Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kadmium on saaste, jossa on useita haitallisia terveysvaikutuksia: munuaisten vajaatoiminta, osteoporoosi ja murtumat, syöpä, ja luultavasti sydän. Joissakin tutkimuksissa on raportoitu assosiaatiot kadmiumia ja heikentyneen paaston glukoosin ja diabeteksen. Kuitenkin tämä suhde on kiistanalainen ja on puute pitkittäistutkimuksissa.

Tavoitteet

tarkastella takautuvasti onko kadmium veressä liittyy esiintyvyys diabetes.

Methods

tutkimus väestö koostuu 4585 aiheista ilman diabetes (ikä 46-67 vuotta, 60% naisia), jotka osallistuivat Malmö Diet and Cancer tutkimuksen aikana 1991-1994. Veren kadmiumia estimoitiin hematokriitti ja kadmiumpitoisuudet punasolujen. Incident diabetestapauksia tunnistettiin kansalliset ja paikalliset diabetes rekisterit.

Tulokset

kadmiumpitoisuudet veressä ei liittynyt veren glukoosi- ja insuliinitaso on lähtötilanteessa tutkimus. Kuitenkin kadmium oli positiivisessa yhteydessä HbA1c entiset tupakoitsijat ja tupakoijilla. Aikana keskimääräinen seuranta 15,2 ± 4,2 vuotta, 622 (299 miestä ja 323 naista) diagnosoitiin uuden diabeteksen. Ilmaantuvuus diabetesta ei merkittävästi liittynyt veren kadmiumpitoisuus lähtötilanteessa, ei miehillä tai naisilla. Riskisuhde (4

th vs. 1

st kvartiili) oli 1,11 (95%: n luottamusväli 0,82-1,49), kun oikaistu mahdollisten sekoittavien tekijöiden.

Johtopäätökset

Kohonnut veren kadmiumia ei liity lisääntynyt esiintyvyys diabetes. Positiivinen assosiaatio HbA1c ja veren kadmiumia on todennäköinen selitys mekanismeihin liittyvät punasolujen liikevaihdon ja tupakointi.

Citation: Borne Y, Fagerberg B, Persson M, Sallsten G, Forsgård N, Hedblad B, et ai . (2014) Kadmium Altistuminen ja esiintyvyys diabetes – Tulokset Malmö Diet and Cancer Study. PLoS ONE 9 (11): e112277. doi: 10,1371 /journal.pone.0112277

Editor: Victor Sanchez-Margalet, Virgen Macarena University Hospital, School of Medicine, University of Sevilla, Espanja

vastaanotettu: 26 kesäkuu 2014; Hyväksytty: 05 lokakuu 2014; Julkaistu 13 marraskuuta 2014

Copyright: © 2014 Borne et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että hyväksyttyjä syistä, jotkut pääsy rajoitukset koskevat tietojen taustalla havainnot. Tiedot taustalla tämän tutkimuksen tulokset ovat käytettävissä, kun hakemus ohjausryhmän Malmön Ruokavalio ja syöpä tutkimus. https://snd.gu.se/en/catalogue/study/610. Sähköposti: [email protected]

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat Ruotsin Research Council (2011-3891), Ruotsin Sydän-Lung Foundation (20130249, 20120364); Ruotsin neuvoston Työelämän ja Social Research (FAS), ja alueellinen sopimus lääketieteellisen koulutuksen ja kliinisen tutkimuksen (ALF) välillä Länsi-Götanmaan alue ja Sahlgrenska yliopistollisen sairaalan ja ALF välillä Alue Skåne ja Lundin yliopisto. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Kadmium on epäolennainen myrkyllinen metalli esiintyy ympäristössä luonnostaan ​​ja teollisena ja maatalouden päästöjä. Kadmium imeytyy hengitysteiden ja ruoansulatuskanavan kautta tupakointi, ruokavalio ja työperäinen altistuminen tietyillä toimialoilla [1]. Tupakointi liittyy moninkertaiseksi lisääntyy veren kadmiumin [1]. Aiemmin erittäin korkeat pitoisuudet ovat aiheuttaneet useat ammatilliset altistukset, mutta tämä syy korkeaan altistumiseen on nyt harvinainen Ruotsissa [2] .Whole veressä ja virtsassa kadmiumpitoisuudet ovat voimassa biomarkkerit altistumisen lähteestä riippumatta. Suurin osa kehon kokonaiskuormitus kadmiumin on pitkä biologinen puoliintumisaika (10-30 vuotta). Veri kadmium vaikuttaa kehon taakka sekä viime altistuminen [1]. Kadmiumille on liittynyt useita haitallisia terveysvaikutuksia, mukaan lukien munuaisten vajaatoiminta [3], [4], [5], osteoporoosi ja murtumien [6], [7], [8], [9], syöpä [1], [ ,,,0],10], [11], [12], [13], kehitystä ateroskleroottisten plakkien [14] ja sydän- ja verisuonitautien (CVD) [15], [16].

Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että kadmium voi on diabetogeenisten vaikutuksia haiman, maksan, rasvakudoksen ja lisämunuaisen malleja [17]. Kuitenkin, kokeelliset tiedot ovat ristiriitaisia, ja on osoitettu, että kadmium voi myös parantaa suhdetta glukoosi-stimuloimaa insuliinin vapautumista [18]. Kolmas National Health and Nutrition Examination Survey (nhanes 1988-1994) Yhdysvalloissa havaittu yhdistyksen välillä kadmiumille ja haimasyövän ja löysi tuki hypoteesia, että kadmium saattaa liittyä suurentunut diabetes [19]. Tutkijat havaitsivat, että virtsan kadmiumpitoisuus liittyi heikentynyt paasto glukoosi (IFG) ja diabeteksen poikkileikkaus tutkimuksen [19]. Viittaavia mekanismi oli, että kadmium voi heikentää haiman insuliinin tuotantoa. Suhde kadmiumia ja diabeteksen nhanes tutkimuksessa [19] ei ole toistettu kolme väestöpohjaisen poikkileikkauksen tutkimukset Koreassa [20], Thaimaa [21] ja Ruotsissa [22]. Tähän mennessä ei ole ollut mitään edustava ja riittävän suuri väestöpohjainen tutkimus, joka on tarkastellut takautuvasti, jos kadmiumille liittyy lisääntynyt riski sairastua diabetekseen. Koska diabetes pidetään merkittävä kansanterveysongelma, on tärkeää tunnistaa mahdolliset riskitekijät. Siten käsiteltävänä olevan tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, jos kohonneet veren kadmiumin arvot liittyvät lisääntynyt esiintyvyys diabetes keski-ikäiset miehet ja naiset väestössä.

Methods

Tutkimuskanta

Malmö ruokavalio ja syöpä (MDC) on mahdollinen kohorttitutkimuksessa päässä kaupungin Etelä-Ruotsissa Malmössa [23], [24], [25]. Maaliskuussa 1991 syyskuussa 1996 28 449 miestä (N = 11 246, syntynyt 1923-1945) ja naisten (N = 17 203, syntynyt 1923-1950) osallistui perustason tutkimus. Osallistujat kävivät lääkärintarkastus, näytteenotto ääreislaskimoiden verta, ja täyttivät kyselylomakkeen. Satunnaisotannalla MDC kohortin MDC sydän- kohortti (MDC-CV) (N = 6 103), tutkittiin välillä lokakuussa 1991 ja helmikuun 1994 kanssa opiskellakseen epidemiologia kaulavaltimon tauti [26]. Niistä 6 103 osallistujat MDC-CV, 5 533 luovutetun veren paaston jälkeen yön yli, mukaan lukien mittaukset paasto koko verensokeri, plasman insuliini ja hemoglobiini A1c (HbA1c). Kadmium veressä voitiin analysoida 4 952 koehenkilöillä (iältään 46-67 vuotta, 60% naisia). Kun jätetään potilaalla on diabetes (n = 204) ja puuttuvat arvot vyötärönympärys, tupakointi asema, HbA1c tai glukoosi, tutkittavassa populaatiossa 4 585 aiheita. Tiedot homeostaasimallimääritystä (HOMA) indeksin ja insuliini oli saatavilla 4 435 osallistujista. Mahdolliset työperäisen altistumisen arvioitiin alkaen koehenkilöiden työn historia.

Tutkimus noudattaa Helsingin julistuksen. Kaikki osallistujat toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, ja hyväksyi tutkimuksen Lundin yliopiston eettisen arviointikomitealle.

Mittaukset ja määritelmät

Tietoa historiasta diabeteslääkkeiden lääkitys ja tupakointi oli saatu itsehallinnollinen kyselyyn [23]. Vyötärönympärys (cm) mitattiin välissä alimman kylkiluun marginaali ja suoliluun harjusta. Koehenkilöille luokitella tupakoivat, entiset tupakoitsijat tai tupakoimattomia.

Laboratoriomittaukset

Kadmium analysoitiin punasolujen; kokoveren kadmiumpitoisuudet laskettiin punasolujen pitoisuuksia oikaistu hematokriitin. Erytrosyyttien kadmiumpitoisuudet analysoitiin induktiivisesti kytketty plasma massaspektrometria kanssa octopole reaktiojärjestelmään (Agilent 7700x ICP-MS, Agilent Technologies). Kaikki näytteet analysoitiin kolmella eri kierroksilla kaksi ulkoista laadunvalvonta (QC) näytteet mukana. Tulokset kaikilla kierroksilla verrattuna suositellut rajat olivat 0,34 ± 0,02 ug /l (N = 70) verrattuna 0,32-,40 mikrog /l ja 5,7 ± 0,18 ug /l (N = 70) verrattuna 5,4-6,2 ug /l. Tulokset olivat samanlaisia ​​kolmessa eri kierroksilla. Vertailu lukien 20 erytrosyyttien näytteitä (alue +0,2-,96 ug /l) tehtiin toiseen laboratorioon (Occupational and Environmental Medicine, Lund, Ruotsi). Tulokset osoittivat hyvää kanssa sopimuksen Pearsonin korrelaatiokerroin 0,99 ja kaltevuus 1,04 (keskivirhe 0,04).

HbA1c ja koko verensokeri oli mitataan standardin menettelyjä Kliinisen kemian, Malmö University Hospital . HbA1c mitattiin ioninvaihtokromatografialla; viitearvot olivat 3,9-5,3% ei-diabeetikoilla yksilöitä. Insuliini mitattiin radioimmunoanalyysillä mIU /l ja HOMA-indeksi laskettiin paastoinsuliini x glukoosi /22.5 [26]. Diabetes mellitus lähtötilanteessa määriteltiin itse ilmoitetun diabetes (mukaan kyselyyn), paasto kokoveren glukoosin ≥6.1 mmol /l [27], käyttää anti-diabeettisen lääkitystä tai tallennus rekistereissä diabeteksen ennen perustason tutkimus .

esiintyvyys diabetes

Kaikki koehenkilöt olivat seurasi perustasosta tutkimuksen sitten ensimmäinen diagnoosi diabetes, kuolema, muutto Ruotsista tai 31 joulukuu

st, 2009, kumpi tuli ensin. Ilmaantuneen tapauksissa diabeteksen MDC kohortin haettiin useista lähteistä ja niitä on kuvattu yksityiskohtaisesti aikaisemmin. Lyhyesti sanottuna tapaus diabetes todettiin Malmön HbA1c rekisteri (MHR), Ruotsin Diabetes Register (NDR), Ruotsin laitoshoito rekisteri, Ruotsin avohoidossa rekisteri, valtakunnallinen Ruotsin lääkemääräyksiä rekisteri ja alueellinen Diabetes 2000 rekisteriä Skåne alue [28], [29]. Diabetes diagnoosi NDR ja Diabetes 2000 rekisteri perustuivat perustettiin diagnostiset kriteerit (paastoverensokerin pitoisuus ≥7.0 mmol /l, mitattuna 2 eri yhteyksissä). Incident diabetes tapaukset MHR määriteltiin henkilöt, jotka oli vähintään kaksi HbA1c tallenteita ≥6.0% ruotsalaisen Mono-S standardointijärjestelmän (vastaten 7,0% mukaan US National glykohemoglobiini Standardization Program) jälkeen perustason tutkimus.

tilastollinen

Veren kadmium-, insuliini, ja HOMA-indeksi osoitti oikean vinot jakaumat ja oli logaritmisesti muuttunut. Kadmium luokiteltiin sukupuolesta riippuvaa kvartiileja säätää välinen ero miesten ja naisten välillä. Poikkileikkauksen suhteet kadmiumin kvartiileja riskitekijöihin arvioitiin käyttäen yksisuuntaista ANOVA jatkuvien muuttujien ja logistinen regressio dikotomista muuttujia. Moninkertaisen lineaarisen regression käytettiin välisen suhteen arvioimiseksi kadmiumin ja HbA1c (riippuva muuttuja). Coxin suhteellista riskiregressioanalyysiä käytettiin tutkimaan yhdistyksen välillä kadmium (seksi-erityisiä kvartiileja) ja esiintyvyys diabetes. Mahdolliset sekoittavien tekijöiden mukana ikä, vyötärönympärys ja tupakoinnista. Hazard suhde (HR), jossa on 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin. Sovitus suhteellisten riskien mallia tarkistettiin näköaistin piirtämällä ilmaantuvuus ajan ja syöttämällä ajasta riippuvat muuttujat malliin. Alaryhmäanalyysi suoritettiin henkilöillä, joilla on heikentynyt paasto glukoosi (IFG) lähtötilanteessa tutkimus (eli paasto koko verensokeri 5,6-6,1 mmol L

-1). Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen IBM SPSS version 20 (IBM Corp.).

Tulokset

Baseline ominaisuudet

Baseline ominaisuudet suhteessa sukupuoleen erityinen kvartiileja kadmiumin esittelyyn taulukossa 1. HbA1c ja tupakointi liittyi veren kadmiumin miehillä ja naisilla. Vain kaksi aihetta raportoitu ammateissa mahdollisesti altistumisen kadmiumille. Molemmilla oli veren kadmiumpitoisuudet toisessa neljänneksessä.

Kadmium ja lähtötilanteen HbA1c

Perustaso HbA1c oli positiivisessa yhteydessä kadmiumia (4,7% vs. 4,9% miehillä ja 4,7% vs. 5,0% naisten 1. verrattuna neljäs kvartiili, p 0,001), Taulukko 1. merkittäviä tuloksia (p 0,001) pysyi korjausten jälkeen ikä, vyötärönympärys ja tupakointi, sekä miehillä (p = 0,033) ja naisten (p 0,001) ja entiset tupakoitsijat (p = 0,001), mutta ei koskaan tupakoitsijoita (p = 0,953).

ilmaantuvuus diabeteksen suhteen kadmiumin

yhteensä 622 yksilöiden (299 miestä ja 323 naista) oli diabetes aikana keskimääräinen seuranta 15,2 ± 4,2 vuotta (vaihteluväli 0-18,2 vuotta). Esiintyvyys diabetes oli 11,2 1000 henkilövuotta miehillä ja 7,6 1000 naisilla. Näissä joka kehitti diabetes seurannan aikana, välin välinen perustason tutkimus ja diabetes diagnoosi oli 9,5 ± 5,5 vuotta. Esiintyvyys diabetes ei ollut merkitsevästi suurempi koehenkilöillä että 4

th verrattuna 1

st neljännekseen kadmiumin (HR: 1,14, 95% CI: 0,91-1,41) raa’assa mallissa. Tulokset olivat samanlaiset erilliset analyysit miesten ja naisten. Tulokset jatkunut jälkeen lisäsäätöjä iän, vyötärönympärys ja tupakointi, Taulukko 2. oikaistun mallissa, ikä (HR vuodessa: 1,02; CI: 1,01-1,04, p = 0,003) ja vyötärön ympärys (HR per cm 1,06; CI: 1,05-1,06. p 0,001) olivat merkitsevästi yhteydessä tapahtuneesta diabetekseen.

alaluokka analyysit koskaan tupakoineet, entiset tupakoitsijat ja tupakoijilla tehtiin. In koskaan tupakoineet, HR diabetes oli 1,05 (CI: 0,55-2,01) 4

th vs. 1

st neljännekseen kadmiumin oikaistun mallissa. Vuonna entiset tupakoitsijat, vastaava HR oli 1,24 (CI: 0,75-2,04) ja HR oli 0,71 (CI: 0,36-1,39) tupakoijilla.

Heikentynyt paastoverenglukoosia ja kadmiumin

kaikkiaan 390 yksilöiden oli IFG lähtötilanteessa. Mean kadmium oli 0,51 ug /l henkilöillä, joilla IFG ja 0,46 ug /l näissä normaalin verensokerin (p = 0,09). Kaikkiaan 154 (39,5%) yksilöiden IFG kehittyi diabetes aikana seurannan. HR diabeteksen IFG oppiaineissa 4

th (vs. 1

st) neljännekseen kadmiumin oli 0,80 (CI: 0,51-1,24) korjausten jälkeen ikä, vyötärönympärys ja tupakointi.

keskustelu

tässä ennakoivan tutkimuksen havaitsimme merkittävää yhdistyksen välillä kadmiumille ja tapaus diabetes, ei miehillä eikä naisilla. Kadmium oli myös liity esiintyvyys diabetes erillisissä analyyseissä virta-, former- ja koskaan tupakoineet. Lisäksi kadmiumin määrä veressä ei liittynyt insuliinin, HOMA tai glukoosi. Tulokset pysyivät ei-merkitsevä jälkeen säädöt sekoittavia tekijöitä ja voimme päätellä, että kohonnut veren kadmiumia ei liittyy lisääntynyt esiintyvyys diabetes. Tulokset ovat sopusoinnussa kyseisten kahden edellisestä pientä tulevaisuutta koskevia tutkimuksia, yksi Ruotsista suoritettiin 64-vuotiaat naiset [22], ja yksi Thaimaasta suoritettiin henkilöillä, jotka olivat altistuneet korkeamman kadmiumin [30]. Tulokset ovat myös yhtäpitäviä aiempien havaintojen useista poikittaistutkimukset [15], [18], [20], [21], [22].

pitoisuudet veressä kadmiumin olivat alhaiset tällä tutkimus; mediaani oli 0,24 ug /l miehillä ja 0,27 ug /l naisilla. Alustavasti kadmium tasoa esillä olevassa tutkimuksessa olisi ollut liian alhainen aiheuttaa diabetogeenistä vaikutuksia. Tämä on kumota tulokset aikaisemmista tutkimuksista suureen altistumiseen maissa osoittavat, että kadmiumia, jotka ovat 3-26 kertaa suuremmat [18], [20], [21], [30] kuin tyypillinen ruotsalainen valotuksen taso [22] eivät liity esiintyvyys tai ilmaantuvuus diabetes. Toisaalta, kadmium- valotuksen taso Ruotsissa on riittävän korkea liittyvän luuvaurioita [7], [8], syöpä [12], [13], ja kehitystä ateroskleroottisten plakkien [14]. Siksi emme pidä maltillinen tasot kadmiumpitoisuudet olevassa tutkimuksessa olevan selityksen negatiiviset havainnot.

Veri kadmiumia liittyi HbA1c mutta ei ollut merkittävää suhdetta kadmiumin ja veren glukoosi-, seerumin insuliinin ja HOMA. Me ja muut ovat aikaisemmin raportoitu, että kadmiumpitoisuudet veressä tai virtsassa liittyvät HbA1c, mutta ei plasman insuliinia, verensokeri, toimenpiteet insuliiniresistenssiä ja haiman insuliinin tuotantoa [20], [22]. Näin ollen on ristiriita välillä puute välisen assosiaation kadmiumia ja suoria toimenpiteitä glukoosin ja insuliinin aineenvaihdunnan ja vahvaa suhdetta kadmiumia ja HbAlc. Taustalla olevien mekanismien ei tutkittu tässä tutkimuksessa. Kuitenkin saatavilla olevat tiedot osoittavat, että suhde HbA1c ja kadmium liittyy siihen, että sekä kadmium ja HbA1c kertyy punasolujen sijaan sokeriaineenvaihduntaan ja diabetes, ja että tupakointi on myös mukana tässä prosessissa. Ensinnäkin puoliintumisaika kadmiumin punasolujen johtuu pääasiassa niiden elämän ajan [31] ja HbA1c taso kasvaa punasolujen elinikä [32]. Toiseksi, vaikka keskimääräinen elinikä punasolujen on noin 120 päivää, on huomattavaa vaihtelua yksilöiden välillä [33]. Havainto, että veri kadmium ja HbA1c vasta liittynyt entisen ja nykyisen tupakoitsijoita tässä tutkimuksessa voidaan selittää korkeammat keskiarvot kadmiumin ja paljon laajempi jakelu kadmiumpitoisuudet koskaan tupakoitsijoita kuin tupakoimattomia. Samalla tupakointi on

kohden s

e liittyy lisääntynyt HbA1c [34], joka myös oletettavasti voi liittyä punasolujen elinikä [35]. Siksi on järkevää päätellä, että suhde kadmiumin ja HbA1c on todennäköinen selitys mekanismeihin liittyvät punasolujen liikevaihdon ja tupakointi, ja että tätä ei voida selittää lisääntynyt esiintyvyys diabetes.

Rajoitus

Yksi rajoitus tämän tutkimuksen on puute tietojen tyypin diabetes. Koska tutkimuskohteen oli yli 46 vuotias, voidaan olettaa, että suurin osa tapahtuman tapauksissa täydentänyt tyypin 2 diabetes, koska tyypin 1 diabetes on yleensä nuorella iällä [36]. Toinen kysymys on se, onko tutkimuskohortissa oli edustava väestössä. Aiemmassa tutkimuksessa Malmön ei osoittanut mitään merkittävää eroa lähtötilanteesta kuten tupakointi ja lihavuus, osallistujien välisen MDC ja terveyden tutkimus samasta kaupungista 75% osallistumisprosentti [37].

Mitä validointi end-pistettä, uusia tapauksia diabetes tunnistettiin useasta riippumattomasta tietolähteistä. Sairaala rekistereiden out-ja in-potilailla kattavat sairaalakäyntejä koko maassa. Lääke reseptiä rekisteri kattaa kaikki täytetty reseptien kaikki apteekit Ruotsissa vuodesta 2005. HbA1c rekisteri kattaa väestön Malmön. Monissa tapauksissa havaittiin toistuvien tutkimusten MDC kohortissa. Kuitenkin diabetes voi usein jäädä huomaamatta pitkäksi aikaa ja tapaukset, jotka eivät hakeutumaan lääkärin hoitoon on ehkä jäänyt.

Muutokset altistumisen ovat luonnostaan ​​ongelma pitkäaikaisissa kohorttitutkimuksiin. On mahdollista, että kadmiumia muuttunut 14 vuoden seurannassa. Kuitenkin kehon taakka kadmiumin on hyvin pitkä biologinen puoliintumisaika (esim. 10-30 vuotta) [1], [3], [6], [31]. Jos jotain, muuttuu ajan pitäisi bias arvioissa kohti nolla.

Johtopäätökset

Kohonnut veren kadmiumia ei liity lisääntynyt esiintyvyys diabetes. Positiivinen assosiaatio HbA1c ja veren kadmiumia on todennäköinen selitys mekanismeihin liittyvät punasolujen liikevaihdon ja tupakointi.