyrä syöpäkuolemien tulee suurempi kuin kahden muun käyrät aikana myöhempinä vuosina. Läheinen lähentäminen kolmen käyrän aikana myöhempinä vuosina antaa näyttöä olisi suhteellisuusperiaatteen hypoteesi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s001

(PPTX) B Kuva S2.

Tasoitetussa vaarat toimintojen ytimen tasoitus yksi kolmesta kuolinsyistä. Tasoitetun vaara toiminnot sekalaisia-aiheuttavat kuolemia ja sydän- kuolemat ovat samanlaisia; mutta tämä samankaltaisuus on menetetty kahdeksasta yhdeksän vuoden kuluttua rekisteröinnistä. Jyrkkä kasvu vaaraan sekalaisia-syy kuolemia jälkeen kahdeksan-yhdeksänvuosi voitaisiin ilmeisesti jättää huomiotta, koska keskivirheet lisäävät myöhempää havainnointihetkellä. Kuten odotettua, vaaraa syöpäkuolemista on paljon korkeampi kuin sydän- kuolemista, ja vähitellen kasvaa ajan.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s002

(PPTX) B Kuva S3.

kumulatiivinen kuolleisuus kaikista syistä ja aiheuttavat erityisiä kuolemista kolme lipoproteiini (a) [Lp (a)] ryhmiä. Kumulatiivinen kuolleisuus alhaisen Lp (a) ryhmä ovat huomattavasti korkeammat kuin väli- Lp (a) ryhmä kaikista syistä, syöpä, ja sekalaiset-aiheuttaa kuolemia. Kumulatiivinen kuolleisuus on erittäin korkea Lp (a) ryhmä ei ole suurempi kuin väli- Lp (a).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s003

(PPTX) B Kuva S4.

kumulatiivinen kuolleisuus ensisijaisen paikkasidonnainen syöpäkuolemista joukossa kaksi lipoproteiini (a) [Lp (a)] ryhmiä. Kumulatiivinen kuolleisuus alhainen Lp (a) ryhmä [Lp (a) 80 mg /L] on merkittävästi korkeampi kuin keskitasosta korkea Lp (a) ryhmä [Lp (a) ≥80 mg /L] on maksasyövän ja noncancerous syitä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s004

(PPTX) B Taulukko S1.

Coxin suhteellinen vaara-analyysin seerumin lipoproteiinin (a) tasot aiheuttavat erityisiä kuolemia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s005

(DOC) B Taulukko S2.

Sukupuoleen Coxin suhteellinen vaara-analyysin alhaisen lipoproteinemia (a) kaikki syyt ja aiheuttavat erityisiä kuolemia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s006

(DOC) B Taulukko S3.

Coxin suhteellinen vaara-analyysin alhaisen lipoproteinemia (a) ensisijainen paikkakohtaisia ​​syöpäkuolemista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s007

(DOC) B Taulukko S4.

Coxin suhteellinen vaara analyysi lipoproteinemia (a) kaikki syyt ja aiheuttavat erityisiä kuolemia [kolme riveissä lipoproteinemia (a)].

doi: 10,1371 /journal.pone.0031954.s008

(DOC) B