Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kliininen päätös ensisijainen hoito eturauhasen syöpä sanelee muuttujia riittämätön spesifisyys. Varhainen havaitseminen eturauhassyövän todennäköisesti kehittää nopea uusiutuminen voitaisiin tukea neo-adjuvanttia terapeuttiset ja adjuvantti vaihtoehtoja ennen Frank biokemiallisten uusiutuminen. Tutkimuksessa verrattiin markkereita seerumissa ja virtsassa potilailla, joilla on nopeasti uusiutuva eturauhassyöpä uusiutumiseen vapaa potilaiden jälkeen eturauhasen. Aiempien tunnistamiseen virtsan sarkosiinin kuin metastaattinen merkki, testasimme metioniini metaboliitteja virtsassa ja seerumissa voisi toimia ennalta kirurgisia merkkiaineita aggressiivinen tauti.

Menetelmät /Principal Havainnot

Virtsa ja seeruminäytteitä (n = 54 ja 58, tässä järjestyksessä), kerätään aikaan eturauhasen jaettiin henkilöillä, joille kehittyi biokemiallisten uusiutuminen 2 vuoden sisällä ja ne, jotka pysyivät uusiutumista vapaa 5 vuoden kuluttua. Useita metioniini aineenvaihduntatuotteita mitattiin virtsasta ja seerumista GC-MS. Rooli seerumin aineenvaihduntatuotteiden ja kliinisten muuttujien (biopsia Gleason laatu, kliiniseen vaiheeseen, seerumin prostataspesifisen antigeenin [PSA]) biokemiallisiin toistumisen ennustus arvioitiin. Virtsan sarkosiini ja kysteiinin tasot olivat merkittävästi korkeammat (p = 0,03 ja p = 0,007 vastaavasti) on toistuva ryhmä. Kuitenkin seerumin, homokysteiinin (p = 0,003), cystathionine (p = 0,007) ja kysteiini (p 0,001) oli runsaampaa toistuvat väestöstä. Sisällyttäminen seerumin kysteiinin varustetussa mallissa PSA ja koepala Gleason laatu parani ennustuksen kliinisessä muuttujat yksinään (p 0,001).

Johtopäätökset

Higher seerumin homokysteiinin, cystathionine, ja kysteiini pitoisuudet itsenäisesti ennustettu riski varhaisen biokemiallisten uusiutuminen ja aggressiivisuus tauti Sisäkkäisistä tapauksessa kontrolli tutkimuksessa. Metioniini metaboliitit täydennetty tiedetään kliinisten muuttujien tarjota parempi herkkyys ja spesifisyys Monimuuttuja ennustemallit nopeita biokemiallisten uusiutumista prostatektomia.

Citation: Stabler S, Koyama T, Zhao Z, Martinez-Ferrer M, Allen RH, luka Z, et al. (2011) Serum Metioniini metaboliitit Riskitekijät Metastaattinen eturauhassyöpä Progression. PLoS ONE 6 (8): e22486. doi: 10,1371 /journal.pone.0022486

Editor: Natasha Kyprianou, University of Kentucky, Yhdysvallat

vastaanotettu: toukokuu 16, 2011; Hyväksytty: 22 Kesäkuu 2011; Julkaistu: 10 elokuu 2011

Copyright: © 2011 Stabler et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat sai yksityinen hyväntekeväisyys rahoitusta Susan ja Luke Simons. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä edelleen yleisin ei-kutaaninen vankka syöpään Yhdysvalloissa, ja toiseksi yleisin syy syövän erityinen kuoleman miehillä. Siitä huolimatta se on tullut yhä selvemmäksi, että kaikki miehet, jotka ovat diagnosoitu eturauhassyöpä vaativat toimenpiteitä [1]. Kuitenkin monet miehet, jotka saavat kirurgiseen tai säteilyä perustuva ensisijainen hoito kehittyy uusiutuva sairaus. Ennen kirurgisia toimenpiteitä, seerumin PSA, koepala Gleason laatu, ja kliininen vaihe auttaa määrittämään, jos potilaat ovat todennäköisesti uusiutunut verrattuna niihin, jotka saattavat jäädä paikallinen ja mahdollisesti jäävät kliinisesti merkityksetön. Erilaiset lähestymistavat aseman parantaminen PSA alussa eturauhassyövän havaitsemiseen on testattu, mutta niiden hyödyllisyys eloonjäämiseen on vielä todistettu [2], [3]. Viime kädessä on alaryhmä miehiä ilman tavanomaisia ​​kielteisiä tekijöitä kätkeminen suuri riski, aggressiivinen sairaus ja ovat jopa kohonnut varhaisen uusiutumisen jälkeen yritettiin lopullinen paikallinen hoito [4], [5], [6]. Käynnissä haaste Lääkäreille on miten tunnistaa tämän kohortissa miehistä suuri riski, suuremmasta kohortti miehiä, jotka todennäköisesti kätkeminen enemmän veltto tauti [7]. Uudet merkkiaineet aggressiivinen tauti Siksi tarvitaan tietoon perustuvan kliinisen päätöksenteon.

Aiemmassa tutkimuksessa on tunnistettu sarkosiini (N-metyyliglysiini) tuotteena metioniinin hajoamista, joka on koholla virtsassa metastasoituneen eturauhassyövän hoitoon [8 ]. Sarkosiini tasot olivat korkeampia kudoksissa paikallinen eturauhassyöpä kuin normaalissa kudoksessa, ja jopa korkeampi metastasoivaa eturauhassyöpää kudoksessa. Virtsan sarkosiini oli siis ehdotettu mahdolliseksi merkki etäpesäkkeitä eturauhassyövän. Entsyymi, glysiini-N-metyylitransferaasin (GNMT) on ensisijainen lähde sarkosiini maksassa, jossa sen osuus on noin 1% liukoista proteiinia [9]. Yksilöiden vialliset sarkosiini dehydrogenaasin on sarcosinemia, mutta eivät osoita erottuva fenotyyppiä [10]. Kuitenkin raportoitu lle aiheuttavan roolin sarkosiini eturauhassyövän etäpesäkkeiden [8], viittaa terapeuttisen kohdentaminen sen metaboliareitti hyödylliseksi.

Tässä tutkimuksessa arvioitiin seerumista ja virtsasta eturauhasen potilaiden aineenvaihduntatuotteiden erottamaan niillä, joille kehittyi varhain biokemiallisia toistuminen (nousu seerumin PSA≥0.2 ng /ml) kahden vuoden kuluessa leikkauksesta ja ne, jotka pysyivät uusiutumista vapaa jälkeen yli viisi vuotta. Huomasimme, että virtsasta potilaista nopeasti uusiutuva oli merkittävästi korkeammat pitoisuudet sarkosiini ja kysteiini kuin uusiutumisen vapaa ryhmä. Lisäksi merkitsevästi suurempi pitoisuudet seerumissa cystathionine, homokysteiinin ja kysteiinin havaittiin nopeasti toistuminen ryhmässä verrattuna uusiutumisen vapaa ryhmä. Nämä tuotteet Kohonneen metioniinin hajoamista potilailla, joilla on nopeasti uusiutuva eturauhassyövän edustavat ennalta kirurgiset indikaattorien täydennetty seerumin PSA ennustamiseen kliinisesti merkittävä eturauhassyöpä.

Methods

Ethics Statement

Tämä sisäkkäisiä tapaus-control tutkimus suoritettiin noudattaen Institutional Review Board of Vanderbilt University. Kirjallinen suostumus antoivat potilaiden tietonsa tallennetaan sairaalan tietokantaan. Hallitus nimenomaan hyväksyi tutkimuskäyttöön di-tunnistettu tiedon ja ”hyllylle” näytteitä voidaan käyttää tutkimus- alle luopumista suostumuksen.

Patient valinta

Digitaalinen potilaskertomus 400 koehenkilöille jälkikäteen tutkittiin käyttäen Vanderbilt-yliopiston Urologiset Kirurgian rekisterin radikaalin prostatectomies suoritettu vuosina 2003 ja 2007 useita potilaita ei syistä munuaistoiminnan, sydämen tai maksan toiminta kuten määritettiin sähköinen arkistointi kohonnut virtsan kreatiniinin, verenpainetauti , sydäninfarkti historia, ja veri merkkiaineita maksan toiminta. Lisäksi saatavuus seurantatietoja ja kirjaa ennalta kirurgisia hormoni-Ablaatiohoitoa olivat jättämisen syyt. Nopeasti toistuva potilasta oli havaittu niillä, joille kehittyi biokemiallisten uusiutumista prostatektomia 2 vuoden sisällä (American sekakomitean Cancer määritelty olevan PSA≥0.2 ng /ml, vahvistettava vähintään kerran kaksi viikkoa myöhemmin). Toistumisen vapaa väestön määriteltiin olevan edelleen seerumin PSA 0,01 ng /ml viiden tai useamman vuoden ajan leikkauksen jälkeen. Viime kädessä tämän sisäkkäisen tapaus-verrokkitutkimus keskityimme 54 aiheista analysoida virtsan ja 58 aiheita analyysi seerumin joka kehittyi nopeasti biokemiallisten uusiutuminen ja ikä-haun uusiutumista vapaa kontrolliryhmään, jotka olivat vapaita toistumisen. Keskimääräinen ikä aiheita oli 60 vuotta. Kaikki koehenkilöt Annotated iän, pre-kirurginen seerumin PSA, koepala Gleason pisteet, kliininen vaihe, ja havaitseminen biokemiallisten uusiutuminen.

Virtsa ja seerumin kvantitatiivinen Metabolinen Analysis

Seerumin ja virtsan saatu aikaan eturauhasen poistettiin nopeasti käsitellään ja varastoidaan -80 ° C: ssa. Arvioimme seerumissa ja virtsassa metaboliitit, sarkosiini, dimetyyliglysiini, metioniini, homokysteiini, cystathionine, kysteiini, metyylimalonihapon ja methylcitrate kaasu-nestekromatografia /massaspektrometria [11], [12], [13]. Folaatti mitattiin mikrobiologisesti, kuten on kuvattu Horne [14]. Virtsan aineenvaihduntatuotteet ilmaistiin nmol /mg kreatiniinia korjaamaan eroja virtsan määrän. Kreatiniinia virtsassa mitattiin Jaffe menetelmällä [15].

Tilastollinen analyysi

Potilaiden demografiset ja kliiniset muuttujia arvioitiin käyttäen Wilcoxonin summaa testit jatkuvia muuttujia ja Fisherin tarkka testit kategorinen (mukaan lukien binary) muuttujat. Kaikki merkki arvot, sekä PSA-pitoisuudet olivat transformoidaan logaritmisesti saavuttaa normaaliuden. Korrelaatiot joukossa markkereita arvioitiin käyttämällä Spearmanin listalla korrelaatio. Logistinen regressio malleja käytettiin analysoimaan esiintyvyys toistumisen. Perusmalli sisältää seerumin PSA, koepala Gleason pisteet, ja kliininen vaihe, kliininen muuttujat, jotka ovat käytettävissä ennen leikkausta. Leikkauksenjälkeisen muuttujat (esim imusolmukkeet, kirurgiset marginaalit, patologisen Gleason tulokset) ei otettu huomioon. Monikerroille ohjaus, p≤0.007 (p-arvo on alle 5% /7 = 0,7%) pidettiin tilastollisesti merkitsevä. Välttääkseen overfitting tietojen, ei muuttuja valinta suoritettiin myöhemmin analyysien perustuu logistinen regressio malleja. Käytimme uskottavuusosamäärä verrata yksinkertaisempaa mallia (ilman aineenvaihduntatuotteet) ja täydellinen malli (yksittäisten aineenvaihduntatuotteiden). Vastaanotin käyttöominaisuudet (ROC) dikäyrät jokaiselle logistinen regressiomalli, jossa ala ROC-käyrän (AUC) määritettiin. Integroitu syrjintä parannus (IDI) ja Net uudelleenluokittelu indeksi (NRI) [16] käytettiin vertaamaan mallien kyky erottaa toistuminen ja ei-toistuminen. Logrank- testejä käytettiin arvioimaan eron uusiutumista elinaika ryhmien välinen havainnollistettu Kaplan-Meier tontteja. Valitun markkereita, Coxin suhteellinen vaara regressiomallit olivat kunnossa, ja todennäköisyys osamäärätesti arviointiin käytettiin markkereita ”yhdessä aikaa uusiutumiseen lopputulokseen. Suhteellinen vaara oletus arvioitiin käyttäen menetelmää Grambsch ja Therneau [17]. Kaikki tiedot analyysit suoritettiin käyttäen R 2.10.1 (R Development Core Team, Wien, Itävalta); merkitsevyystasolla 0,05 käytettiin tilastolliseen päättelyyn, ellei toisin mainita.

Tulokset

Metioniini aineenvaihduntatuotteiden tue ennustamista biokemiallisten uusiutuminen

Virtsan aineenvaihduntatuotteet alun perin mitattiin viisikymmentäneljä potilasta joka kehitti biokemiallisten uusiutuminen (N = 25) ja ne, jotka pysyivät toistuminen-vapaa (N = 29). Nämä potilaat sovitettu iän ja ennalta kirurgiset seerumin PSA. Taulukko 1 luettelee kliininen kahden ominaisuudet potilasryhmien seerumin PSA, kliiniseen vaiheeseen, ja koepala Gleason laatu. Suurimmalla osalla potilaista oli kliinisessä vaiheessa T1. Kreatiniini-normalisoitu virtsan dimetyyli- ja homokysteiinin eivät eronneet merkittävästi näiden kahden ryhmän välillä. Kuitenkin löysimme virtsan sarkosiini selvästi kohonneet aikaan leikkaus potilailla, joille kehittyi biokemiallisia toistuminen, kuten alun perin on raportoitu potilailla, joilla Frank eturauhasen etäpesäkeleesioita [8]. Olemme lisäksi havainneet, että virtsan kysteiini oli merkittävästi koholla biokemiallisesti-toistuvien potilaita verrattuna niihin, jotka pysyivät uusiutumista vapaa seuraavien viiden vuoden prostatektomia. Virtsan analyysi ennalta kirurgisen potilasryhmässä ehdotti tuotteita metioniinin hajoamista saattaa korreloida eturauhassyövän etenemisen tila.

Suoritimme sitten sisäkkäistä tapaus verrokkitutkimuksessa ennalta kirurgisia seerumia. Viisikymmentäkahdeksan samanikäisiin prostatektomia potilasta ositettu ennalta kirurgiset PSA, kliiniseen vaiheeseen, ja koepala Gleason laatu sekä patologinen muuttujat (taulukko 2). Kuten odotettua, kliininen muuttujat olivat merkittävästi erilaiset kahdessa väestön samoin kuin leikkauksen jälkeisessä patologisen tekijöistä. Mielenkiintoista on, että seerumin homokysteiini, cystathionine, ja kysteiini olivat merkittävästi korkeammat biokemiallisesti-toistuvat potilailla (p-arvo 0,001). Kuitenkin kliinisessä vaiheessa ja seerumin sarkosiini, dimetyyligly- folaatti, methylcitrate, ja metyylimalonihappodietyyliesterin eivät eronneet merkittävästi kahden populaatioiden. Normaali methylcitrate tasot molemmissa populaatioissa tukee munuaisten riittävyys. Seerumin metyylimalonihappoa tasoilla, indikaattorina vitamiini B-12 asema [18], eivät olleet erilaisia ​​ryhmien välillä. Seerumin ja virtsan kysteiini korrelaatio ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,06, taulukko 3). Kuitenkin seerumin homokysteiini oli vahvasti korreloi kysteiinin (Spearmanin rank korrelaatio = 0,65, p 0,01). Siksi korkeampi seerumin homokysteiini ei funktio eroja munuaistoiminnan, vitamiini B-12 tai folaatin tila.

relevanssia vasta havaituille merkkiaineita potilaan toistumisen tila havainnollistettiin Kaplan-Meier -käyrät homokysteiinin, cystathionine, ja kysteiini verrattuna ennen leikkausta seerumin PSA-tasoihin, ja time-to-uusiutuminen (kuvio 1). Kukin merkkiaineiden voi erottaa nopeasti uusiutuva päässä toistumisen vapaa etenemistä. Kuitenkin seerumin kysteiini havaitseminen oli suurin erottelukyky kahden populaatioiden ennen eturauhasen.

Potilaat jaettiin kahteen ryhmään jaettuna mediaani kudoksen tasolla (A) PSA, (B) homokysteiinin, (C ) cystathionine, ja (D) kysteiiniä liittyy merkittävästi aikaa uusiutumiseen (taulukko 5). Ne aineet yli keskimääräisen ilmentymistaso oli nimitetään ylempään puoliskoon, kun taas alle mediaani oli kutsutaan alaosassa. Uusiutuminen-elinaika todennäköisyydet arvioitiin Kaplan-Meier menetelmä ja erot testattiin käyttäen log-rank-testi. Kukin dikotomista seerumimarkkereiden tuettu tilastollisesti merkitseviä eroja biokemiallinen uusiutumista elinaikaa.

kliininen arvo on metioniinin aineenvaihduntatuotteiden biomarkkereina olisi lisätä merkittävästi kyky ennustaa aggressiivinen eturauhassyöpä ominaisuuksia ja varhainen biokemiallisten uusiutuminen ylittävältä lainkaan kliinisiä muuttujia kuten seerumin PSA, koepala Gleason pisteet, ja kliininen vaihe. Olemme kehittäneet useita logistinen regressiomalli ennustamiseen biokemiallisten uusiutuminen perustuu seerumin metioniinin aineenvaihduntatuotteet ja ennalta kirurginen ennustaja muuttujia, seerumin PSA ja koepala Gleason laatu. Koska suurin osa potilaista molemmissa kohorteissa oli kliinisessä vaiheessa T1c tauti, tämä muuttuja oli vähän syrjiviä voimaa ja pudotettiin mallista. Seerumin kysteiini, cystathionine ja homokysteiinin olivat kolmen parhaan ennustavat uusiutumisen 70%: lla potilaista, joten tarkempaa analyysiä metioniinin aineenvaihduntatuotteiden keskittyi näistä kolmesta aineenvaihduntatuotteita. Korrelaatioita kysteiini ja homokysteiinin olivat kaikkein korkeimmat kaikkien pareittaiset korrelaatiot (R

2 = 0,65, p 0,01), ja kysteiini oli myös korreloi voimakkaasti cystathionine (R

2 = 0,39, p 0,01, taulukko 4). Lisäksi seerumin homokysteiinin edellyttäen selvimmin logistisen regressiomalleja verrattuna perusmalliin PSA ja koepala Gleason (p = 0,0007), jota seurasi kysteiini (p = 0,0017), ja cystathionine (p = 0,0037). Korrelaatio cystathionine ja homokysteiinin oli kohtalainen (R

2 = 0,22, p = 0,10). Perustuen useita logistinen regressio malleja (taulukko 5), kertoimet toistuminen kasvoi 5,79-kertaiseksi (95% CI: 1,65-20,29, p = 0,006), kun kysteiini tasot kasvoivat 343 (alakvartiili vastedes Q1) ja 436 (yläkvartiili, vastedes Q3). Tämä logistinen regressiomalli ei löytänyt ennalta kirurgiset seerumin PSA-arvot voidaan merkitsevästi yhteydessä toistumisen tila. Erillisessä mallissa cystathionine tasot olivat merkitsevästi yhteydessä toistumisen tila. Kerroin toistumisen oli 2,44 (95% CI: 1,07-5,56, p = 0,03) kertaa korkeampi, kun cystathionine kohoamiseen 139 (Q1) 200 (Q3). Seerumin PSA-pitoisuudet olivat marginaalisesti liittyy toistuminen tässä mallissa; kertoimet suhde oli 2,94 (95% CI: 1,02-8,48, p = 0,046), kun PSA kohoamiseen 4,7 (Q1) 8,5 (Q3). Homokysteiinitasoihin todettiin myös olevan yhteydessä toistumisen tila. Kaikissa näissä malleissa koepala Gleason arvostelun merkitsevästi yhteydessä toistumisen. Arvioida lisäksi hyödyllisyys näiden kolmen markkereita, mallit mukaan lukien kysteiini, cystathionine tai homokysteiinin lisäksi seerumin PSA-tasoihin ja biopsia Gleason luokka verrattiin mallia käyttäen PSA plus biopsia Gleason vain. Kliininen vaihe arvot eivät osaltaan parantaa mallien. Pinta-ala ROC-käyrät olivat samanlaiset (AUC = 0,86) ja kysteiini, cystathionine, ja homokysteiinin yhdistettynä kliinisten muuttujien ja merkittävästi parempi kuin kliinisen muuttujat yksinään (AUC = 0,81). Yhdennetyt Syrjintä Improvement (IDI) ja Net uudelleenluokittelu Improvement (NRI) kannatti tilastollista merkitystä parantamiseen (taulukko 6). Hyöty Näiden aineenvaihduntatuotteiden yhdistettynä standardin PSA-testi on selvää, kun PSA herkkyys ja verrattiin yhdistetty ennustus biokemiallisia uusiutumisriskiä ROC kuvassa 2 seuraavissa prostatektomia, käyttäen vain seerumin PSA. AUC vain seerumin merkkiaineet olivat samankaltaisia ​​kuin laajamittaisempiin myös koepalan tuloksia. Oli merkittävää yhteyttä näiden merkkiaineiden ja toistuminen tila, mutta markkereita ei välttämättä merkitse hyödyllisyyttä ennustettaessa uusiutumista elinaikaa.

Seerumin PSA verrataan lisäarvo seerumin (A) homokysteiinin, (B ) cystathionine, ja (C) kysteiini. Vuonna ROC käyrä todennäköisyys on suurempi pinta-ala (AUC) tuki lisääntynyt spesifisyys ja herkkyys yli satunnainen arvaus, jota edustaa katkoviivalla poikkiviiva.

määrittelevät tehokkuuden merkkiaineiden ennustamisessa uusiutumista elinaika, Coxin suhteellinen vaara regressiomalleja sopivat osoittaa, että kysteiini, cystathionine, ja homokysteiinin olivat kukin riippumattomia ennustajia toistumisen vapaa elinaika säädettäessä varten ennen leikkausta seerumin PSA ja koepalan Gleason ( Taulukko 7). Erityisesti seerumin kysteiini, cystathionine, ja homokysteiinin arvot nousivat (p 0,001, p = 0,014, p 0,001, tässä järjestyksessä) ja lisääntynyt riski toistuminen monimuuttujaisen analyysi säätö sekä seerumin PSA ja koepala Gleason pisteet.

keskustelu

Nykyinen riski kerrostuminen potilaille ennen leikkausta sisältää muuttujia kuten seerumin PSA, kliiniseen vaiheeseen, ja koepala laatu. Independent seerumimarkkereiden yhdessä PSA voisi auttaa erottamaan potilaita aggressiivinen eturauhassyöpä. Nykyisessä aikakaudella PSA testaus, kliininen lavastus on vähentänyt merkitystä, jos kasvain määrät ovat suhteellisen pieniä. Tutkimuksessamme korkein koepala Gleason pisteet ≥8 ytimen koepaloja edellyttäen merkittävä itsenäinen ennustaja verrattavissa seerumin kysteiini ja homokysteiinin. Kuitenkin rutiini ultraääni suunnattu ensimmäinen koepaloja raportoidaan hukata lähes neljäsosa eturauhasen syöpiä [19] ja usein aliarvioivat kasvaimen [20], [21]. Yhdistelmä seerumin PSA kanssa cystathionine, kysteiini, ja homokysteiinin merkkeinä voitaisiin parantaa päätöksenteon ensisijainen hoito ja aikaisemman myöhemmän adjuvanttihoito.

Väylät metioniinin aineenvaihdunnan mukana kaksi mekanismeja sarkosiini muodostumiseen (kuva 3). Cystathionine ja kysteiini ovat tuotteita homokysteiinin hajoamista tärkeitä tuotannon glutationin. Korkeus virtsan sarkosiini puuttuessa seerumin sarkosiini eroja oli yllättävä, ja todennäköisesti seurausta ero munuaisten sarkosiini eritystä. Muutokset sarkosiini muttei dimetyyliglysiiniin viittaavat siihen, että lisääntynyt aktiivisuus GNMT saattanut olla läsnä toistuvia ryhmässä. On mahdollista, että tuntemattomista syistä toistuvan ryhmä oli kasvanut S-adenosyylimetioniini (SAM), joka aktivoituu transulfuration reitti [22] siten, kasvaa cystathionine, kysteiini, ja muodostumista sarkosiini. On huomattava, että Sreekumar et al. [8] eivät ilmoittaneet sarkosiini potilaan seerumissa tai plasmassa liittyy metastaattinen eturauhassyöpä. Tuloksemme valmiiksi kirurgisen aiheita tukee edellisen raportin virtsan sarkosiini korkeus vahvisti metastaattisen potilailla. Tiedot voi tarkoittaa, että meidän potilasryhmässä oli aiemmin tuntemattomista etäpesäke tai että kohonnut metioniini aineenvaihduntaa on esiaste etäpesäke. Suora rooli sarkosiinimetyylieste- on metastasointiin on kiistanalainen. Toisin kuin raportti sarkosiinimetyylieste- suoraan tukemiseen etäpesäke [8], tuoreessa raportissa ei osoita yhdistyksen välillä virtsan sarkosiini tasojen ja joko kasvaimen vaiheesta tai Gleason maalin [23]. On vaikea verrata havaintomme muiden raporttien, koska alkuperäisen tutkimuksen Sreekumar et al [8] eroavat metodologiaa sarkosiinimetyylieste- mittauksen [24], näytteen lähde [25], [26], ja tärkeintä määrittelyperusteiden toistumisen [23] – [27]. Meidän määritys käyttää vakaa isotooppi sisäisen standardin jokaisen näytteen, haetaan virtsan ja seerumin ennen eturauhasen resektio, ja toistumisen perustui vain seerumin PSA havaitsemiseen. Toisessa tutkimuksessa verrattiin hyvänlaatuinen valvontaa vastaan ​​potilaalla on aktiivinen eturauhassyöpä ja totesi, että virtsa sarkosiini oli vain vaatimaton ennustaja taudin, mutta kun lisätään muita uusia markkereita, kuten eturauhassyövän antigeeni 3 ja prosenttia vapaa PSA parantuneet diagnostiset teho [27]. On runsaasti todisteita siitä, että folaatin ja B12 ja munuaissairaus voi edistää hyperhomokysteinemia. Kuitenkin tässä tutkimuksessa ei ollut eroa folaatin tai metyylimalonihappodietyyliesterin tasojen välillä toistuvat ja ei-toistuvat ryhmät. Potilaat Tässä tutkimuksessa vastaavasti rekrytoitiin minimoimiseksi vaikeuttaa samanaikaisia ​​sairauksia. Erot löysimme homokysteiinin, cystathionine ja kysteiini seerumin viittaavat siihen, että saattaa olla systeemisiä metabolinen eroja potilailla, jotka menevät olla biokemiallinen uusiutumisen.

Metioniini muunnetaan ensin SAM, luovuttaja metyyliryhmiä kaikissa paitsi yhdessä metyylitransferaasi reaktiota. SAM voi siirtää metyyliryhmä erilaisia ​​yhdisteitä, X, ryhmä entsyymien, jolloin saatiin metyloidut yhdisteet, CH

3-X (esim. Metyloitua lipidien, DNA: ta tai proteiineja). Vaihtoehtoisesti, SAM voi siirtää metyyliryhmä glysiiniä, jolloin muodostuu sarkosiini entsyymin kautta glysiini-N-metyylitransferaasin (GNMT. Siirron jälkeen metyyliryhmä SAM konvertoidaan S-adenosyylihomokysteiinin (SAH), joka jakautuu edelleen homokysteiinin, cystathionine ja kysteiini. sarkosiini voidaan myös muodostaa jakautuminen koliinin betaiini, joka menetyksen jälkeen metyyliryhmä, muunnetaan dimetyyliglysiini. dehydrogenaasientsyymi muuntaa dimetyyliglysiini ja sarkosiini.

suurin osa sarkosiini tuotettu kehossa tapahtuu maksassa kuin jatkojalostustuotteen SAM ja homokysteiinin. Tutkimukset käyttäen homotsygoottinen hiiriä GNMT tyrmäsi ovat plasman SAM tasoja 50% suurempi kuin villityypin. SAM tasot maksa

Gnmt

null eläimet olivat 33 kertaa korkeampi kuin maksa villityypin eläinten ja kaikki

Gnmt

null eläimille kehittyi maksasyövän 8 kuukauden kuluttua [28]. on mielenkiintoista, korkeampia kysteiini arvot liittyvät lihavuuteen [ ,,,0],29] – [32]. Rajalliset kehon koostumus tietoja meidän aineryhmän, mutta ehdotti korrelaatiota painoindeksi ja toistumisen korko. Tiedot ilmoitetaan tässä, tukea lisääntynyt vuon kautta GNMT tuloksena lisääntynyt muodostuminen homokysteiinin ja sarkosiini lisäämällä hyödyntäminen SAM. Mielenkiintoista, GNMT, on raportoitu olevan säädellä vähentävästi neoplastisten kudosten yleensä [33] mukaan lukien ihmisen eturauhassyöpä [34]. Täten muutokset nähdään tässä tutkimuksessa ei voi olla seurausta neoplastisia muutoksia eturauhasen kudosta. Nämä tulokset viittaavat siihen olettamukseen, että voi olla eroja mety- kapasiteetin eri yksilöiden välillä tai kasvaimen isännät seurauksena eri SAM. Valitettavasti SAM arvoja ei voitu mitata nykyisessä tutkimuksessa, koska epävakaus SAM tallennettujen seeruminäytteistä. Edelleen on mahdollista, että yksilöiden suurempi metyloivan kapasiteetti ovat todennäköisesti kehittää syöpä johtavat metastasointiin.

Tietääksemme ei ole aikaisempaa tutkimus korreloivat koko käsivarren Aineenvaihduntareiteistä aggressiivisuus syövän . Tutkimuksessamme vertailu tehtiin potilaiden välillä, joilla on todistettu syöpä, ei välillä eikä todistettu syövän ja eturauhasen hyvänlaatuista tautia. Nämä tulokset saatiin vain suhteellisen pieni joukko potilaita, mutta tulokset ovat merkittäviä ja osoittavat, että tarvitaan lisätutkimuksia. Taustalla biologia tukee kestävyyttä näistä merkeistä. Korkeampi seerumin homokysteiini, cystathionine, ja kysteiini parantanut hyödyllisyyttä nykyisin käytössä kliinisten muuttujien ennakoinnissa varhain toistumista ja ehdottaa suurempaa virtaus metyyliryhmiä kautta entsyymin GNMT.