Krooninen sairaus

tiivistelmä

maha- ja peräsuolen syöpiä (GC ja CRC) on huono ennuste ja ne kestävät että kemo- ja /tai sädehoitoa. Esillä olevassa tutkimuksessa, ennalta ehkäisevästä vaikutuksesta dendriittisolujen (DC) rokotuksissa arvioidaan taudin etenemistä ja kliinisiä etuja ryhmässä 54 GC ja CRC hoidetuilla potilailla DC immunoterapia yhdistettynä sytokiinien aiheuttama killer (CIK) solut leikkauksen jälkeen tai ilman kemosädehoidon. DC-soluja valmistettiin mononukleaarisia soluja eristettiin potilaista käyttäen IL-2 /GM-CSF: n ja ladattu kasvaimen antigeenejä; CIK soluja valmistettiin inkuboimalla ääreisverenkierron lymfosyyttien IL-2, IFN-γ, ja CD3-vasta-aineita. DC /CIK hoito aloitettu 3 päivää alhaisen annoksen kemoterapiaa ja toistettiin 3-5 kertaa 2 viikon yhden jakson, yhteensä 188,3 ± 79,8 × 10

6 DC ja 58,8 ± 22,3 × 10

8 CIK soluja. Sytokiini tasoilla potilaiden seerumista ennen ja jälkeen hoitojen mitattiin ja seurantaa jatkettiin 98 kuukautta määrittää tautivapaan elinajan (DFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS). Tulokset osoittavat, että kaikki sytokiinejä testattiin olivat koholla huomattavasti korkeampi IFN-γ: n ja IL-12 sekä GC ja CRC kohortteja DC /CIK hoidetuista potilaista. Cox regressioanalyysi, DC /CIK hoito vähensi postoperatiivisen sairauden etenemiseen (p 0,01), jossa on lisääntynyt OS ( 0,01). Nämä tulokset osoittavat, että sen lisäksi, kemo- ja /tai sädehoidon, DC /CIK immunoterapia on potentiaalinen tehokas lähestymistapa valvontaan kasvaimen kasvua leikkauksen jälkeiseen GC ja CRC potilaita.

Citation: Gao D, Li C, Xie X, Zhao P, Wei X, Sun W, et al. (2014) Autologinen kasvain lysaatti-Pulssi dendriittisolujen immunoterapia Sytokiini aiheuttama Killer Cells eloonjäämistä in Maha- ja peräsuolen syövän Potilaat. PLoS ONE 9 (4): e93886. doi: 10,1371 /journal.pone.0093886

Editor: Michael Lim, Johns Hopkins Hospital, Yhdysvallat

vastaanotettu: 01 elokuu 2013; Hyväksytty: 10 maaliskuu 2014; Julkaistu: 03 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Gao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

Kilpailevat edut: Vastaava tekijä Jian Jian Li on PLoS One toimitusneuvosto jäsen, ja se ei vaikuta meidän noudattamista PLoS One Pääkirjoitus politiikan ja kriteerit.

Johdanto

Mahasyöpää (GC) ja peräsuolen syöpä (CRC) ovat merkittäviä pahanlaatuisia sairauksia ruoansulatuskanavan. Vaikka GC on yleisin syöpä Aasian-Tyynenmeren alueella, CRC on rankattu neljänneksi yleisin maligniteetti maailmanlaajuisesti noin 1,2 miljoonaa uutta tapausta ja 609051 kuolemantapausta vuosittain [1]. Kirurginen resektio tai ilman adjuvanttia kemo- ja /tai sädehoitoa säilyy keskeisenä liikennemuotojen GC ja CRC, mutta valitettavasti näyttää rajoitettu kliinistä hyötyä johtuen korkea tuumorimetastaasin. Vaikka nykyinen adjuvanttia Kemoterapia hoito on esitetty jatkuvan potilaan eloonjäämisen läsnä toistuvia vaurioita [2], [3], vakavia sivuvaikutuksia yleensä rajoittavat tehon tämän syövän toimintatavat [2] – [4]. Edelleen parantaa yleistä selviytymisen GC ja CRC potilaita, on tärkeää tutkia uusia lähestymistapoja hallita tuumorimetastaasin kanssa tai ilman perinteisen kemoterapian ja /tai sädehoidon.

dendriittisolut (DC) pelata keskeinen rooli induktioon antigeenispesifisten T-soluvasteiden tarjota aktiivinen immunoterapia [5] – [7]. Kliiniset tutkimukset käyttäen erityisesti suunniteltu DC-kohdennettu syöpäsolun rokotteet osoittivat eri kliinistä hyötyä. Potilaat, joilla on lymfooma [8], [9], metastaattinen melanooma [10], [11], paksusuolen syöpä ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [12] osoittivat, että rokotus vasta kasvaimen antigeeni-pulssi DC, joko eristetty suoraan verestä tai luotu

ex vivo myynnissä maassa verta muodostavien kantasolujen, sai aikaan antigeenispesifisiä immuunireaktion ja joissakin tapauksissa merkittäviä tuumorivasteita. Itse asiassa, soveltaminen aktiivisen immunoterapian hoito, Sipuleucel-T (APC8015), jota aktivoimalla perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC: t), joilla on eturauhasen hapan fosfataasi (PAP), fuusioproteiinia eturauhassyövän antigeenin, GM-CSF, johti noin 4 kuukauden pidensi taudin eloonjäämisen eturauhassyöpäpotilailla [13] – [15], ja hyväksyttiin FDA metastaattisen eturauhassyövissä [14], [16], [17]. CIK solut ovat osajoukko luonnollisten tappaja-T-lymfosyyttien (NKT), jotka ovat pääasiallisesti CD3

+, CD56

+ tyypin II NKT-solujen [18], ja tällaisia ​​soluja voidaan tuottaa

ex vivo

inkuboimalla perifeerisen veren lymfosyyteillä agonistinen anti-CD3 monoklonaalisen vasta-aineen, interleukiini (IL) -2, IL1-β ja interferoni (IFN) -γ. CIK soluja, tuetaan edistämällä kliinisten tutkimusten tulokset sekä autologista että allogeenistä yhteyksissä tiedetään cytolytically eliminoida kasvainsoluihin [19]. Toisin kuin lymfokiiniaktivoiduiksi tappaja (LAK) -soluja, jotka ovat sytotoksisia efektori-T-soluja stimuloitiin pääasiassa vasteena korkea pitoisuus interleukiini-2 (IL-2), CIK soluja ilmenee pa- kasvainsolujen lyyttisen aktiivisuuden [20], [21 ], korkeampi leviämisen nopeus [22], ja suhteellisesti pienempi myrkyllisyys [23]. Vaikka passiivisessa immunoterapiassa adoptiivinen siirto T-solujen uskotaan olevan tehokas valvonta primaaristen kasvainten, on epäselvää, onko passiivisessa immunoterapiassa on tehokas pitkän aikavälin valvonnan kasvaimen uusiutumisen [24]. Toisaalta, aktiivinen immunoterapia kasvainspesifisen rokotteiden, kuten DC-rokote, on mahdollinen hyöty parantaa huomattavasti kasvainspesifisen efektori ja muisti-T-soluja. Anti-tuumorivasteita laukaisi DC /CIK terapia on raportoitu useita

ex vivo

[25] – [29] ja

in vivo

[30] tutkimusten sekä alustava kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla non-Hodgkin-ja Hodgkinin lymfooma [31], [32] ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä harvoja sivuvaikutuksia [33]. Esillä olevassa tutkimuksessa kliinistä hyötyä arvioidaan ryhmässä 54 GC ja CRC hoidetuilla potilailla DC immunoterapia yhdistettynä sytokiinien aiheuttama killer (CIK) solut leikkauksen jälkeen tai ilman kemosädehoidon. Tulokset osoittavat parantuneet hinnat DFS ja käyttöjärjestelmän kanssa kohonneet IFN-γ ja IL-12 sekä GC ja CRC kohortteja DC /CIK hoidetuista potilaista.

Potilaat ja menetelmät

Tutkimusasetelma , potilas rekrytointi, ja tiedonkeruu

suoritettu tutkimus saaneisiin potilaisiin osastolla Kirurgian ja Center of Biological Therapy, Qingdao keskussairaala, Qingdao, Kiina 2005-2010 (taulukko 1). Potilaat rekrytoitiin seuraavin perustein: 1) yli 18-vuotiaat, 2) patologisesti vahvistettu GC tai CRC, 3) tehtiin kirurginen resektio ensisijainen kasvaimia, 4) mitään todisteita kasvaimen etäpesäke tai toistumisen ennen kuin saa solu-pohjainen immunoterapia, 5) suoritettuaan chemo-ja /tai sädehoidon vähintään 1 kuukauden ja 6) allekirjoittamalla suostumuslomakkeen. Potilaat kontrolliryhmässä rekrytoitiin väestörakenteen ja kliinisiä patologisia piirteitä. Kaikkiaan 27 potilasta jaettiin satunnaisesti solun immunoterapian ja 27 potilasta otettiin mukaan kontrolliryhmässä. Kasvaimet lavastettu mukaan International Union Against Cancer n (UICC) luokittelu perustuu pTNM osajoukot. Kaikkien potilaiden tietoon perustuva suostumus saatiin ja menettelyt tutkimuksen tarkistettiin ja hyväksyttiin Ethic Review Board of Qingdao keskussairaalassa. Sen jälkeen solu-pohjainen immunoterapia, kaikki potilaat saadaan seurantaa sairaalassa käyntiä ja /tai puhelinhaastatteluilla vähintään 6 kuukauden välein. Paikalliset kasvaimen uusiutumisen ja etäinen etäpesäke tutkittiin kuvantamisen analyysejä. DFS (tautivapaan elinajan, välinen aika leikkauksen ja kasvaimen uusiutumisen) ja OS (kokonaiselossaoloaika, välinen aika leikkauksen ja viimeisen seuranta-aikana) kerättiin projektin tutkimustietokantaan. DFS ja OS laskettiin sekä hoitoa ja valvontaa ryhmiä päivämäärät kirurgian ja seurannat valmistui kaikille potilaille elokuussa 2011 lukien potilaat 12 kuukauden tai pidemmän ajan kuluttua immunoterapian.

DC rokote ja CIK soluhoidot

annos 1 x 10

6 kpl IL-2 (Quangang Pharma Co. Shandong, Kiina) 250 ml: ssa fysiologista suolaliuosta, valmistettiin ja suonensisäisesti potilaille hoitoryhmässä, kerran päivässä 5 peräkkäistä päivää. Kolmesta kuuteen jälkeistä päivää IL-2 injektio, mononukleaariset solut (4-6 x 10

9) kerättiin yhteensä 6-9 litraa kiertävän veren COBE Spectra afereesijärjestelmää (Gambro BCT, Inc., Colorado, USA ) ja varastoidaan 120-150 ml plasmaa. Jos mononukleaariset solut olivat vähemmän kuin 4 x 10

8 /litra, GM-CSF (150 ug) oli subkutaanisesti levitetään potilaille kerran vuorokaudessa 1-3 päivää ennen seuraavaa keruuta mononukleaaristen solujen käsittelyä.

antigeenin valmistamiseksi

Kasvaimen antigeeni valmistettiin vakiintuneiden protokollaa [34], [35], ihmisen AGS mahasyöpä tai LS-174T paksusuolen syöpäsoluissa. Kasvaimen soluja viljeltiin 2-3 kohtien (1-2 x 10

8), ja otettiin talteen ja pestiin normaalia suolaliuosta 3 kertaa, ja hajotettiin pakastamalla ja sulattamalla kolme kertaa ja analysoitiin ultraääni häiriöitä. Lysaatit kasvaimen solut fraktioitiin sentrifugoimalla (1200 rpm x 5 min), ja supernatantti otettiin talteen ja suodatettiin 0,22 suodattimen (Carrighwohill, Co. Cork, Irlanti), ja proteiinipitoisuus supernatantissa mitattiin ennen varastointia – 80 ° C: ssa.

valmistaminen DC ja CIK solujen

Mononukleaariset solut eristettiin kerätyt solut perifeerisestä verestä GC ja CRC potilaan noudattamalla vakiintunut menetelmä [36], [37] Ficoll (GE Healthcare life Science, Shanghai, Kiina). Eristettyjä soluja suspendoitiin RPMI 1640 väliaineessa pitoisuutena 1 x 10

7 ml

-1 ja viljeltiin 175 cm

2 soluviljelypullot 37 ° C: ssa, 5% CO

2 2 tuntia. Tarttuneet solut viljeltiin seerumivapaassa DC elatusaineessa (CellGenix, Freiburg, Saksa), joka sisälsi 20 ng /ml interleukiini-4: n (IL-4) ja 50 ng /ml GM-CSF: ää 37 ° C: ssa, 5% CO

2 6 päivää. DC sisältävä elatusaine valmistettiin tuumoriantigeeni lisättiin sitten viljellyissä soluissa lopulliseen pitoisuuteen 50 ug /ml, ja viljeltiin vielä 2 päivää. Kypsytetty DC tutkittiin virtaussytometrialla DC markkereita CD83 ja HLA-DR. Valmisteet testattiin bakteerien ja pyrogeenittömiä. Osa valmistettu DC infusoitiin potilaiden ja loput DC: ita säilytettiin -80 ° C: ssa. Suspension soluja viljeltiin RPMI 1640-alustassa (2 x 10

6 /ml), joka sisälsi 10% BFS, 100 U /ml IL-2, 300 U /ml IFN-γ, 20 ng /ml CD3 monoklonaalinen vasta-aine (R D Systems, Minneapolis, MN, USA), ja 40 U /ml gentamysiiniä. Päivänä 8, osa soluista tutkittiin virtaussytometrialla CIK solun markkereita vasta-aineita CD3: a vastaan, CD8 ja CD56. Soluja pidettiin sitten normaaliin suolaliuokseen 1% albumiinin, ja loput suspensioiden soluja pidettiin viljelmässä toiset 7 vuorokautta.

DC rokote ja CIK solun hallinto

Potilaat hoitoryhmässä sai yhden syklin pieniannoksisen kemoterapia alkaa seuraavana päivänä sen jälkeen mononukleaariset solut kokoelma Carmofure (100 mg, po., BID) 5~6 päivää. Infuusio DC ja CIK soluja aloitettiin päivänä 2 tai 3. päivänä kemoterapian jälkeen. Valmistettu DC-solut jaettiin kahteen osaan: yksi osa sekoitettiin CIK soluja 250 ml normaalia suolaliuosta, joka sisälsi 1500 U /ml IL-2 ja 1% albumiinin ja Infusoituna potilaiden suonensisäisesti. Toinen osa suspendoitiin 1,5 ml: aan normaalia suolaliuosta ja injektoitiin subkutaanisesti alueelle tyhjennys imusolmukkeiden vieressä tuumorikohdat. Käsittely toistettiin 3-5 kertaa 2 viikkoa kuin yhden kerran. Potilaat, joilla on edennyt pitkälle sairauksia saivat 2 sykliä hoidossa, kun taas alkuvaiheen potilaita hoidettiin yhden jakson. Immuunivasteita potilasta seurattiin ennen hoitoa ja sen jälkeen mittaamalla seerumin IFN-γ, IL-2, IL-6, IL-10 ja IL-12 määritettiin ELISA: lla (R 0,05. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS 16.0 for Windows (SPSS, Chicago, IL, USA).

Tulokset

Perustaso tiedot

Yhteensä 54 potilasta histologisia vahvistettu mahalaukun tai peräsuolen adenokarsinooma satunnaisesti rekrytoitu tässä tutkimuksessa, joka koostuu 27 potilasta kussakin ryhmässä. Väestörakenteen ja kliinisten patologisten tietojen potilaiden hoidossa ja kontrolliryhmien esiteltiin taulukossa 1. Puolet potilaista hoitoryhmässä ja kaikille potilaille kontrolliryhmässä oli saanut ainakin yhden jakson Kemoterapia ennen tutkimukseen. Immunoterapia aloitettiin vähintään kuukauden päättymisen jälkeen kemo- ja /tai sädehoitoa ja seuranta-ajan oli 98 kuukautta kaikille potilaille hoidossa ja kontrolliryhmissä.

Ominaisuudet DC /CIK soluja soluinfuusion

keskimääräinen solujen infusoituna potilaille yhdessä syklissä oli 188,3 ± 79 x 10

6 DC: iden ja 58,8 ± 22,3 × 10

8 CIK soluja. Solut, jotka ilmentävät DR /CD11 c ja CD83 (DC markkereita) tai CD3 /CD8 ja CD3 /CD56 (CIK markkereita) analysoitiin. DC valmistettu GC potilaista oli 88% -81% positiivisia DR /CD11 c ja 85% -71% positiivisia CD83 (Fig. 2A, B). CIK soluja valmistettiin GC potilailla havaittiin 73% -46% positiivisia CD3 /CD8 ja 42% -16% positiivisia CD3 /CD56 (Fig. 2C, D). Lisäksi DC valmistettu CRC potilaista oli 87% -80% positiivisia DR /CD11 c ja 84% -71% positiivisia CD83 (Fig. 3A, B), ja CIK soluja CRC potilaista oli 75% -48% positiivisia CD3 /CD8 ja 41% -11% positiivisia CD3- /CD56 vastaavasti (Fig. 3C, D). Yleinen sytolyyttinen tehokkuus CIK solujen kaikkien potilaiden tehostui ~2.5 kertaiseksi. Nämä tulokset osoittavat, että suurin osa DC ja CIK soluja valmistettiin potilaat olivat kypsiä ja toimiva.

Seerumin sytokiinitasoja jälkeen DC /CIK terapia

Tutkimme seerumin ryhmä sytokiinin kunkin potilaan ennen ja jälkeen DC /CIK hoidot (kuvio 4 GC (a) ja CRC (B)). Tasot IL-2, IL-6 ja IL-10 hieman parannettu, joilla ei ole tilastollista merkitystä seerumeissa GC ja CRC-potilailla (Fig. 4A, B). Kuitenkin seerumin IL-12 ja IFN-γ tasot olivat lisääntyneet huomattavasti sekä GC CRC potilailla, osoittaa, että DC /CIK hoito voi nimenomaan edistää Th1-immuunivastetta välittävän kasvaimen tappava vaikutus DC /CIK hoidon.

Tautivapaa elinaika (DFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) potilaista jälkeen solu-pohjainen immunoterapia

Kuten kuvioissa 5 ja 6, DFS ja OS molemmat merkitsevästi pitkittynyt potilailla DC /CIK hoitoryhmissä (GC: 5 vuoden DFS korko: 66%, OS korko: 66%; CRC: 5 vuoden DFS korko: 66%, OS korko: 75%) verrattuna potilailla kontrolliryhmissä (GC: 5- vuosi DFS korko: 34%, OS korko: 34%; CRC: 5 vuoden DFS korko: 8%, OS korko: 15%; p 0,01). Tutkia ero vasteen GC ja CRC, analysoimme kaksi kohortteja (GC: p 0,05, CRC: p 0,01) ja totesi, että CRC ovat herkempiä DC /CIK hoitoa kuin GC. Lisäksi analyysi monimuuttuja Coxin suhteellisen regressio vahvisti, että DC /CIK hoidon merkittävästi ja itsenäisesti vähensi postoperatiivisen sairauden etenemiseen (Odd-suhde: 0,09, 95% CI: 0,02-0,42; p 0,01) tai potilaan deceases (Odd suhde: 0,05, 95% CI: 0,01-0,37; p 0,01) säätämisen jälkeen ikä, sukupuoli, kasvaimen, TNM vaiheissa, ja edellinen kemo- ja /tai säteilyn hoitoja.

(A) yleinen eloonjäämisaste mahalaukun syöpäpotilailla. 1-, 3- ja 5-vuoden eloonjäämisluvut hoitoryhmässä oli 93%, 82%, ja 66%, verrattuna kontrolliin 79%, 42%, ja 34% vastaavasti. B) Tautivapaan eloonjäämisaste mahalaukun syöpäpotilailla. 1-, 3- ja 5-vuoden eloonjäämisluvut hoitoryhmissä (punainen laatikko merkitty) olivat 86%, 73%, ja 66%, verrattuna kontrolliin 79%, 42%, ja 34% vastaavasti. Kumulatiivinen selviytyminen käyrät A ja B analysoitiin Kaplan-Meier-menetelmällä.

(A) Yleinen eloonjäämisaste peräsuolen syöpäpotilailla. 1-, 3- ja 5-vuoden eloonjäämisluvut hoitoryhmässä olivat 100%, 77%, ja 75%, verrattuna kontrolliin 85%, 23%, ja 15% vastaavasti. (B) Tauti elinaika mahalaukun syöpäpotilailla. 1-, 3- ja 5-vuoden eloonjäämisluvut hoitoryhmässä olivat 100%, 69%, ja 66%, verrattuna kontrolliin 69%, 15%, ja 8%: lla. Kumulatiivinen selviytyminen käyrät A ja B analysoitiin Kaplan-Meier-menetelmällä.

n mahdolliset haitalliset vaikutukset solun immunoterapian

Yleisin haittavaikutus havaittiin kaikissa saavilla potilailla DC /CIK hoito oli kuumetta, joka esiintyi 9 27 saaneista potilaista (33%) alueella 37,5-40 ° C. Kaikki potilaat toipuivat itsestään tai kuumetta alentava hoito ei-steroidi lääke. Muita merkittäviä komplikaatioita mukana solu-immunoterapian havaittu.

Keskustelu

Syöpä immunoterapia oli osoittanut mahdollisen tehon kasvaimen kasvun säätelyssä ja potilaan eloonjääminen [14], [38], [39] kun uutiset julkaistiin, että ”sen sijaan käyttää leikkaus, kemoterapia tai sädehoito, tutkijat National Institutes of Health löytävät niin pitkälle rajoitettu mutta inspiroiva menestystä uusi lähestymistapa syövän vastaiseen taisteluun käyttäen immuunijärjestelmän hyökätä kasvaimia tietä olisi kylmä tai flunssa. -CNN.com (Elokuu 2006) ”. Vaikka laajoja tutkimuksia soluissa ja eläinmalleissa, kliiniset tiedot koskevat tarkat eduksi immunoterapian potilaiden eloonjäämisen ja taudin etenemiseen voidaan vielä tarkemmin tutkittu [17], [40]. Huolimatta pienuuden ikäluokat, tämä tutkimus osoittaa merkittävä parannus jälkeisessä kirurginen valvonta kasvaimen uusiutumisen ja eloonjäämisluvut GC ja CRC hoidetuilla potilailla yhdistetty DC /CIK hoito. On hyvin osoitettu, että DC prime naiivi T-solut ja DC-rokotteella yhdistettynä CIK soluterapia on saavuttanut rohkaisevia lupauksen uutena terapeuttinen lähestymistapa tautien torjuntaan tietyissä syövissä [41]. DC [6], [7], [42] on kyky esittää kasvaimen antigeenejä T-lymfosyyteille ja indusoivat spesifisten sytotoksisten T-solujen tuumoriantigeenejä vastaan ​​[43]. Sipuleucel-T, ensimmäinen DC rokote, hyväksyttiin kliiniseen käyttöön FDA Yhdysvalloissa hoitoon oireettomia metastaattisen kastraatiotason kestävä eturauhassyövän, parantaa potilaiden OS vaiheen III tutkimuksessa [14]. Muita lupaavia tuloksia raportoitu viime vaiheen III tutkimuksesta, joissa kasvain rokote hoitaa erilaisia ​​myöhäisessä vaiheessa syöpiä [44], mukaan lukien melanooma, follikulaarinen lymfooma, CRC, ja NSCLC. Tutkimukset klinikat ovat todenneet, että DC talteenotto ja prosessi kasvaimeen liittyviä antigeenejä ja erittää sytokiineja käynnistämään immuunivasteen [45].

Lisäksi DC rokote, CIKs indusoivat sytokiinien ja niillä epäspesifistä sytotoksisuutta kasvaimia [24]. CIK solut voivat tappaa kasvainsoluja suoraan, mutta on merkittävästi lyhyellä aikavälillä syöpälääkkeen tehoa ja ne eivät todennäköisesti valvoa kasvaimen kasvulta pitkällä aikavälillä [24]. Sitä vastoin DC-rokote on osoitettu indusoivan kasvaimen-spesifisten efektori ja muisti-T-soluja [24]. Siksi yhdistelmä DC rokote CIK käsittely voi olla potentiaalinen korkeampi sytotoksinen aktiivisuus ja spesifisyys T-soluja, mikä näkyy sekä lyhyen että pitkän aikavälin antituumoriteholla. Yhteisymmärryksessä kliinistä hyötyä havaittu muissa kliinisissä tutkimuksissa [44], meidän tutkimus osoittaa, että DC /CIK hoito voi merkittävästi parantaa potilaan selviytymistä, pakottaen sen tulevaisuus kliinisen tutkimuksen.

Vaikka useat proinflammatoristen sytokiinien olivat koholla DC /CIK hoidetuista potilaista, vain kaksi Th1 sytokiinit, IL-12 ja IFN-γ, osoittivat merkittävää kasvua potilaiden seerumista tutkimuksessamme. Tutkimukset osoittivat, että IFN-γ ja IL-12 kriittisiä rooleja immunoterapia DC ja CIK [28], [33]. Kasvainsolut ovat hyvin erilaisia ​​[46], ja erityisen kasvain voi olla soluja, joilla on sekä korkea ja matala MHC-I populaatiot [47], [48]. Mielenkiintoista on, MHC-I ilmentymisen osoittaa heterogeenistä kasvainsolujen parissa ja säteily edistää immunologisen tunnustamista kasvainsolujen immuunijärjestelmän soluihin MHC-I [49]. Kuitenkin, johtuen todennäköisesti heterogeenisyyden tietyn kasvaimen, yksi tyyppi immuuni hoito voi olla tehokasta vain on alaryhmästä syöpäpotilailla. Vastaavasti, kasvainsolut, joilla on korkeampi MHC-I: n ilmentyminen olla herkempiä DC rokotteen hoito, kun taas solut, joilla on alhaisempi MHC-I ekspressiota voidaan tappoi CIK. Tuloksemme tuki yhdistetty DC /CIK hoito voi edistää kasvainsolusytotoksisuutta kohdistaminen eri populaatioissa tuumorisolujen, kuten ne, joilla eri tasoilla MHC-I.

annokset DC ja CIK potilaille tässä tutkimuksessa määritettiin perustuen edellisen annoksen Kasvavat testi, ja todettu turvalliseksi kaikilla potilailla. On huomattava, että nykyisessä tutkimuksessa, tiedot olivat peräisin potilaista hoidettiin modifioidun hoito, eli ennen lymfosyyttien kokoelman suonensisäisesti anto IL-2 parantamiseksi toiminta ja lymfosyyttien lukumäärä, jotka voivat osaltaan merkittävä rooli DC /CIK hoito. Lisäksi potilaat saivat myös 1 sykli pieniannoksista kemoterapiaa ennen DC ja CIK infuusio, joka saattaa vaikuttaa yleisen tehokkuuden DC /CIK hoito. Oletimme, että 3 päivän kuilu on kriittinen riittävä ”huuhtoutumisen” kemoterapeuttista ainetta, jotta ei vaikuta tehokkuuteen infusoidusta DC ja CIK. Potilaat kontrolliryhmässä oli aikaisemmin hoidettu vähintään 1 kemoterapiasyklin verrattavissa potilasta, jotka osallistuivat immunoterapia ryhmässä (taulukko 1 ja kuviot 5, 6). Mahdolliset vaikutukset pieniannoksisen kemoterapiaa ennen soluinfuusion [28] voi myös aiheuttaa kasvainsolujen tappaminen, ajan säätelemään kasvain antigeenin ja edistää koostumuksen isännän immuunisolujen. Siksi lisätutkimuksia tehdään suurempia potilasaineistoihin. Lopuksi tämä kliininen tutkimus osoittaa, että yhdistelmä DC rokotteen ja CIK-hoito voi merkittävästi parantaa tautivapaan elinajan mahalaukun ja peräsuolen syövän potilaille.

Kiitokset

Kiitämme tohtori William Murphy ja Dr. Cheikh Menaa klo NCI suunniteltu kattavan syöpätautien keskustassa University of California at Davis hyödyllisiä keskusteluja, ja ihmeellinen tukea lääkärien ja sairaanhoitajien biotherapy keskustassa, Qingdao keskussairaalassa.