Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tausta ja tavoite

endoteelikasvutekijä (VEGF) on yksi tärkeimmistä aloitteentekijöitä ja säätelijöinä angiogeneesiä ja se on tärkeä rooli puhkeamisessa ja kehittämiseen maligniteetti. Yhdistyksen välillä

VEGF

geenipolymorfismien ja keuhkosyövän riskiä on tutkittu laajalti viime vuosina, mutta tällä hetkellä käytettävissä olevat tulokset jäävät kiistanalaisia ​​tai epäselviä. Tavoitteena meta-analyysi on tutkia assosiaatioita neljä yhteistä

VEGF

polymorfismien (ts -2578C A, -460C T, + 936C T ja + 405C G) ja keuhkosyövän riskiä .

Methods

kattava haku suoritettiin tunnistamaan kaikki oikeutettuja tutkimuksia, joissa arvioidaan yhdistyksen välillä

VEGF

polymorfismien ja keuhkosyövän riskiä. Raaka kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) käytettiin arvioimaan vahvuus tämän yhdistyksen.

Tulokset

yhteensä 14 julkaistiin tapausverrokkitutkimukset kanssa 4664 tapauksia ja 4571 verrokkien tunnistettiin. Meidän meta-analyysi antaa vahvaa näyttöä siitä, että

VEGF

-2578C polymorfismi on omiaan lisäämään keuhkosyöpä alttius, varsinkin tupakoitsijoiden ja keuhkojen okasolusyöpä (SCC) potilailla. Lisäksi sellaisilta + 936C T-polymorfismi, lisääntynyt keuhkosyöpä herkkyyden havaittiin vain keskuudessa keuhkoadenokarsinooma potilailla. Sen sijaan

VEGF

-460C T polymorfismi voi olla suojaava tekijä keskuudessa tupakoimattomia ja SCC potilaita. Silti emme löytäneet yhdistyksen välillä + 405C G-polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä, ​​vaikka ryhmät stratifioitiin etnisyys, tupakointi tai histologinen tyyppi.

Johtopäätös

Tämä meta analyysi suosittaa lisää tutkimuksia suhdetta -2578C A ja -460C T keuhkosyöpää riskejä. Tarkempia ja hyvin suunniteltu tutkimuksia olisi tehtävä tunnistaa syy-varianttien ja taustalla olevien mekanismien mahdollisen yhdistysten.

Citation: Lin L, Cao K, Chen W, Pan X, Zhao H (2013) Neljä Yhteiset endoteelikasvutekijän polymorfismit (-2578C A, -460C T, + 936C T ja + 405g C) Alttius Lung Cancer: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (10): e75123. doi: 10,1371 /journal.pone.0075123

Editor: Shama Ahmad, University of Colorado, Denver, Yhdysvallat

vastaanotettu: 13 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 9. elokuuta 2013. Julkaistu: 01 lokakuu 2013

Copyright: © 2013 Lin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä, tunnettu hallitsematon solukasvu kudoksissa keuhkojen [1], osuus on 13% (1,6 miljoonaa) koko syöpätapauksista ja 18% (1,4 miljoonaa) kaikista kuolemista vuonna 2008 [2]. Keuhkosyöpä on tullut merkittävä kansanterveydellinen haaste kaikkialla maailmassa, erityisesti Kiinassa [3]. Siten ymmärtäminen molekyylibiologian ja etiologia keuhkosyöpään on keskeinen suunniteltaessa kohdistettuja hoitomuotoja ja yksilöllisiä lääkkeitä. Yhteys tupakoinnin selvä aiheuttava aine keuhkosyöpään on vakiintunut epidemiologisista todisteita 1950-luvulta lähtien [4], [5]. Kuitenkin epidemiologiset tiedot osoittivat, että vain 10-15% raskaan tupakoijien lopulta keuhkosyövän [6], [7], mikä viittaa siihen, että tietyt yhteiset geneettisiä variantteja tai polymorfismit voivat vaikuttaa keuhkosyövän riskiä, ​​erityisesti niiden kesken, jotka ovat kehittäneet keuhkojen syöpä. Endoteelikasvutekijä (VEGF), joka tunnetaan myös verisuonten läpäisevyyttä tekijä, on yksi tärkeimmistä aloitteentekijöitä ja säätelijöinä angiogeneesiä ja se on keskeisessä asemassa edistymisen ja ennusteen maligniteetin [8] – [10]. Todisteet

in vitro

ja

in vivo

kokeet ovat osoittaneet, että suuria määriä VEGF ilmentymisen havaittiin kasvaimen kasvuun liittyvien ja etäpesäkkeitä, kun taas VEGF signalointi johtaa tukahduttaminen molempien tuumorin indusoimaa angiogeneesiä ja kasvaimen kasvua [11] – [13]. Bevasitsumabi, yksi tekijöistä tunnistamiseen ja estää verisuonten endoteelikasvutekijä A (VEGF-A), on ollut lupaava aineen yhdistelmä hoito parantaa yleistä eloonjäämistä ja ilman taudin etenemistä rintasyövän, ei-pienisoluisen keuhkosyövän syöpä, munuaissolukarsinooma, ja muut kiinteät maligniteettien [14], [15].

VEGF

geenin, joka sisältää 14-kb: n koodaava alue, jossa on kahdeksan eksonit ja seitsemän intronia, on sijaitsee kromosomissa 6p21.3 [16]. Ainakin 30 yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) in

VEGF

geeni on tunnistettu ja kuvattu, ja jotkut ovat jopa osoitettu vaikuttavan ilmaus

VEGF

geeni [17], [18] . Useat aiemmin julkaistu meta-analyysit osoittivat, että

VEGF

+ 936C T (rs3025039), joka on yksi yleisimmistä polymorfismien, ei liittynyt mahalaukun syöpä [19] – [21], paksusuolen ja peräsuolen syövän [22], tai rintasyövän [23] – [25]. Lisäksi nämä julkaistu meta-analyysit osoittivat myös, että kolmen muun yhteisen

VEGF

polymorfismien, -1154G A (rs1570360), -634G C (rs2010963) ja -460C T (rs833061), eivät liittyneet peräsuolen syöpä [26] tai rintasyövän [24], kun taas

VEGF

-634G /C polymorfismi havaittiin liittyvän mahasyöpä [20]. Viime vuosina, neljä yhteistä polymorfismien

VEGF

geenin, -2578C A, -460C T, + 936C T, ja + 405C G, on kuvattu useissa kirjallisuusviitteissä ja näyttävät olevan osallisena kehittäminen keuhkosyövän [27] – [31]. Kuitenkin tulokset ovat edelleen kiistanalaisia ​​tai epävarma. Parhaan tietomme mukaan ei ollut julkaistu meta-analyysit tutkivat yhdistyksen välillä

VEGF

geenipolymorfismien ja keuhkosyöpää alttius. Siksi teimme meta-analyysi kaikista hyväksyttävistä tapausverrokkitutkimuksista tai kohorttitutkimuksen tutkimaan, ovatko nämä funktionaaliset

VEGF

polymorfismit liittyy lisääntynyttä keuhkosyövän riskiä ja onko yhdistysten moduloidaan tupakointi asema, histologisia tyypin tai muita riskitekijöitä. Toivomme meta-analyysi voi mahdollisesti olla tärkeää varhaisen keuhkosyövän tunnistaminen ja osaksi hoitostrategioita torjunnassa keuhkosyöpään.

Materiaalit ja menetelmät

Literature Etsi

asiaankuuluvat paperit tästä meta-analyysissä oli systemaattisesti tunnistettiin kirjallisuushakuja PubMed, EMBASE, Web of Science ja Kiinan kansallisen Knowledge Infrastructure (CNKI), ja kiinalaiset Biomedical kirjallisuus Database (CBM) julkaisujen julkaisi jopa 09 maaliskuu 2013 liittyvät

VEGF

geenipolymorfismien ja keuhkosyövän riskiä. Koska Päähakukriteerit, käytimme yhdistelmiä seuraavasti: ”

VEGF

”, ”verisuonten endoteelin kasvutekijä A”, ”verisuonten läpäisevyyttä tekijä”, ”endoteelikasvutekijä”, ”keuhkojen kasvaimet”, ”keuhkojen kasvaimet”, ”keuhkoputken kasvaimet”, ”keuhkosyöpää”, ”keuhkoputken kasvain”, ”geneettinen polymorfismi”, ”yhden nukleotidin polymorfismi”, ”SNP”, ”mutantti”, ”geeni vaihtelu”. Olemme myös tutustuneet viiteluettelot artikkeleita haettu tunnistaa asiaan julkaisuihin.

ja poissulkukriteereitä

meta-analyysiin sisältyi geneettiset assosiaatiotutkimuksiin täyttää seuraavat mukaanottokriteerinä: (a) tapauskohtaisesti ohjaus, kohortti tai poikkipinta-tutkimuksessa on arvioitu ainakin yksi neljästä polymorfismien

VEGF

geeni ja keuhkosyövän riskiä; (B) diagnoosi keuhkosyöpäpotilaiden vahvistettiin patologisesti ja valvontaa vahvistettiin kuten syöpä-free potilaille; (C) sisällyttäminen riittävästi tietoa näytteen koosta, kerroinsuhde (OR), ja 95%: n luottamusväli (CI) ja (d) artikkelia vuonna Englanti tai kiinan kielen.

Tutkimukset olivat sulkea ulkopuolelle, jos ne edustivat kaksoiskappaleita aiempien julkaisujen tai olivat meta-analyysit, tapausselostelomakkeet, kirjaimia, selostuksia tai toimituksellisista artikkeleita. Tutkimukset etenemisen tutkimiseksi, vakavuus, fenotyypin muutos, hoitovaste, tai eloonjäämistä myös ulkopuolelle. Lisäksi, kun data on sisällytetty useisiin tutkimuksiin käyttäen samoja tapauksessa sarja, joko tutkimus, jolla on suurin näytekoko tai viimeisin julkaisu on valittu. Lopulta perhe perustuvat tutkimukset jätettiin koska eri suunnittelun asetuksia. Liittyviä ristiriitoja tutkimus osallisuutta ratkaistiin läpi keskusteluja kirjoittajat. Jotta varmistetaan kurinalaisuuden nykyisen meta-analyysi, se on suunniteltu ja raportoitu mukaan Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) lausuma. Asiaa tarkistuslista näkyy Supplement S1.

Data Extraction

Kaikki tiedot mukana tutkimuksia uutetaan itsenäisesti kaksi tutkijaa käyttäen pilotoi tietojen standardoitu muoto (kun se tuli ristiriitaisia ​​arviointeja, sopimus oli ratkaistu käydyn keskustelun jälkeen): ensimmäisen tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, julkaistu kieli, sukupuoli tutkimuksen yksilöiden ja etnisten alaryhmien, tutkimuksen suunnittelu, useita aiheita, tupakoinnista, histologisia keuhkosyöpään, SNP genotyypitysmenetelmiä, genotyypitysmenetelmää ja havaitaan näytteen alleeli ja genotyyppi taajuuksia, ja todisteet Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kontrolleissa. Lisäksi vertasimme myös keskeiset tutkimuksen ominaisuudet, kuten sijainti, opiskeluajan ja tekijää todetakseen useita julkaisuja samassa tutkimuksessa.

Laatu arviointi Mukana Studies

Kaksi tekijää itsenäisesti arvioineet laatu julkaistujen artikkeleiden mukaan muutettu STROBE laatupisteet järjestelmiä [32]. Neljäkymmentä arviointi kohteet jotka vastaavat laadun arviointien käytettiin tässä meta-analyysissä, pistein välillä 0 40. Kymmenet 0-20, 20-30 ja 30-40 määriteltiin alhainen, kohtalainen ja korkea laatu, vastaavasti. Kaksi kirjoittajat ratkaista erimielisyytensä keskustelujen; jos ei päästy sopimukseen, kolmas kirjailija päätti päätöksestä. Modifioitu STROBE laatu pisteytysjärjestelmän on saatavilla Supplement S2.

Tilastollinen analyysi

Raakaöljy syrjäisimmillä alueilla yhdessä niiden vastaavien 95% CI käytettiin laskettaessa ja arvioida vahvuus yhdistyksen välillä

VEGF

geenipolymorfismien ja keuhkosyövän riskiä viiteen geneettinen mallia: alleeli, hallitseva, resessiivinen, homotsygoottinen, ja heterotsygoottinen malleja. Poikkeama taajuus niistä odotettavissa olevan Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) arvioitiin Chi-Square hyvyyttä testien valvontaa. Tutkimme välinen tutkimus vaihtelu kautta ennalta määritellyissä subgrouping tutkimusten mukaan etnisyys (ts valkoihoinen tai aasialainen), sukupuoli (eli nainen tai mies), tupakointi asema (eli tupakoitsija tai tupakoimaton), ja histologinen tyyppi keuhkosyöpään ( eli adenokarsinooma, levyepiteelisyöpä (SCC), ja pienisoluinen karsinooma (SCLC) tarvittaessa. tilastollinen merkitys pooliin OR arvioitiin on z testi. Tutkimusten välisten vaihtelua ja heterogeenisuus arvioitiin käyttämällä Cochran n

Q

-statistic, jossa

P

0,05 sulku tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys [33].

myös määrällisesti vaikutusta heterogeenisyys kanssa

I

2

testi (välillä 0 100%), joka edustaa osuus välisten tutkimus vaihtelu, joka voi johtua heterogeenisuus sijasta mahdollisuus [34]. kiinteä vaikutukset malli (

Mantel-Haenszel

menetelmää) käytettiin, paitsi silloin, kun merkittävä

Q

-testi (

P

0,05) tai

I

2

50% ilmoitti olemassaolon of heterogeenisuus tutkimukset; muuten, satunnainen vaikutusten mallia (

Dersimonian-Laird

menetelmä) sovellettiin meta-analyysi. Varmistaakseen luotettavuuden tuloksemme herkkyys analyysi suoritettiin jättämällä yksittäisiä tutkimuksia. Begger n suppilo tontteja käytettiin havaitsemaan julkaisun bias. Lisäksi Egger n lineaarisen regression testi, joka mittaa suppilo juoni epäsymmetria kautta luonnollisen logaritmin asteikolla OR, käytettiin myös arvioimaan julkaisemisen bias [35]. Kaikki P-arvot olivat kaksipuolisia. Analyysit suoritettiin STATA Version 12,0 ohjelmisto (Stata Corp, College Station, TX).

Tulokset

ominaisuudet Mukana Studies

Meidän ensimmäinen kirjallisuudesta tuotti 546 raportteja, joka sisälsi 13 väestöpohjainen [28] – [31], [36] – [44] ja yksi sairaala-pohjainen [27] tapausverrokkitutkimukset täyttävät mukaanottokriteerinä perustuu hakuehtoja keuhkosyöpä alttius linkittävät ainakin yksi neljästä yhteinen SNP

VEGF

geeni, -2578C A, -460C T, + 936C T ja + 405C G. Vuokaavio valinnan tutkimuksia ja erityisiä syitä syrjäytymisen meta-analyysi on esitetty kuviossa 1. Me tutkittu neljä

VEGF

SNP 4664 etuyhteydettömille keuhkosyöpää ja 4571 sukulaiskontrolleista 14 tapaus-verrokki opinnot. Avustuskelpoisissa tutkimuksissa oli 12 tutkimuksia aiheista Aasian syntyperää ja vain kaksi tutkimusta aiheista valkoihoisia laskeutuminen. Kaikki mukana tutkimuksissa uutettu DNA ääreisverenkierron ja

VEGF

polymorfismit määritettiin klassinen PCR-RFLP 12 tutkimuksilla, TaqMan 1 tutkimuksessa, sekä PIRA-PCR toisessa tutkimuksessa. SNP genotyyppiä testattiin lähdöt HWE valvonnasta ja kaikkien SNP olivat HWE. Ominaisuuksia on mukana tutkimukset olivat kohtalaisen korkea, STROBE pisteet yli 20. Valitut Tutkimuksen ominaisuudet olivat yhteenveto taulukossa 1. arviointi assosiaatioita

VEGF

-2578C A, -460C T, + 936C T ja + 405C G polymorfismien ja keuhkosyövän riskiä on esitetty taulukoissa 2, 3, 4 ja 5.

VEGF

-2578C polymorfia ja keuhkosyövän riskiä

yhteensä 7 tutkimuksissa 22 tietokokonaisuuksien liittyy 1596 tapauksia ja 1857 tarkastukset sisällytettiin yhdistetyssä analyysissa. Kaikki koehenkilöt olivat aasialaista alkuperää. Meta-analyysi Tulokset osoittivat, että tilastollisesti merkitsevä korrelaatio löytyi -2578C polymorfismi ja alttius keuhkosyöpää aasialaisilla alle alleeli homotsygoottinen malleja (for OR = 1,31, 95% CI = 1,10-1,57,

P

= 0.003; OR = 1,79, 95% CI = 1,30-2,46,

P

0,001). Olemme myös suorittaa ositettu analyysi perustuu maantieteellisen alueen tutkimukset; tulokset olivat pysyviä sekä kiinan- (alleelin malli: OR = 1,25, 95% CI: 1,05-1,49,

P

= 0,014; väistyvä malli: OR = 1,88, 95% CI: 1,27-2,79,

P

= 0.002; homotsygoottinen malli: OR = 2,00, 95% CI: 1,42-2,81,

P

0,001; heterotsygoottinen malli: OR = 2,06, 95% CI: 1,07-3,97,

P

= 0,032) ja Intian väestö (alleelin malli: OR = 1,75, 95% CI: 1,37-2,24,

P

0,001; hallitseva malli: OR = 1,26, 95% CI: 4,54-11,6,

P

0,001; heterotsygoottinen malli: OR = 1,08, 95% CI: 1,03-1,19,

P

0,001) (kuvio 2A). Lisäksi on kerrostettu analyysin mukaan tupakoinnista suoritettiin käyttäen tietoja pakkauksissa poltettujen savukkeiden kerrotaan vuosien tupakoinnin; variantti alleeli korreloi merkitsevästi lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään keskuudessa tupakoitsija alaryhmä (alleelin malli: OR = 2,18, 95% CI: 1,55-3,09,

P

0,001; hallitseva malli: OR = 1,67, 95% CI: 1,17-2,39,

P

= 0,005; homotsygoottinen malli: OR = 7,31, 95% CI: 2,14-25,0,

P

= 0.002; heterotsygoottinen malli: OR = 3,71, 95% CI: 1,06-13,0,

P

= 0,041), kun taas ei-tupakoivilla (

P

0,05 vertailut) (kuvio 2B). Lisäksi olemme myös ositettu tapauksessa ryhmän histologisia tyyppejä ja data osoitti, että läsnä variantin alleeli voimakkaimmin liittyy SCC (alleelin malli: OR = 1,90, 95% CI: 1,43-2,52,

P

0,001; hallitseva malli: OR = 1,39, 95% CI: 1,01-1,90,

P

= 0,041; väistyvä malli: OR = 4,87, 95% CI: 2,47-9,61,

P

0,001; homotsygoottinen malli: OR = 5,64, 95% CI: 2,79-11,4,

P

0,001; heterotsygoottinen malli: OR = 3,97, 95% CI: 1,94-8,10,

P

0,001) (kuvio 2C).

VEGF

-460C T polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä

VEGF

-460C T polymorfismin tutkittiin kuudessa tutkimuksissa yhteensä 3167 tapausta ja 2769 tarkastuksia. Ei ollut todisteita yhdistyksen välillä -460C T polymorfismin ja keuhkosyövän riski (alleeli malli: OR = 0,94, 95% CI: 0,79-1,12,

P

= 0,495; hallitseva malli: OR = 0,86, 95% CI: 0,59-1,24,

P

= 0,415; väistyvä malli: OR = 0,98, 95% CI: ,73-+1,32,

P

= 0,788; homotsygoottinen malli: OR = 0,89, 95% CI: 0,60-1,33,

P

= 0,579; heterotsygoottinen malli: OR = 1,01, 95% CI: 0,79-1,28,

P

= 0,969). Jälleen keuhkosyöpää ja valvonta ei merkittävästi eroa toisistaan ​​alaryhmäanalyyseissa etnisin perustein (tuloksia ei ole esitetty) (kuvio 3A). Kuitenkin, kun ositettu analyysi tupakoinnin asemasta tehtiin, alempi esiintyvyys variantin alleelin havaittiin keskuudessa tupakoimattomien (for hallitseva malli: OR = 0,32, 95% CI: 0,18-0,55,

P

0,001; väistyvä malli: OR = 0,35, 95% CI: 0,20-0,61,

P

0,001) (kuvio 3B). Lisäksi lisäanalyysit histologinen tyyppi suoritettiin, ja huomasimme, että -460C T-polymorfismi merkitsevästi yhteydessä alentuneeseen SCC (alleelin malli: OR = 0,81, 95% CI: 0,68-,96,

P

= 0,013, hallitseva malli: OR = 0,71, 95% CI: 0,48-0,97,

P

= 0,026; homotsygoottinen malli: OR = 0,69, 95% CI: ,46-+0,94,

P

= 0,015; heterotsygoottinen malli: OR = 0,81, 95% CI: 0,65-0,99,

P =

0,020), mutta ei adenokarsinooma ja SCLC potilaat (

P

0,05 kaikille vertailut) (kuvio 3C).

VEGF

+ 936C T polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä

Kahdeksan tutkimuksissa selvitettiin yhdistyksen välillä + 936C T polymorfismin ja keuhkosyöpä alttius, joissa on yhteensä 3288 tapausta ja 3092 tarkastuksia. Emme löytäneet yhdistyksen välillä + 936C T genotyypin ja keuhkosyövän riskiä alle hallitseva malli (OR = 1,19, 95% CI: 0,86-1,63,

P

= 0,301), vaikka ryhmät olivat kerrostunut etnisyys (valkoihoinen: OR = 0,99, 95% CI: 0,80-1,22,

P

= 0,9372; Asian: OR = 1,28, 95% CI: 0,77-2,12,

P

= 0,338 ), sukupuoli (mies: OR = 1,00, 95% CI: 0,81-1,23,

P

= 0,972, F: OR = 1,12, 95% CI: 0,92-1,38,

P

= 0,266), tai tupakointi (tupakoitsijat: OR = 0,74, 95% CI: 0,39-1,41,

P

= 0,360; tupakoivilla: OR = 1,56, 95% CI: 1,01-2,43,

P

= 0,052). Tästä huolimatta Alaryhmäanalyysissa histologisiin alatyyppi, lisääntynyt keuhkosyöpä herkkyys osoitettiin joukossa adenokarsinooma alaryhmä (OR = 1,24, 95% CI: 1,03-1,44,

P

= 0,012) (kuvio 4).

VEGF

+ 405C G polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä

yhteensä kuusi tutkimuksessa, joihin osallistui 3035 tapauksia ja 2880 tarkastukset sisällytettiin yhdistetyssä analyysissa. Yleinen tiedot eivät osoittaneet selvästi yhdistyksen välillä + 405C G-polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä geneettistä mallia, mikä osoittaa, että yksilöiden G-alleelin ei ehkä ole lisääntynyt keuhkosyövän riski verrattuna niihin, jotka kantavat villin tyypin C-alleelin (varten alleeli malli: OR = 1,03, 95% CI: 0,80-1,31,

P

= 0,840; hallitseva malli: OR = 1,23, 95% CI: +0,60-+2,50,

P

= 0,573; väistyvä malli: OR = 0,815, 95% CI: 0,62-1,05,

P

= 0,108; homotsygoottinen malli: OR = 0,92, 95% CI: 0,62-1,37,

P

= 0,689; heterotsygoottinen malli: OR = 0,70, 95% CI: 0,46-1,07,

P

= 0,099). Samoin kerrostunut analyysit tehtiin myös mukaan etnisyys, tupakointi ja histologinen syöpätyyppi. Valitettavasti ei ollut tilastollista eroa genotyyppi jakaumia tapausten ja kontrollien välillä, ja kaiken kaikkiaan ja eri alaryhmiin (

P

0,05 vertailut; tuloksia ei ole esitetty).

Herkkyysanalyysi ja julkaiseminen bias

Herkkyysanalyysi suoritettiin arvioimaan vaikutuksen kunkin tutkimuksen yhdistettiin syrjäisimpien jättämällä yksittäisiä tutkimuksia. Analyysin tulokset ehdottivat, että mikään yksittäinen tutkimus muuttivat merkittävästi yhdistetyistä syrjäisimpien

VEGF

-2578C A, -460C T, + 936C T ja + 405C G polymorfismien alle alleeli malli (tuloksia ei ole esitetty ), mikä osoittaa, että tutkimukset olivat tilastollisesti tarkkoja.

Begger n suppilo juoni ja Egger n lineaarisen regression testi tehtiin metadatan arvioimaan julkaisemisen bias yksittäisistä tutkimuksista. Muodot suppilon tontteja ei ilmennyt näyttöä ilmeistä epäsymmetrian

VEGF

-2578C A (A), -460C T (B), + 936C T (C), ja + 405C G (D) polymorfismit (kuvio 5). Egger testi osoitti myös merkittävää tilastollista näyttöä julkaisun bias (-2578C V: t = 0,99,

P

= 0,369; -460C T: t = 0,53,

P =

0,623; + 936C T: t = 0,28,

P =

0,786; + 405C G: t = -1,08,

P =

0,339).

Log OR piirretään vastaan ​​keskivirhe loki OR tutkimuksiin

VEGF

-2578C A (A), -460C T (B), + 936C T (C) ja + 405C G (D) polymorfismit. Pisteet edustavat erityisiä tutkimuksia varten osoitetun -alueella.

Keskustelu

Todisteet prekliinisiä ja kliinisiä tutkimuksia osoittaa, että

VEGF

, koska hallitseva angiogeenisen tekijän ihmisen syövissä , on tärkeä rooli syövän synnyn reitin, joka on osoittautunut olevan keskeinen vaihe kasvaimen esiintyminen, etenemisen ja ennusteen [12], [45]. Useita toiminnallisia polymorfismia

VEGF

geeni on vahvistettu korreloivan suuria määriä VEGF-proteiinin syöpäsoluissa ja korkea kasvaimen angiogeeninen aktiivisuus, ja ne myös edistävät alttiuteen ja vakavuus syövän, mukaan lukien keuhkosyöpä [36 ]. Vaikka tupakointi on suurin syy keuhkosyöpään, vain pieni murto-osa tupakoitsijoita kehittää tätä tautia elämänsä aikana, mikä viittaa siihen, että sekä geneettiset tekijät ja elintapojen riskitekijöiden moduloivan yksilöllinen herkkyytensä keuhkosyövän riskiä. Tekemässä tutkimuksessa Koukourakis et al. raportoitu että ei-pienisoluinen keuhkosyöpä sairastuneiden

VEGF

geenipolymorfismien kehittää kasvaimia, joilla on alhainen

VEGF

ilmaisun ja huono verisuonten muodostumista [46]. Viime vuosina järjestöjen välillä

VEGF

ja keuhkosyövän riskiä on tutkittu laajasti, saaminen ristiriitaisia ​​tuloksia. Siksi käytimme meta-analyysi tutkia tarkemman arvioinnin yhdistysten. Tietääksemme tämä on ensimmäinen meta-analyysi tästä aiheesta.

Tämä meta-analyysi, mukaan lukien 4664 tapauksissa ja 4571 tarkastuksia 14 julkaistiin tapausverrokkitutkimukset, tutki yhdistyksen välillä

VEGF

-2578C A, -460C T, + 936C T ja + 405C G polymorfismien ja keuhkosyövän riskiä. Mukaan meidän Yhdistetyn analyysin -2578C polymorfismi voi olla korrelaatio lisääntynyt keuhkosyövän riskiä. Tämä havainto saattaa olla biologisesti uskottava, koska Koukourakis et al. havaittu, että -2578CC oli heikompi VEGF ilme ja alempi verisuonten tiheyden keuhkosyöpä kudoksissa verrattuna -2578C C /A [46]. Kun keuhkosyöpää stratifioitiin histologinen alatyyppi, tulokset osoittivat, että läsnäolo -2578A oli voimakkaasti yhteydessä SCC, kun taas vastaavia ei havaittu vuonna SCLC ja adenokarsinooma. Vaikka tutkimus raportoineet Jin et al. osoittivat, että -2578AA genotyyppi merkitsevästi yhteydessä alhaiseen histologinen kasvaimissa [47], syy tällaiseen eroavuus VEGF ilmaisun ja angiogeenisen asema kasvaimissa samanlaisten histologisen tyypin ja erilaistumista epäselviä. Niinpä lisää tutkimuksia olisi tehtävä tutkia edelleen taustalla olevan mekanismin. Lisäksi kerrostunut analyysin mukaan tupakoinnista paljasti, että -2578A merkittävästi korreloi lisääntynyt keuhkosyövän riskiä keskuudessa tupakoitsijat, mikä viittaa siihen, että tämä polymorfismi voi olla itsenäinen riskitekijä, mutta ehkä vaikutus muokkaaja, joka toimii synergistisesti tupakointia keuhkosyöpä riskiä.

Kuten

VEGF

-460C T-polymorfismi, yleinen tiedot eivät osoittaneet selvästi yhdistys tämän polymorfismi keuhkosyöpä riski tahansa geneettistä mallia, jopa alaryhmien analyyseissä etnisyyteen. Kuitenkin, kun ositettu analyysi tupakoinnista ja histologinen tyyppi tehtiin, alempi esiintyvyys -460T alleelin havaittiin keskuudessa tupakoimattomien, keuhkon adenokarsinooma tapauksissa ja SCC tapauksissa. Jotkut kliiniset todisteet viittaavat siihen, että tupakointi saattaa stimuloida sekä angiogeneesiä ja VEGF ilmaisua, mikä pahentaa nopea syövän etenemisen vaikutus angiogeneesiin [48], [49]. Näin ollen, on mahdollista, että tupakansavun ja

VEGF

aktivoida useita vaikutuksia keuhkosyöpä. Sillä

VEGF

+ 936C T, + 405C G polymorfismien, löysimme mitään yleistä yhdistyksen välillä näiden kahden polymorfismien tai sen vuorovaikutusta tupakoinnin keuhkosyövän riskiä geneettistä mallia. Kun kerrostunut analyysit tehtiin mukaan etnisyyteen ja histologisia syöpien, lisääntynyt keuhkosyöpä herkkyyden havaittiin ainoastaan ​​yksi adenokarsinooma alaryhmä varten + 936C T-polymorfismi, vaikka ei ollut tilastollista eroa genotyyppi jakaumia tapausten ja kontrollien välillä mitään eri alaryhmiä + 405C G-polymorfismi. Oikeastaan ​​on olemassa ristiriitaisia ​​raportteja joissakin kirjallisuusviitteissä tarkka toiminta + 405g /C polymorfismi. Jotkut kliiniset tutkimukset ehdotti, että + 405C alleeli on liittynyt pienempi VEGF tuotantoa, kun taas jotkut ryhmät raportoitu suurempi VEGF-määrät tai jopa olematon yhdessä + 405C /C genotyypin [17], [50], [51]. Siten ovatko nämä polymorfismit ovat todella toiminnallisia vaatii lisätutkimuksia kautta vahvistavia tutkimuksia ja toiminnallinen in vitro määrityksissä.

Nykyinen meta-analyysi on useita rajoituksia, jotka olisi huomattava. Ensinnäkin, otoskoko tässä tutkimuksessa oli suhteellisen pieni, niin pieni, mutta mahdollisia, geneettiset vaikutukset saa olla havaittavissa. Pieni otoskoko ei ehkä ole tarpeeksi tilastollinen voima tutkia todellinen yhdistys, etenkin Alaryhmäanalyysissa. Lisäksi, kuten muita monimutkaisia ​​ominaisuuksia, keuhkosyövän riskiä voidaan myös moduloida useita muita geneettisiä pidemmälle

VEGF

, ja meidän meta-analyysi korosti, että selvittämiseen synnyssä keuhkosyövän vaatisi tutkimuksen yhdistyksen monet geenivarianttien jotka voivat olla erillisiä patofysiologisille reittejä. Kolmanneksi tunnistimme kaksi tutkimusta valkoihoinen väestö ja saatu mitään tietoja Afrikkalainen populaatiot, joten kaksi roturyhmiä on tutkittava edelleen tulevaisuudessa. Tämän vuoksi tulokset olisi parasta vahvistetaan lisätutkimuksia vahvistaa päätelmiä. Sen lisäksi rajoituksista edellä luetelluista, meidän meta-analyysi on vielä jonkin verran voimaa. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen meta-analyysi suhdetta

VEGF

geenipolymorfismien ja keuhkosyöpää. Olemme myös tutkittu välinen tutkimus vaihtelut ennalta määritellyissä subgrouping tutkimusten mukaan etnisyys, tupakointi, sukupuoli, ja histologinen tyyppi keskuudessa tapauksissa. Lisäksi vaikka tämä meta-analyysi ei majoittaa kaikki aiemmin julkaistut tiedot, ne rajoittuvat verrattuna osoittavat, että olemme syntyy.

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi tarjoaa vahvaa näyttöä siitä, että

VEGF

-2578C polymorfismi kykenee lisäämään keuhkosyöpään alttius, varsinkin tupakoitsijoiden ja keuhkojen SCC potilaita. Lisäksi sellaisilta + 936C T-polymorfismi, lisääntynyt keuhkosyöpä herkkyyden havaittiin vain keskuudessa keuhkoadenokarsinooma potilailla. Sen sijaan

VEGF

-460C T polymorfismi voi olla suojaava tekijä keskuudessa tupakoimattomien, keuhkon adenokarsinooma ja SCC potilaita. Emme kuitenkaan ole löytäneet yhdistyksen välillä + 405C G-polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä, ​​vaikka ryhmät stratifioitiin etnisyys, tupakointi tai histologinen tyyppi. Tarkempia ja hyvin suunniteltu tutkimuksia suurempi väestö ja erilaiset etnisten ryhmien tarvitaan edelleen arvioida näitä yhteenliittymiä.

tukeminen Information

Supplement S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0075123.s001

(DOC)

täydennysosa S2.

Modified STROBE laatupisteet järjestelmiä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0075123.s002

(DOC) B