Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Rokotus onkogeenisel- ihmisen papilloomaviruksen (HPV) tyyppien 16 ja 18 vähentävät esiintyvyys tämäntyyppisten siten myös vähentää kohdunkaulan syövän riskiä rokottamattomiin naisilla. Tämä (mitattavissa) laumaefekti on rajoitettu aluksi, mutta sen odotetaan kasvavan ajan myötä. Tietyllä laumaimmuniteetin tasolla, ompelu seulonta rokotustilannetta voi enää olla arvoinen ylimääräistä vaivaa. Lisäksi yhtenäinen seulonta voi olla ainoa toimiva vaihtoehto. Siksi tutkittiin, millä tasolla laumaimmuniteetin on kustannustehokkaampaa vähentää myös seulonta intensiteettiä rokottamattomiin naisilla.

Methods

Käytimme MISCAN-kohdunkaula malli määrittää optimaalisen seulonta strategiaa ennalta rokotusta väestön ja rokotettujen naisten (~ 80% vähentynyt riski), olettaen halukkuutta maksuun on € 50,000 laatu-adjusted life vuosi saavuttanut. Mietimme HPV testauksen, sytologia testaus ja co-testaus ja vaihtelivat alku iän seulonta, seulonta väli ja määrä eliniän näyttöjä. Sitten lasketaan inkrementaalinen kustannustehokkuus (ICER) seulonta rokottamattomien naisten strategiaa optimoitu ennen rokotusta väestön verrattuna strategian optimoitu rokotettujen naisten, olettaen eri laumaimmuniteetin tasoilla.

Tulokset

Ensisijainen HPV seulonta kanssa sytologia triage oli optimaalinen strategia, jossa 8 käyttöikä näytöt varten ennen rokotusta väestön ja 3 rokotettujen naisille. ICER seulonta rokottamattomien naisten 8 kertaa sijasta 3 oli € 28085 puuttuessa laumaimmuniteetin. Noin 50% laumaimmuniteetin, ICER saavutti € 50,000.

Johtopäätös

From laumaimmuniteetin tasolle 50% lähtien, seulonta voimakkuus perustuu ennen rokotusta riskitason tulee kustannus-tehoton rokottamattomille naisille. Vähentäminen seulonta intensiteetti yhtenäinen seulonta voidaan tämän jälkeen pitää.

Citation: Naber SK, Matthijsse SM, Rozemeijer K, Penning C, de Kok IMCM, van Ballegooijen M (2016) Kohdunkaulan syövän Osittain HPV rokotetun Kohorteissa – kustannustehokkuuden analyysi. PLoS ONE 11 (1): e0145548. doi: 10,1371 /journal.pone.0145548

Editor: Magdalena Grce, Rudjer Boskovic Institute, KROATIA

vastaanotettu: 02 syyskuu 2015; Hyväksytty: 04 joulukuu 2015; Julkaistu: 29 tammikuu 2016

Copyright: © 2016 Naber et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

Infektio ihmisen papilloomaviruksen (HPV) on todettu olevan välttämätön syy kohdunkaulan syövän [1]. Sekä bivalentilla rokotteella (kohdistaminen HPV-tyyppejä 16/18), jota käytetään Alankomaissa, ja nelivalenttista rokotteen (kohdistaminen HPV-tyypit 6/11/16/18) ovat tehokkaita estämään kahden erittäin onkogeenista tyypit 16 ja 18 [2, 3], joita löytyy noin 80% invasiivisen kohdunkaulan syövistä [4]. Äskettäin nonavalent rokote on hyväksytty [5], kohdistaminen seitsemän onkogeeninen (ja kaksi ei-onkogeenisiä) HPV-tyypit ja siten mahdollisesti estää lähes 90% kohdunkaulan syövistä maailmanlaajuisesti [6].

Alankomaissa catch-up kampanja kohdistettu kaikki 13- ja 16-vuotiaiden tyttöjen 2009. vuodesta 2010, kaikki 12-vuotiaat tytöt tarjotaan rokotusta. Kolmen annoksen rokotuskattavuus on tasaisesti kasvanut 49% vuoden 1993 kohortti 61% vuoden 2000 kohortti [7, 8]. Näissä osittain rokotettu ikäryhmät, esiintyvyys HPV-16/18-infektioita on alhaisempi kuin ennen rokotusta väestöstä. Siksi rokottamattomia naiset näissä ikäluokat tulee olemaan pienempi riski kehittää kohdunkaulan syöpään. Vaikka tämä epäsuora suojaava vaikutus rokotuksen ns laumaimmuniteetin, on rajoitettu ensin, sen odotetaan kasvavan ajan myötä [9]. Voidaan arvioida, että prosentuaalinen vähennys HPV-16/18-levinneisyys rokottamattomat naisilla, jotka tarjottiin rokotukset, verrattuna täysin rokottamattomiin ikäluokat. Alankomaissa ensisijainen HPV seulonta toteutetaan vuonna 2016. Siitä lähtien, se voisi olla suhteellisen helppo seurata HPV-16/18-esiintyvyys rokottamattomiin naisilla.

Monissa kehittyneissä maissa, rokotettuja ikäluokat lähestyvät alku ikä kohdunkaulan syövän seulonnan. Erityisesti olosuhteissa, joissa sekä rokotettujen ja rokottamattomien naiset ovat hyvin edustettuina, on epäselvää, mitä seulontastrategia pitäisi tarjota. Vuonna nuorin rokotettu ikäluokat (rajoitettu laumaimmuniteetin), rokotetuilla naiset ovat paljon pienempi riski kuin rokottamattomilla naisia ​​ja seulonta perustuu rokotustilanne todennäköisesti kustannustehokkaampaa kuin nykyisessä yhtenäisessä seulonnan [10-13]. Kuitenkin rokotettu naiset eivät hyväksy tarjotaan vähemmän seulonta, pelkästään siksi, että kiinni rokotuksen ohjeita. Seulonta perustuu rokotustilannetta edellyttää myös kytkös seulonta Invitational järjestelmän rokotus rekistereitä, jotka eivät ehkä ole (täysin) mahdollista kaikissa yhteyksissä.

Niin kauan kuin seurantaa HPV rokotettujen naisten tutkimuksissa ja väestöpohjainen asetuksia ei ole tarpeeksi pitkä tarkkailemaan (tilastollinen) erot kohdunkaulan syöpien rokotettujen ja rokottamattomien ikäluokat, maat ovat haluttomia vähentämään seulonta taajuus. Yhdysvalloissa, sama seulonta protokollaa suositellaan sekä rokotettujen ja rokottamattomien naisia ​​[14, 15]. Eurooppalaiset ohjeet jopa todetaan, että HPV-rokotteet eivät voi korvata tai muuttaa nykyisen Kohdunkaulan syövän seulonnan protokollat ​​[16].

Mikä on vain toteutuu, on se, että naiset alennetuin riski (johtuen joko rokotuksen tai laumaimmuniteetin) voisi olla myös vahingoittaa liian intensiivinen seulonta. Nämä naiset tarjotaan enemmän seulontatestien kuin tarvitaan, mikä lisää niiden todennäköisyys saatettiin gynekologi puuttuessa kliinisesti merkittäviä vaurioita. Naiset, joilla on epänormaali sytologia tai HPV positiivisia testituloksia yleensä kokevat pelkoa, itsesyytöstä, tuskaa ja ahdistusta noin kohdunkaulan syöpä, mikä vähentää elämänlaatua [17, 18]. Eettinen perustelu jatkamisen seulonta optimoitu rokottamattomiin naisia ​​sijaan niille, jotka kiinni rokotus suuntaviivat, on siis kyseenalainen. Lisäksi se on todennäköisesti erittäin tehoton ja kustannuksia tehoton tehdä niin. Tämän välttämiseksi tehottomuuden, seulontaa olisi optimoitu rokotetuilla naisilla, kun rokottamattomia naisia ​​oleellisesti suojattu kautta laumaimmuniteetin. Tutkimme millä tasolla laumaimmuniteetin tämä olisi perusteltua rokottamattomien naisille.

Materiaalit ja menetelmät

Käyttämällä MISCAN-kohdunkaula malli, päätimme kaksi optimaalisen seulonta strategioita: yksi ennalta rokotus kohortti, ja toinen on tarkoitettu rokotettu kohortin. Jotta tason määrittämiseksi laumaimmuniteetin joille se olisi kustannustehokas korvaamaan ensimmäinen strategian toisen, molemmat strategiat sovellettiin rokottamattomaan kohortin, olettaen eri laumaimmuniteetin.

MISCAN-Kohdunkaula malli

MISCAN-kohdunkaula malli, joka on kuvattu tarkemmin mallissa profiilin (S1 liite), käytettiin arvioida kustannuksia ja vaikutuksia eri seulonta strategioita [19]. Kaikissa analyyseissä esitetään tässä, me simuloitu kohortin 1 miljoona naista. Vaikka mikään näistä naisten oletettiin vaikuttavan rokottaminen määrittäessään optimaalista seulonta strategiaa ennen rokotusta väestö, ne kaikki oletettiin rokotettavien määritettäessä optimaalisen seulonta strategiaa rokotetuilla naisilla. Molemmat optimaalinen strategioita levitetään sitten rokottamattomiin naisille olettaen eri laumaimmuniteetin tasoilla.

osa näistä naisista hankkii HPV-infektioita ja /tai kehittää kohdunkaulan intraepiteliaalisten neoplasia (CIN) vaurioita. Jos nämä esiasteet edetä kohdunkaulan syöpä, naiset saattavat kuolee tautiin. Jos väestö läpikäy seulonta, tauti voidaan havaita ja käsitellä aikaisemmassa vaiheessa. Tämän seurauksena, kohdunkaulan syöpä kuolema voidaan estää tai lykätä.

riskiryhmään kohdunkaulan syövän simuloitiin perustuu demografiset ja kohdunpoisto tietojen [20, 21]; kuolleisuus muista syistä arvioitiin käyttäen havaitun iän aiheuttamaan kuolleisuuteen Alankomaissa vuonna 2013 [20]. Ikävakioidun HPV-infektioita, jotka edetä kohdunkaulan syöpä oli kalibroitu ikävakioidun kohdunkaulan syöpä, joka saatiin Alankomaat Syöpärekisterissä (NCR) [22]. Ikävakioidun ilmaantuvuus pre-invasiivisen vaurioita, jotka eivät etene kohdunkaulan syövän kalibroitiin siten, että simuloitu havainnointiasteet CIN vaurioiden sopivaksi havaittua havaitseminen hinnat Alankomaissa. Nämä havaittu havaitseminen hinnat saatiin hollantilaisen verkoston ja kansallinen tietokanta patologia (PALGA) vuosina 2000-2007 [23]. Ilmaantuvuus korkean riskin HPV-infektioita, jotka eivät edetä CIN kalibroitiin siten, että simuloitu esiintyvien tiettyjen korkean riskin HPV-infektioita sopii havaitun korkean riskin HPV esiintyvyys [24, 25].

mallissa, tauti on jaettu seitsemään vaiheittain: korkean riskin HPV-infektio, kolme pre-invasiivisia vaiheissa (CIN luokka I, II ja III), ja kolme invasiivisia vaihetta (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) vaiheiden IA , IB ja II +) [26]. Pre-invasiivisia ja FIGO IA vaiheet voidaan diagnosoida seulomalla vain, koska ei oireita kehittyy, kun taas vaiheet IB ja II + voidaan myös kliinisesti diagnosoitu. Koska esiasteet ovat yleensä ole progressiivinen [27]; mallissa eniten HPV-infektioita tyhjentää ilman koskaan johtaa neoplasia, ja vaurioita ennalta invasiivisia vaiheita voi taantua spontaanisti. Hypoteettisessa tilanteessa ilman kilpailevat muut kuolinsyyt, havaitsematta prekliinisen invasiivisia neoplasia aina edetä kliinisiin syöpään. CIN laadut I ja II voi kehittyä ilman korkean riskin HPV-infektio; tällöin vaurio aina taantua. CIN luokka III tai huonompi voi kehittyä vain, jos korkean riskin HPV-infektio on läsnä [28].

Seulonta politiikan

simuloitu neljää eri seulonta politiikka: (A) ensisijainen HPV seulontaa refleksi sytologian triage ja sytologia triage kuuden kuukauden kuluttua (tulevaisuudessa hollantilainen seulontaohjelma), (B) ensisijainen sytologian refleksi HPV triage, (C) yhdistetyn ensisijaisen HPV ja sytologia (eli co-testaus) HPV triage 12 kuukauden kuluttua, ja (D ) ensisijainen sytologia kanssa sytologian ja HPV triage kuuden kuukauden kuluttua ja sytologia triage 18 kuukauden kuluttua (nykyinen hollantilainen seulontaohjelman). Säännöt (A) ja (B) on jo todettu olevan kustannustehokkaita asiakas ei laumaimmuniteetin [29]; politiikka (C) ja (D) on mukana, koska niiden samankaltaisuus nykyisen käytännön Yhdysvalloissa ja Alankomaissa, vastaavasti.

Seulonta aikatauluja

Seulonta aikatauluja erosivat alku iän, seulonta intervalli ja useita näyttöjä elämässä. Mahdollinen alku iät olivat 25, 30, 35, 40 ja 45 vuotta. Seulonta väli vaihteli 5-20 vuotta ja määrä eliniän näytöt vaihtelivat 1 12. Koska seulonta naisia ​​vanhempia kuin 80 vuotta ei ole todennäköisesti hyötyä [30], kaikki strategiat päättyi tai ennen ikää 80. tällä tavoin 312 seulonta aikataulut luotiin.

oletukset seulontaan ja hoitoon

Kun tavoitteena optimoitu seulonta naisia, jotka noudattavat ohjeistoja, oletimme täysi osallistuminen sekä seulontaan ja triage testaus (S1 taulukko). Herkkyys sytologia (todennäköisyys, että tulos on vähintään epätyypillinen okasolujen määrittelemätön merkitys (ASCUS)) oletettiin olevan 40% CIN luokka I, 50% CIN II-luokan ja 75% CIN aste III tai syöpä [ ,,,0],31]. Mallissa kalibrointi, herkkyys tunnistetaan vähintään korkealaatuisesta levyepiteelikarsinooma intraepiteliaalisia leesio (HSIL) arvioitiin olevan 4% CIN luokka I, 18% CIN luokka II, 56% CIN III asteen ja 60% kohdunkaulansyövän . Spesifisyys sytologia arvioitiin 97,6%. Perustuen havaittuun ero CIN III asteen tai syövän havaitseminen hinnat välillä sytologian ja HPV-testi, oletimme herkkyys HPV testi olisi 85% korkean riskin HPV-infektio [32]. Vaikka saastuminen ja rajat reaktiivisuus voi aiheuttaa HPV testit tuottavan positiivisia tuloksia ilman korkean riskin HPV-infektioita, oletimme spesifisyys läsnäolo HPV olevan 100% ja mallintaa mahdollisia puutteita spesifisyydeltään sisällyttämällä nopeasti clearing infektiot.

Detection of pre-invasiivisia vaurioita ja niihin liittyvät hallinto, mukaan lukien käsittely tarvittaessa, oletettiin johtavan 100% paranemisasteella. Nainen voi kuitenkin hankkia uutta HPV-infektiot ja kehittää CIN vaurioita jälkeen CIN hoidon. Sillä kohdunkaulan syöpä, päätimme ikäryhmittäistä ja vaihe-erityisiä selviytyminen todennäköisyydet tietojen perusteella NCR [33]. Koska syöpiä havaitaan seulonta löytyy aikaisemmassa vaiheessa kuin kliinisesti diagnosoitu niistä, naisilla on suurempi mahdollisuus selviytyä. Käyttämällä NCR tiedot, arvioimme, että jos kohdunkaulan syöpä on screen-havaittu, todennäköisyys kuolla kohdunkaulan syöpään pienenee 89,4%, 50% ja 20% FIGO vaiheissa IA, IB ja II +, vastaavasti [33].

olettamukset kustannusten ja hyödyllisyys tappiot

arvioidut kustannukset perustuvat yhteiskunnallista näkökulmaa, ja raportoidaan vuonna 2013 euroa (S2 taulukko). Seulonta kustannuksiin sisältyvät kustannukset Invitational ja laadunvarmistuksen, aikaa ja matkakulut naisen turvatarkastettaviin kustannukset preparaatti ottaen, kustannukset arvioidaan preparaatti, kustannukset toistetaan testejä jälkeen riittämätön testituloksen, ja kustannukset rekisteröinnin PALGA . Diagnoosi kustannukset naisille tarkoitettuja varten colposcopy, hoitokustannukset Havaitut pre-invasiivisen vaurioita, hoito kustannukset invasiivisen kohdunkaulan syövän ja kustannukset lievittävän hoidon olivat peräisin edellisestä kustannusten tutkimuksissa Alankomaissa [34]. Pieni (psykologinen) menetys elämänlaadun oletettiin osallistumisesta seulontaan (myös odottaa tuloksen) ja ollessa triage (mukaan lukien osallistuvat seurantaan seulonnat) [35]. Suuremmat tappiot elämänlaatua oletettiin on diagnosoitu ja hoidettu CIN tai syöpään, ja joiden terminaalivaiheessa kohdunkaulan syöpään [36, 37]. Sekä kustannukset ja terveysvaikutuksia diskontattu joiden vuotuinen korko on 3%.

olettamukset rokotus

Oletimme tehoa kahdenarvoisen rokotteen havaittu PATRICIA tutkimuksessa

42,43 , mikä on 25,3% HPV-infektiot ilman sytologisten poikkeavuuksia [38], ja 35,0%, 54,8% ja 93,2% CIN luokan I, II ja III (taulukko 1) [2]. Koska rokotus tutkimuksissa ei ole havaittu mitään hiipuu vuonna Rokotteen asti [39], suojelu rokottamatta oletettiin olevan elinikäinen. Vähäisen seurannan kokeiden, väheneminen kohdunkaulan syövän ilmaantuvuus ei ole havaittu vielä. Kuitenkin tutkimukset eivät anna arvioita tyypille ominainen väheneminen HPV esiintyvyyden [40, 41]. Yhdessä HPV-tyyppinen jakelu havaittu kohdunkaulansyövistä Länsi-Euroopassa [4], rokotteen tehoa kohdunkaulan syövän arvioitiin 83,8%. Tässä laskelmassa on oletettu, että kaikki kohdunkaulan syövistä aiheutuu yhden onkogeenisten HPV-tyyppiä, jolloin vältetään yliarvioi rokotteen teho. Me Lisäksi oletetaan, että kaikki onkogeeniset tyypit ovat yhtä todennäköisesti sovitettava tartunnan muiden onkogeenisistä tyyppejä, ja laski kaikentyyppisiä-HPV-positiivisuuden hinnat samalla prosenttimäärällä (6,6%) tilille useita infektioita.

koska laumaimmuniteetin, rokottamattomia naiset oletetaan olevan kohdunkaulan syövän riski on tällä hetkellä havaittu Alankomaissa [42]. Täysi laumaimmuniteetin oletettiin olevan yhtä tehokas kuin rokottaminen estämisessä sekä HPV-infektioita, CIN vaurioita ja kohdunkaulan syöpä. Kun laumaimmuniteetin taso oletettiin olevan esim. 25%, sitten 25% infektioiden, vauriot ja syövät, jotka olisi ehkäistä rokottamalla, oli vältetty rokottamattomiin naisilla.

Analyysit ja tulosten

Jotta ennen rokotusta ja rokotettu kohortin me simuloitu seulonta strategioita kuvattu aiemmin ja määritetty niiden alennettuun kustannuksia ja vaikutuksia verrattuna ei seulontaan. Sekä ryhminä, optimaalinen seulonnasta määritettiin seuraavasti. Ensin ulkopuolelle kaikki hallitsi seulonta strategioita, eli ne strategiat, jotka olivat kalliimpia ja tehottomampia kuin (yhdistelmät) muita strategioita. Sitten sijoittui tehokas strategioita, jotka perustuvat määrä laadun elinvuosina (QALY) saavutti ja laskeneet vähitellen kustannustehokkuus (ICER), eli lisäkustannukset per ylimääräinen QALY saanut kuin seuraavan tehottomampi, tehokas strategia. Kunkin kohortin optimaalinen seulontastrategia sitten määriteltiin strategian kanssa ICER alapuolella halukkuutta maksuun kynnysarvo € 50.000 per QALY saanut, joka on yleisesti käytetty kynnysarvoa kustannustehokkuusanalyysit kohdunkaulan syövän seulonnan [29 , 44].

kaksi optimaalinen seulonta strategioita sovellettiin rokottamattomiin naisille olettaen laumaimmuniteetin tasot 0%, 25%, 50%, 75% ja 100%. Kaikista näistä tasoilla, ICER seulonta optimoitu ennen rokotusta kohortti verrattuna seulonta optimoitu rokotetun kohortin laskettiin. Jos ICER oli yli € 50000 QALY saanut, seulonta optimoitu ennen rokotusta riskitason ei enää pidetty kustannustehokas rokottamattomille naisille.

Herkkyysanalyysit

Herkkyysanalyyseissä, me vaihtelivat seuraavat parametrit.

rokotteen teho

Ensimmäinen, käytimme rokotteen tehosta kahdessa satunnaistetussa tehotutkimuksissa jossa nelivalenttista rokote käytettiin (Future I [45] ja TULEVAISUUDEN II [46 ]). Tehoa löytyy näissä tutkimuksissa oli alhaisempi kuin kahdenarvoisen rokote, eli 29,7%, 42,9% ja 45,5% CIN luokan I, II ja III vaurioita, vastaavasti [47]. Koska näissä tutkimuksissa HPV testauksen käytettiin vain silloin, kun Sytologisten poikkeavuuksia havaittu, väheneminen HPV-infektiot naisilla ilman Sytologisten poikkeavuuksia ei tiedetä. Sen sijaan käytimme väheneminen HPV-positiivisten naisten ASCUS, mikä oli 21,4% [47]. Jälleen teho kohdunkaulan syövän arvioitiin käyttäen tyyppikohtaisia ​​väheneminen HPV esiintyvyyden [41, 48] ja HPV-tyypin jakelun kohdunkaulan syövän [4], mikä johti arvio 80,2%.

Toiseksi arvioimme tehoa kaikkien taudin vaiheissa käyttämällä tyyppikohtaisia ​​väheneminen HPV esiintyvyyden havaittiin PATRICIA tutkimus ja HPV-tyypin jakelun havaittu Alankomaissa (HPV-infektiot ilman sytologisten poikkeavuuksia) [43] ja Länsi-Euroopassa (CIN vaurioita ja kohdunkaulan syöpä) [4]. Tämä johti oletettu rokotteen tehokkuus 52,6% HPV-infektioita, ja 34,4%, 55,8% ja 62,5% CIN luokan I, II ja III. Kohdunkaulan syöpä, tehoa pysyi sen pohjan tilanteen arvo on 83,8%.

Lopuksi tämä epäsuora lähestymistapa, jossa yhdistetään tyypille ominaisia ​​väheneminen HPV esiintyvyyden kanssa HPV-tyypin jakelun HPV-infektioita, CIN vaurioita ja kohdunkaulan syöpä käytettiin myös määrittämään rokotteen tehoa varten valenssi rokotteen. Oletetut rokotteen teho oli 42,6% HPV-infektioita, 28,6%, 50,6%, 57,7% CIN luokan I, II ja III ja 80,2% kohdunkaulan syövän.

Taustaa kohdunkaulan syöpä rokottamattomiin naisilla.

sijasta olettaen yhtä tausta riski rokotettujen ja rokottamattomien naisia, olemme mukana kaksi herkkyysanalyyseja jossa taustalla riski rokottamattomiin naisilla oletettiin 50% suurempi ja 50% pienempi kuin rokotetuilla naisilla.

tulokset

Perustapaus analyysi

Jotta ennen rokotusta kohortti, 6 vuoden välein ensisijainen HPV seulonnan ikäryhmä 30-72 vuotta on kustannustehokkain (S3 Taulukko). Tämä vastaa 8 näytöt elämässä. Optimaalinen strategia rokotetuilla naisilla on myös ensisijainen HPV seulonta, mutta pienemmässä ikäryhmä (35-59 vuotta) ja pidemmällä aikavälillä (12 vuoden välein), mikä vastaa 3 käyttöikä näytöt (S4 taulukko).

terveysvaikutukset.

verrattuna seulonta 3 kertaa, seulonta 8 kertaa vähentää kohdunkaulan syövän kuolemia 161 per 100000 rokottamattomia naiset puuttuessa laumaimmuniteetin, ja 28 tapauksessa täysin laumaimmuniteetin (taulukko 2) . Siten se tuottaa 388 ja 34 enemmän QALY saanut kun olettaen 0% ja 100% laumaimmuniteetin, vastaavasti (taulukko 3). Kuitenkin se vaatii myös enemmän näytön testejä, enemmän lähetteitä colposcopy ja CIN hoitoja. Yhdelle lisäksi esti kuoleman vaadittavat lisätiedot määrän lähetteitä colposcopy kasvoi 34 0% laumaimmuniteetin 118 100%.

eri laumaimmuniteetin, tulokset annetaan kohden 100000 rokottamattomien naisia.

eri laumaimmuniteetin, tulokset annetaan kohden 100000 rokottamattomien naisia.

kustannukset ja kustannustehokkuus.

seulonta 8 kertaa sijasta 3 nostaa kokonaiskustannukset noin € 10,9 ja € 11,1 miljoonaa olettaen, ettei ja täysi laumaimmuniteetin, vastaavasti. Näin ollen ICER seulonnan 8 kertaa sijasta 3 nousi € 28085 per QALY saanut puuttuessa karjan immuniteetin € 35042, € 47530, € 77541, ja € 322.234 25%, 50%, 75% ja 100% karjasta koskemattomuus, vastaavasti. Kuviosta 1, arvioitu laumaimmuniteetin tasoa, jolla seulontaan 8 kertaa maksaisi noin € 50,000 QALY saaduista verrattuna seulonta 3 kertaa, on 52%.

Herkkyysanalyysit

kun rokotteen teho laskettiin välillisesti FUTURE tutkimuksessa optimaalinen seulontastrategia rokotettujen naisten mukana ylimääräinen seulonta kierros iässä 71 (S5 taulukko). Kaikissa muissa Herkkyysanalyysien optimaalinen strategia rokotettujen naisten pysyi muuttumattomana (S6 ja S7 taulukot).

Samanlainen perustapaus analyysi, ICER käyttää strategiaa optimoitu ennen rokotusta kohortti sijasta rokotetussa kohortin kohosi lisääntyvän tasoa laumaimmuniteetin (taulukko 4). Vuonna Herkkyysanalyyseissä eri tehoa oletusten seulonta optimoitu ennen rokotusta väestöstä voidaan pitää kustannustehokas kunhan laumaimmuniteetin taso on alle 50% -52%. Kun rokottamattomat naisilla olisi 50% pienempi tausta kohdunkaulan syövän seulonta voidaan optimoida rokotettujen naisten, riippumatta laumaimmuniteetin tasolla. Jos sen sijaan, rokottamattomia naisilla on 50% suurempi tausta riski, seulonta optimoitu ennen rokotusta väestö tulee jatkaa kunnes laumaimmuniteetin nousee yli ~ 68%.

Keskustelu

Jotta sekä ennen rokotusta ja rokotettu kohortin ensisijainen HPV seulonta on kustannustehokkaampaa kuin ensisijainen sytologian tai co-testaus. Optimaalinen määrä eliniän näyttöjen vaihteli 8 varten ennen rokotusta kohortti, vain 3 rokotetuista kohortin. Rokottamattomille naiset, haitalliset vaikutukset ja kustannukset seulonta entistä tärkeämpää, kun laumaimmuniteetin kasvaessa. Tarjoaa näitä naisia ​​8 sijasta 3 eliniän näytöt portaittain vaaditaan 34 colposcopy lähetteet kohti esti kuoleman 0% laumaimmuniteetin, joka nousi 118 lähetteitä 100% laumaimmuniteetin. ICER seulonta 8 kertaa sijasta 3 nousi € 28085 per QALY saanut puuttuessa karjan immuniteetin € 322234 täydellä laumaimmuniteetin. Seulonta optimoitu riskitason rokotetuilla naisilla tulee kustannustehokkaampaa kuin seulonta optimoitu ennen rokotusta riskitason kun laumaimmuniteetin saavuttaa yli 50% -55%.

ennakoida, onko ja milloin laumaimmuniteetin saavuttavat tämän tason, maiden on seurattava HPV-16/18-esiintyvyys rokottamattomiin naisilla alkaen luotettavan rokotusta edeltävä lähtötilanteen määritykset. Tuore poikkileikkaustutkimuksen naisilla 18-24 vuotta Australia, johon rokotuskattavuus oli 55% -74% 1-3 annosta [49], osoitti vähenemistä HPV-16/18-esiintyvyys 93% ja 35 % rokotetuilla ja rokottamattomilla naiset vastaavasti verrattuna ennen rokotusta esiintyvyys [50]. Näistä aikaisin tietojen arvioitua laumaimmuniteetin tasolla ovat (0,35 /0,93 ≈) 38%.

Emme ole sisällytetty rokotuskattavuus omana parametri meidän analyyseissä, syy on seuraava. Rokotuskattavuus on merkitystä kahdella tavalla: ensiksi määritetään, kuinka monta rokottamattomat naiset ovat (mikä on tärkeää arvioitaessa miten seuloa ne), ja toiseksi, se on yksi tärkeimmistä tekijöitä laumaimmuniteetin. Matemaattiset mallit on luotu tason arvioimiseksi laumaimmuniteetin tietyn rokotuskattavuus [51-53]. Nämä mallit ovat olleet hyödyllisiä päätöksessä analyysejä rokotuksen (myös pojilla), arvioimalla sen epäsuora vaikutus rokottamattomia. Kuitenkin, kun kyse on seulonta päätöksiä, jotka riippuvat nykyisestä tai lähitulevaisuudessa laumaimmuniteetin, se näyttää enemmän aiheellista pyrkiä ohjeita todellisiin mittauksiin (HPV esiintyvyys rokottamattomia) kuin -malleihin perustuen ennusteet laumaimmuniteetin tasoilla. Todellakin, täsmällinen suhde kattavuus ja laumaimmuniteetin toimii ainoastaan ​​vakiintunut perustuvat tällaisia ​​mittauksia.

Käsikirjoitus keskittyy pääasiassa vaikutuksesta vähenee seulonnan tiheys yhtenäinen seulonta rokottamattomille naisille. Rokotettujen naiset, tämä säätö olisi kustannustehokas määritelmän. Samalla on tärkeää huomauttaa, että haitoista seulonta rokotetuista 8 kertaa sijasta 3 olivat pienempiä kuin elinvuosien saadut (taulukko 3), mikä tarkoittaa, että tasoittamattomina seulonta ei aiheuttanut nettotappio terveyden rokotettujen naisille.

optimoitu seulonta strategiaa ennen rokotusta riskitason ja riskitason rokotetuilla naisilla. Sillä osittain rokotettu ikäluokat, voisi olla hyödyllistä saada seulonta strategia, joka on kompromissi näiden kahden strategioita. Itse asiassa, kun välittämättä kustannuksia ja työtä liittyivät rakennejärjestelyihin seulonta ohjeita, se olisi todennäköisesti kustannustehokasta vähentää seulonta taajuuden vähitellen samalla kun laumaimmuniteetin kasvaessa. Säätäminen kansallinen seulonta suuntaviivat muutaman vuoden välein ei ole kovin toimiva ratkaisu tosin. Samoin se voisi olla kustannustehokas räätälöidä seulonta rokotustilanne. Tuloksemme osoittavat, että heti kun laumaimmuniteetin taso saavuttaa 50%, niin se on hyödyllistä (kannalta kustannustehokkuus) rokottamattomille naisten korvata seulonta optimoitu ennen rokotusta riskitason seulonta optimoitu riskitaso rokotetut naiset. Jos tämä tapahtuu jo muutaman vuoden sisällä, sitten perustaa räätälöityjä seulonta esim kehittää rokotus rekisterin, joka liittyy seulonta invitational järjestelmä, ei voi olla kannattavaa. The (puute) kertyminen laumaimmuniteetin ajan on ratkaiseva päätettäessä perustamista räätälöityjen seulonnan kannattaisi näitä lisätoimia. Suoritimme analyysimme olettaen, että se on realistisin että maat jatkavat seulonta kaikille naisille tasaisesti, ja että vain kerran säätö tehdään heti, kun tämä vaikuttaa perustellulta rokottamattomille naisille.

Merkittäviä rajoitukset ovat seurata. Ensinnäkin oletetaan, että rokotteen tehokkuutta on elinikäinen kesto. Vaikka tähän asti, HPV-rokotteen tutkimukset ovat osoittaneet jatkuvaa tehoa [2, 3], on mahdollista, että tehokkuus on vähene tulevaisuudessa. Jos suoja olisi kuihtuu ja tarjontaa rokotuksia vahvistimet ei olisi vaihtoehto, sitten seulonta optimoitu rokotettujen naisten olisi todennäköisesti tehokkaampi kuin nykyisessä analyysien ja rokottamattomat naisille voitaisiin seuloa vastaavasti alemmasta laumaimmuniteetin tasolle lähtien. Toiseksi, koska seuranta rokotusta tutkimuksissa on liian rajallinen, jolloin saadaan (mielekkäitä) arviot rokotteen tehosta kohdunkaulan syövän, meidän piti arvioida tämän tehon välillisesti. Väheneminen CIN III asteen vaurioita ei osoittavat, että rokote on omiaan estämään kliinisesti merkittäviä vaurioita, ja siten myös syövän [2, 47]. Jos lasku kohdunkaulan syövän riski on pienempi kuin arvioitu, rokotetut naiset myös vaativat tiiviimpää seulonta, jälleen eli rokottamattomat naisia ​​voitaisiin seuloa vastaavasti alemmasta laumaimmuniteetin tasolla. Kolmanneksi, oletimme yhtä tausta riski rokotettujen ja rokottamattomien naisia. Koska hylkäämisen syyt rokotus saattaa vaihdella suuresti (esim tietämättömyys HPV, alhaisena pidetty infektioriski, huoli turvallisuudesta, uskonnollisten arvojen) [54], taustan riski rokottamattomiin naiset voisivat molemmat olla suurempi tai pienempi verrattuna rokotetuilla naisilla, . Herkkyysanalyyseissä osoitimme, että vaikka taustalla riski rokottamattomiin naiset olisivat 50% suurempi, niin rokottamattomia naiset voivat jo seuloa kuten rokottaa naisten ~ 68% laumaimmuniteetin lähtien. Lopuksi, emme ole mallinnettu vaikutuksia nonavalent rokotteen, koska sen käyttö on edelleen rajoitettu verrattuna kahdenarvoisen ja valenssi rokote. Jos rokotus tällä voimakkaampi rokote johtaisi vähemmän intensiivinen optimaalinen seulontastrategia rokotettujen naiset, laumaimmuniteetin tasoa, jolla rokottamattomat naisille voitaisiin seuloa vastaavasti olisi korkeampi.

Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimuksessa arvioidaan, mitä laumaimmuniteetin taso vain kerran yhtenäinen (sama rokotettujen ja rokottamattomien naiset) seulonta sopeutuminen tulee, kun otetaan huomioon riskit, hyödyt ja kustannukset, vaihtoehto. Koska rokotetut naiset lähestyvät ikää, jolloin kohdunkaulan syövän seulonnan alkaa, tämän tutkimuksen tulokset on merkitystä lähitulevaisuudessa. Se osoittaa, että niin kauan kuin portaittain säädettävä tai kahtia seulonnan perustuu rokotustilanne pidetään mahdotonta, voidaan odottaa, kunnes HPV-16/18-esiintyvyys joukossa rokottamattomat naisten putoaa alle 50% ennen rokotusta tasolle, ennen kuin harkitaan säätää seulontaan. Samaan aikaan myös tarvittava näyttö laskua kohdunkaulan syövän riskiä rokotetuilla naisilla tulee saataville.

tukeminen Information

S1 Liite. MISCAN-Kohdunkaula malli profiilin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0145548.s001

(DOCX) B S1 Taulukko. Perustapaus oletukset seulontaa.

ASC-US = epätyypillinen okasolujen määrittelemätön merkitys; CIN = CIN-muutos; HSIL = korkealaatuisesta levyepiteelikarsinooma intraepiteliaalisia vauriota; HPV = ihmisen papilloomavirus. * Mahdolliset vääriä positiivisia HPV testin tulokset mallinnetaan HPV-infektioita lyhytkestoisia.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0145548.s002

(DOCX)

S2 Taulukko. Perustapaus oletukset kustannukset ja apuohjelmia.

HPV = ihmisen papilloomavirus;