Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

keuhkosyöpä, potilaan eloonjääminen on huono ja vaihtelu eloonjäämisessä sisällä taudin vaiheesta . Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia familiaalinen yhteneväinen keuhkosyöpä selviytymisen avulla analyysien parien eriasteisia perhesuhteiden.

Methods

väestöpohjainen Ruotsin perheen tietokantaan sisältyvät kolme miljoonaa perhettä ja yli 58 100 keuhkosyöpäpotilaita. Me mallinnettu proband (vanhempi, sisarus, puoliso) eloonjääminen käyttämällä monimuuttuja suhteellinen vaara (Cox) malli säätämisen mahdollisimman sekoittavien tekijöiden selviytymistä. Myöhemmin selviytyminen proband suhteellisen (lapsi, sisarus, puoliso) analysoitiin Coxin mallin.

Havainnot

Cox mallintaminen 5 vuoden seurannassa, olemme huomanneet vähentynyt riskisuhde kuolemalle lapsilla hyvä vanhempien selviytyminen (riskisuhde [HR] = 0,71, 95% CI = 0,51 ja 0,99), verrattuna niihin, joilla on huono vanhempien selviytymistä. Myös sisarukset, erittäin voimakas suojaava vaikutus havaittiin (HR = 0,14, 95% CI = 0,030-0,65). Lopuksi puolisot ei korrelaatiota eloonjäämisen todettiin.

Tulkinta

havainnot viittaavat siihen, että geneettiset tekijät ovat tärkeitä keuhkosyöpä selviytymistä. Kliinisessä ympäristössä, tietoa ennusteen suhteellinen saattaa olla tärkeää ennustaa selviytymisen yksilön vastikään diagnosoitu keuhkosyöpä. Tulevaisuuden molekyylitutkimukset parantaa ymmärrystä taustalla olevien mekanismien ja polkuja tarvitaan.

Citation: Lindström LS, Hall P, Hartman M, Wiklund F Czenen K (2009) on geneettinen tausta Tärkeä keuhkosyöpään Survival? PLoS ONE 4 (5): e5588. doi: 10,1371 /journal.pone.0005588

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: Joulukuu 23, 2008; Hyväksytty: 16 huhtikuu 2009; Julkaistu: toukokuu 29, 2009

Copyright: © 2009 Lindstrom et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Swedish Cancer säätiön rahoittama tämä tutkimus. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on edelleen johtava kuolinsyy länsimaissa ja huolimatta riittävän leikkauksen, adjuvanttia kemoterapiaa ja sädehoitoa, tulos on edelleen huono ja 5 vuoden eloonjäämisaste on vähemmän kuin 20% [1] – [ ,,,0],3]. Tärkeitä tekijöitä, jotka vaikuttavat keuhkosyöpä selviytymisen sisältää metastaattisen potentiaalin kasvaimen hoitovaste, käyttäytymiseen ja sosiodemografisista ominaisuudet [1].

geneettisen taustan potilaan keuhkosyöpä voisi olla olennaista kykyä kasvain etäpesäkkeiden koska yleensä mekanismi, jolla solut yrittävät kolonisoida kaukaisiin sivustoja on yllättävän tehotonta [4] – [7]. Viime aikoina useat molekyylitason tutkimukset ovat osoittaneet geneettiset tekijät liittyvät keuhkosyövän selviytymisen [8] – [12], ja aiemmin julkaistu tietoa ryhmämme familiaalinen selviytyminen yhteneväinen vanhempien ja lasten keuhkosyöpä ei erota, vaan edellyttää, että sekä geneettisten ja ympäristötekijät [13]. Tupakointi on todella tärkein ympäristö- riskitekijä keuhkosyövän kuitenkin kokonaisvaikutus tupakoinnin keuhkosyövän selviytyminen on nähty enimmillään tietyissä histologialtaan ja naisilla, lisäävät riskiä kuolla noin 30% [14] – [ ,,,0],16].

Koska ensimmäinen maanlaajuinen Ruotsin väestöstä perustuva epidemiologinen tutkimus, olemme analysoineet familiaalinen korrelaation keuhkosyöpä selviytymistä. Tavoitteenamme oli selvittää geneettisten ja ympäristötekijöiden keuhkosyöpä selviytymisen analysoimalla perheen pareittain eri asteen suhteen.

Methods

Ruotsin väestöstä perustuvia perhe data

Linkage eri kirjaa henkilökohtaisia ​​tietoja on mahdollista Ruotsissa koska jokainen asukas on yksilöllinen kansallinen rekisterinumero. Tutkimuksemme perustuu tiedostojen yhdistämistä usean väestöpohjainen rekistereihin; Multi-Generation Register, Ruotsin Cancer Register, kuolemansyytilastosta Register, ja Migration rekisteriin. Lopuksi lisävivustoja tehtiin väestönlaskentoja 1960, 1970, 1980 ja 1990, joka pitää hallussaan tietoja yksittäisistä sosioekonomisen aseman.

Multi-Generation Rekisteriin yksilöiden syntynyt Ruotsissa tammikuu 1932 joulukuuhun 2001 niiden biologista vanhemmat. Osuus vääriä isyyttä ei tiedetä tutkimuskohortissa, mutta on arvioitu osuus on alle 5% muissa Euroopan maissa, joissa samanlaisia ​​rekistereistä [17], [18].

Incident syöpiä Ruotsissa vuodesta 1958 on raportoitu Ruotsin syöpärekisteristä käyttäen nelinumeroinen diagnostiikkakoodi mukaan 7

th koskevan kansainvälisen tautiluokituksen (ICD-7), sekä tiedot histopatologisia tyyppi. Vuonna 1970, täydellisyyden syövän rekisteröinnin (jossa Sytologisten tai histologisia tarkastus) arvioitiin olevan noin 95% ja on katsottu olevan lähes 100% 1990-luvulta lähtien [19]. Tutkimuksessamme keuhkosyöpä määriteltiin syöpiä koodataan ICD-7 162 ja kasvaimen histologia jaoteltiin viiteen ryhmään; adenokarsinooma (histopatologiset tyyppi 096), okasolusyöpä (histopatologiset tyyppi 146), pienisoluinen karsinooma (histopatologiset tyyppi 186), suuri cell carcinoma (histopatologiset tyyppi 196) ja muut histologia. Aiheuttamista kuolemista keuhkosyöpä (taustalla kuolinsyy) kerättiin kuolemansyytilastosta Register, joka on raportoitu tarkkuus 96% vuodesta 1961 lähtien [20] – [22]. Tiedot kuolinsyy oli varmistanut kuolintodistuksista täyttää hoitavan lääkärin.

Multi-Generation Register jokainen lapsi on olemassa vain kerran, kun vanhemmat ovat läsnä niin monta kertaa kuin on lapsia. Yksilö voi olla tietokannassa sekä jälkeläisten ja vanhemman ja vanhemmat ovat niitä, jotka myöntävät vanhemmuuteen syntyessä, ei siis pelkästään naimisissa yksilöitä. Meidän tietokanta koostuu yli 11 miljoonaa ihmistä jaettu kolmeen miljoonaa perhettä, mukaan lukien yli 58 100 keuhkosyöpäpotilaiden.

Koska käsittely ja siten selviytyminen voi vaihdella maantieteellisesti Ruotsissa alueella diagnoosi saatiin syöpärekisteristä ja luokiteltu 6 terveydenhuollon alueille määrittelemät terveydenhuollon rakennetta Ruotsi. Sosioekonominen asema annettiin luetteloinnin ja luokiteltiin seuraaviin ryhmiin; sininen toimihenkilöt, toimihenkilöiden, itsenäinen ammatinharjoittaja, viljelijöille ja muille.

Tilastollinen

tietokannastamme valitsimme kaikki paria vanhemman ja lapsen, sisarukset ja puolisoiden yhtäpitävästi diagnosoitu ensimmäinen ensisijainen invasiivisia keuhkosyöpä. Lopputulos kohteisiin oli syy-specific keuhkosyöpään kuoleman 5-vuotta, koska se on kliinisesti merkittävää toimenpidettä. Henkilö-aika vaarassa alkoi mennessä keuhkosyövän diagnoosin ja jatkui maastamuutto, seurannan loppuun asti (31 joulukuu 2001), tai kuolema, kumpi tuli ensin. Meidän rekisteri-based study olemme täydellisiä seurannan. Out of 439 vanhempi-lapsi paria, 63 sisarus paria, ja 525 puoliso paria, 60 vanhemmat ja 60 lasta, kuusi nuorempia sisaruksia ja yhdeksän vanhemmat sisarukset ja 90 aviomiehet ja 62 vaimoja sensuroitiin, vastaavasti. Loput yksityisiä joko seurasi loppuun asti seurantaa tai kuoli keuhkosyöpään.

rajoittanut seurannan takaisin 1961 lähtien kuolemansyytilastosta Rekisterin on suuri raportoitu tarkkuus 96% 1961 lähtien. Poistimme kasvattien analyysin vuoteen 1991 ja siitä eteenpäin, koska täydellisiä tietoja lasten vanhemmille kuoli 1991 ovat saatavilla Multi-Generation Register, kun taas ennen tätä päivämäärää tiedot ovat puutteellisia. Niinpä molemmat lapset ja sisarukset meidän analyyseissä todettiin tammi 1991 ja joulukuussa 2001 ja vanhemmille ja puolisoille seurannasta oli rajoittamaton (tammikuu 1961 joulukuu 2001). Valitsimme aviomiehet kuin proband yhdenmukaisuus sisaruksen analyysit (vanhin sisarus määriteltiin proband) koska yleensä aviomiehet ovat vanhempia kuin vaimojaan.

selviytyminen proband (vanhempi, sisarus, puoliso) mallinnettiin käyttäen monimuuttuja suhteellisten riskien (Cox) malli säätämällä kalenterivuonna diagnoosin ja ikä diagnoosin. Jäännökset tässä mallissa käytettiin kuvaamaan proband selviytymisen verrattuna kumulatiiviseen perushasardiin, säätämisen kalenterivuoden diagnoosin ja ikä diagnoosin, jolloin jäännösarvot alla, yllä, ja nollan. Me myöhemmin luokiteltu proband selviytymistä määrittelemällä ryhmien mukaan kvartiilien säilymiseen, jossa odotettua parempi selviytyminen ryhmä parhaana neljännekseen selviytymisen, odotettu säilyminen ryhmä keskellä kaksi kvartiilien säilyminen, ja odotettua huonompi selviytyminen ryhmä pahin neljännekseen selviytymisen. Yksinkertaisuuden vuoksi viitataan näihin luokkiin niin hyvä, odotettua ja huono. Riippuen mallinnettu eloonjäämiseen proband säilymisen in proband suhteellisen (lapsi, sisarus, puoliso) analysoitiin Monimuuttuja verrannollinen riskin malliin säätämällä mahdollisista sekoittavien tekijöiden eloonjäämiseen kuten kalenterivuosi diagnoosin, ikä diagnoosin, sosioekonomiset tekijät, maakunta diagnosoinnin , kasvainhistologiaa ja sukupuoli.

suhteellinen vaara oletus tärkeimpien altistumisen muuttujan arvioitiin käyttäen Schoenfeld testi tilastoista [23]; ei merkittävä poikkeama todettiin perheen tutkitulla parilla. Taso 5% tilastollista merkitsevyyttä käytettiin. Kaikki tiedot valmistelu ja analysointi tehtiin käyttäen SAS tilasto paketti, versio 9.1, kun taas Stata käytettiin testaamaan suhteellisten riskien oletusta.

Tulokset

määrä vanhempi-lapsi, sisarus ja puoliso paria diagnosoitu keuhkosyöpä ja määrä keuhkosyöpään-erityisiä kuolemia on esitetty taulukossa 1. Tarkempi tekijät, kuten ajan ja ikä diagnoosin, kasvainhistologiaa, sosioekonominen asema ja sukupuolten jakaumat suhteellisen pareittain keuhkosyöpä on esitetty taulukossa 2.

riskisuhde on proband suhteellisen (lapsi, sisarus, puoliso) riippuen proband eloonjäämiseen, arvioitiin käyttämällä monimuuttuja (Cox) malli, katso taulukko 3. vanhemman lapsi analyysit (säätämisen kalenterivuosi diagnoosin, ikä diagnoosin, sosioekonomiset tekijät, maakunta diagnosoinnin, kasvainhistologiaa ja sukupuoli) lapsia hyvien vanhempien selviytyminen oli vähentynyt riskisuhde kuolemalle 0,71 (95% CI = 0,51-0,99), verrattuna lapsiin huono vanhempien selviytymistä. Myös sisarukset, hyvä proband säilyminen, riskisuhde kuolemalle oli merkitsevä 0,14 (95% CI = +0,030-,65). Lopuksi puolisot, ei ole merkittävää vaikutusta puolison eloonjäämiseen nähtiin. Valitsemalla proband puoliso on puoliso ei ollut vaikutusta tuloksiin (tuloksia ei esitetä).

säätäminen proband monimuuttuja suhteellisten riskien (Cox) malli kaikille covariates kuten kalenterivuosi diagnoosin, ikä diagnoosin, sosioekonomiset tekijät, maakunta diagnosoinnin, kasvainhistologiaa ja sukupuoli, johti hyvin samankaltainen arvioihin, mutta jonkin verran leveämpi luottamusvälit. Lapset, sisarukset ja puolisot hyvällä proband selviytyminen oli vähentynyt riskisuhde kuolema 0,743 (95% CI = 0,532-1,039), 0,183 (95% CI = 0,045-0,736) ja 0,87 (95% CI = 0,651-1,150), vastaavasti.

Me tehdään ylimääräinen osa-analyysit mukaan lukien vain ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä analyysit lapset, sisarukset ja puolisot hyvällä proband selviytyminen oli vähentynyt riskisuhde kuolemalle oli 0,69 (95% CI = +0,48-+0,99), 0,13 (95% CI = 0,019-0,94) ja 0,78 ( 95% CI = 0,56-1,07) vastaavasti, verrattuna lapsiin, sisarukset ja puolisoiden huono proband selviytymistä. Missään näistä analyysien merkittävä suuntaus luokkien hyvä, mediaani ja huono saatiin pysymään. Meillä ei ollut toimivaltaa erikseen analysoida pienisoluinen keuhkosyöpä.

Keskustelu

Tässä Ruotsin väestöstä perustuva tutkimus, osoitamme, että keuhkosyöpä hengissä yksittäisen riippuu keuhkosyöpä hengissä hänen /hänen vanhempi tai sisarus. Ei kuitenkaan eloonjääminen korrelaatiota nähtiin puolisot. Suuri väestöpohjainen tutkimus on useita vahvuuksia, kuten lähes täydellinen toteamiseen syövistä yhdessä täydellisen seurannan keuhkosyöpäpotilaiden.

arvioita on vankka, joissa on vain pieniä eroja, kun vastakkain täysin mukautettua mallia, johon sisältyi kalenterivuosi diagnoosin, ikä diagnoosin, sosioekonomiset tekijät, maakunta diagnosoinnin, kasvainhistologiaa ja sukupuoli, jossa oikaisematon malli (vain oikaistuna kalenterivuoden diagnoosi ja ikä diagnoosin). Koska Ruotsin kansalliset rekisterit ovat erittäin täydelliset ja tarkat [19] – [22] ja Ruotsin keuhkosyövän selviytyminen kasvu on ollut vaatimatonta [24], uskomme, että retrospektiivinen kohorttitutkimus syövän ennuste on lähes yhtä tarkka kuin oli suoritimme samana tutkimus on mahdollinen asetus.

rajoitus Tutkimuksemme oli puuttuminen tietojen taudin vaiheesta sekä hoito, koska tällaiset tiedot eivät sisälly Ruotsin Cancer rekisteriin ja näin ollen meidän tietokantaan. Kuitenkin, koska käytetään rutiininomaisesti prognosticators keuhkosyövän huonosti kuvaamaan keuhkosyöpä tuloksista verrattuna moniin muiden maligniteettien tämä ei ehkä suorittaa tuloksia tai niiden tulkintaa. Lisäksi olemme sitä mieltä, että säätämällä tällaisten covariates analyysissä on sopimatonta. Jos familiaalinen klusterointi ennusteen heijastaa todellista biologinen ilmiö, se tulisi lisäksi vakiintuneilla ennustetekijöiden ja säätämällä ne olisi sen jälkeen poistettava yhdistys. Mainittuja tietoja mahdollisesti voinut syvempää ymmärrystä biologinen mekanismeja, joilla ennustetekijöiden tulos määräytyy syövän selviytymisen keskuudessa probands.

Toinen mahdollinen rajoitus esillä olevassa tutkimuksessa on ilman tietoa tupakoinnista. Olemme kuitenkin sitä mieltä, että meidän kyvyttömyys säätää tupakointitapoihin on vain vähäisiä vaikutuksia tuloksemme useista syistä. Ensinnäkin vaikutus tupakoinnin keuhkosyöpään selviytymisen näyttää olevan riippuvainen useista tekijöistä, kuten sukupuoli, histologinen tyyppi ja vuotta tupakoinnin lopettamisen [14] – [16], [25] ja kokonaisvaikutus tupakoinnin keuhkosyöpään selviytyminen on nähty korkeintaan tietyillä histologialtaan ja naisilla, lisätä riskiä noin 30% kuolla [14] – [16]. Toiseksi, vaikka tupakointi on todella perustettu riskitekijä keuhkosyövän aloittamista, jossa voimakkaasti kohonnut sairauden riskin havaittu tupakoitsijoiden, familiaalinen keuhkosyöpää ei voida katsoa johtuvan jaettuihin tupakointitapoihin [26]. Lopuksi aiemmat raportit eivät tue suurempi korrelaation tupakointitapoihin välillä sisarukset tai vanhempien jälkeläisiä n verrattuna puolisoiden [27] – [32].

Genetic vaihtelu on liittynyt keuhkosyöpään selviytymisen. Äskettäin viisitoista SNP DNA korjaukseen liittyvän reitin siihen liittyi merkittävästi suurempi eloonjäämisaste [33], ja viisi geeni allekirjoitukset tiiviisti uusiutumisen-vapaa ja eloonjäämiseen keskuudessa keuhkosyöpää potilasta unraveled [34]. Myös EGFR-geenin polymorfisen yksinkertainen järjestyksessä repeat (SSR) pituus [11], Y /X polymorfismi synnynnäisen immuniteetin geeni MBL2 kanssa haplotypes [10], ja glutationi liittyviä geenejä on liittynyt parannettu keuhkosyövän selviytymisen [35 ].

geneettinen tausta yksittäisen saattaa vaikuttaa metastaattisen kyvyn kasvain. Lisäksi alleelivariantit saattaa muuttaa todennäköisyyttä tuumorimetastaasin esiintyvien läpi elintärkeää toissijainen tapahtumia, kuten poistot, monistukset ja epigeneettiset modulaatiot Metastasoituneessa Cascade. Geneettinen vaihtelut voivat vaikuttaa myös immuunivasteeseen, koska pienet vaihtelut kyky yksittäisen asentaa tehokas sytolyyttisen puolustus, yhdessä kasvainsolujen kykyä downregulate spesifisiä antigeenejä, voi olla tärkeää, että metastaattisen kaskadin [36]. Lisäksi se ei ole kohtuutonta oletuksen, että hoitovasteen voidaan osittain perinnöllinen. Mielenkiintoista on, että tuoreessa tutkimuksessa, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilailla homologinen varten ERCC1 118 (Leikkauskorjauksessa rajat täydentävät 1) osoitti merkittävästi parempi eloonjäämisen [37].

Yhteenvetona analyysit paria eri perhesuhteiden mahdollistavat ero geneettisten ja ympäristötekijöiden. Tuloksemme viittaavat siihen, että geneettiset tekijät ovat tärkeitä keuhkosyöpä selviytymistä. Näin ollen molekyyli ymmärtämisen taustalla olevien mekanismien ja väyliä auttaisi paremmin ennakoida yksittäisten keuhkosyöpään ennustetta.