Krooninen sairaus

tiivistelmä

Eturauhassyöpä on yleisimmin diagnosoitu syöpä, arviolta 240000 uutta tapausta raportoitu vuosittain Yhdysvallat. Johtuen varhainen havaitseminen ja kehitys hoitoja, yli 90%: lla potilaista selviävät 10 vuotta post diagnosointiin ja hoitoon. Säteily on hoitovaihtoehto usein hoitoon lokalisoituja tauti; kuitenkin, kun säteily on hyvin tehokas tappamaan kasvainsoluja, normaali kudokset ovat vaurioituneet samoin. Mahdolliset sivuvaikutukset johtuvat eturauhasen syöpään liittyvien sädehoitoa kuuluvat suolistotulehduksen, erektiohäiriöt, virtsaputken kurouma, peräsuolen verenvuoto ja inkontinenssin. Tällä hetkellä, sädehoitoa eturauhasen syöpä ei sisällä terapeuttisten aineiden vähentää näitä sivuvaikutuksia ja suojaa normaaleissa kudoksissa säteilyn aiheuttamaa vahinkoa. Nykyisessä tutkimuksessa osoitamme, että pieni molekyylipaino antioksidantti, MnTE-2-PYP, suojaa normaaleissa kudoksissa säteilyn aiheuttamaa vahinkoa alavatsan rotilla. Erityisesti MnTE-2-PYP suojattu iho, eturauhanen, ja kivekset säteilyltä aiheuttamaa vahinkoa. MnTE-2-PYP myös suojattu erektiohäiriö, pysyvä ongelma riippumatta säteilyn tekniikoita käytetään, koska siittimen neurovaskulaarisiin nippujen makasi reuna-alueilla eturauhasen, jossa useimmat eturauhasen syöpiä oleskella. Perustuu aiempiin tutkimuksiin, jotka osoittavat, että MnTE-2-PYP, yhdistettynä säteilyn, vähentää edelleen ihonalainen kasvaimen kasvua, uskomme MnTE-2-PYP on erinomainen radioprotectant yhdistelmänä sädehoidon yleensä ja erityisesti eturauhassyövän.

Citation: Oberley-Deegan RE, Steffan JJ, Rove KO, Pate KM, Weaver MW, Spasojevic I, et al. (2012) antioksidantti, MnTE-2-PYP, Estää sivuvaikutuksia aiheutuneet Eturauhassyöpä Säteilytys. PLoS ONE 7 (9): e44178. doi: 10,1371 /journal.pone.0044178

Editor: Irina Agoulnik, Florida International University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 29 kesäkuu 2012; Hyväksytty: 02 elokuu 2012; Julkaistu: 12 syyskuu 2012

Copyright: © Oberley-Deegan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tuettiin osittain puolustusministeriön Award Yhdysvaltain armeijan Medical Research ja Materiaalilaitoksen CommandUSAMRMC ehdotus # 07355003 (JC) ja kautta University of Colorado Academic Enrichment Funds (HK). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä on toiseksi yleisin syöpätyyppi miesten länsimaissa [1]. Sädehoitoa käytetään rutiininomaisesti eturauhassyövän miehillä [2]. Vaikka säteily tappaa tehokkaasti eturauhaskasvainsoluissa, se myös vahingossa vahinkoja ympäröiviin kudoksiin. Pitkäaikainen komplikaatioiden sädehoitoa suunnattu eturauhasen alueella ovat suolen ja peräsuolen seinän vaurioita, alempien virtsateiden oireita, kuten kiireellisyyden ja taajuus, erektiohäiriöt, virtsaputken kurouma, ja inkontinenssin [3], [4]. Tämä vaurio voi tapahtua koska tahansa sädehoitoa ja on raportoitu vuotta hoidon [5]. Kun vahinko normaalin kudoksen alkaa, se on yleensä etenevä ja palautumaton. Jatkuva ongelma kuluttua suuren annoksen säteilyä on progressiivinen erektiohäiriö. Itse asiassa, tuoreessa raportissa käyttäen PROSTQA (Eturauhassyöpä Tulokset ja tyytyväisyys hoito Quality Assessment) kohortin potilaista osoitti, että 63%: lla potilaista ulkoisen sädehoidon ja 57%: lla potilaista brakyhoidoksi raportoitu erektiohäiriö kahden vuoden kuluttua hoidon. Syynä on se, että neurovaskulaarisiin niput, jotka ovat mukana erektio prosessi sijaitsevat pääasiassa reuna-alueilla, joissa useimmat eturauhasen syöpiä oleskella. Koska ihmiset elävät pidempään jälkeen syövän sädehoidon aiheuttama elämänlaatu häiriöt ovat yhä tärkeää käsitellä.

Vaikka tarkkaa mekanismeista säteilyn aiheuttamien vahinko terveen, ympäröivä kudos ei tunneta, monet tutkimukset sotkea vapaita radikaaleja syy säteilyn aiheuttaman kudosvaurion [6]. Säteilytyksen jälkeen normaalin kudosten akuutin tulehdusvasteen seuraa krooninen tulehduksellinen /haavan paranemisen vaste. Peruuttamattomia kudosvaurioita, jotka liittyvät säteilyn aiheuttama krooninen tulehduksellinen vaste [7]. Useat tutkimukset ovat sekaantuneet oksidatiivista stressiä ajon sekä akuutin ja kroonisen tulehduksen, jotka liittyvät säteilyn aiheuttamien kudosvaurioita [7]. Erityisesti Kimura

et al.

Äskettäin osoittaneet reaktiivisia happiradikaaleja (ROS) koska se on tärkein erektiohäiriön aiheuttamien säteilytys [8], [9]. Näin ollen käyttöä antioksidantteja, molekyylejä, jotka poistavat vapaita radikaaleja, yhdessä sädehoidon pitäisi minimoida säteilyn aiheuttaman vahingon normaaleissa kudoksissa.

MnTE-2-PYP (kemiallinen nimi: Mangaani (III)

Meso

-tetrakis- (N-metyylipyridinium-2-yyli) porfyriini) on tehokas, pieni molekyylipaino antioksidantti, joka huuhtelee erilaisia ​​vapaita radikaaleja, mukaan lukien superoksidi, vetyperoksidi, lipidiperoksidien ja peroksinitriitin [10], [11] , [12], [13], [14]. MnTE-2-PYP vähentää tulehdusta ja vahingon eri malleja kuten bleomysiini ja lipopolysakkaridi altistus [15], [16]. Yksi tapa MnTE-2-PYP vähentää tulehdusta on estämällä NF-KB: n signaloinnin muuttamalla redox ympäristönsä transkriptiotekijä [16]. Uskotaan, että MnTE-2-PYP pystyy vaikuttamaan niin monenlaisia ​​eri tautitiloissa kautta kyky muuttaa solun signalointireittejä. Sen kemiaa, toimintamekanismia, hyötyosuus ja terapeuttisiin sovelluksiin, sekä sen Mn porfyriinin analogeja on hiljattain uudelleen [17], [18].

Äskettäin MnTE-2-PYP, on osoitettu estävän säteilyn aiheuttama kudosvaurio. Antioksidantti ehkäisee photoreceptors ja verkkokalvon hiussuonten silmien säteilytys ja samalla estää säteilyn aiheuttamien vahinkojen keuhkoihin [19], [20]. Kuitenkin, jotta lääkettä voidaan käyttää potentiaalisia radioprotectant syöpäpotilailla, on välttämätöntä, että lääke ei suojaa tuumorisolujen aiheuttamaa vahinkoa säteilytystä. Gridley

et al.

Ovat osoittaneet, että eturauhasen kasvaimia hiirissä, joita käsiteltiin yhdistelmällä säteilyn ja MnTE-2-PYP, kasvoivat hitaammin kuin käsitellyt kasvaimet säteilyllä yksin [21]. Näin ollen, nämä aiemmat tiedot viittaavat siihen, että MnTE-2-PYP suojaa normaaleja kudoksia säteilyn aiheuttamaa vahinkoa, mutta ei suojaa kasvainsoluja säteilyn aiheuttama kuolema.

Oletimme, että MnTE-2-PYP suojaisi urogenitaalinen eivät vaurioituisi liittyy lantion alueen sädehoitoa. Tämän hypoteesin testaamiseksi, otimme esiin rotat fraktioitua säteilytys lantion alueella ja ilman MnTE-2-PYP annon. Olemme korjattu eläimet 12 viikkoa säteilytyksen jälkeen, ja todettiin, että MnTE-2-PYP suojattu rakenteen ja toiminnan elinten altistua säteilylle. Erityisesti MnTE-2-PYP suojattu iho, eturauhanen, kivekset, ja peniksen kudosten välillä säteilytys aiheuttamaa vahinkoa ja esti menetys erektiota aiheuttamaa sädehoitoa. Me spekuloida, että MnTE-2-PYP voisi olla tehokas radioprotectant kun annettiin eturauhassyövän sädehoitoa ihmisillä edelleen minimoimaan pitkän aikavälin suoliston ja virtsateiden vahinkoa sekä säilyttämään erektiota.

Materiaalit ja menetelmät

Koe-eläimet

Sprague-Dawley rottia (100-150 g, 4-6 viikkoa iässä) joko Jackson tai Harlan Laboratories käytettiin tässä tutkimuksessa. Rottia joko Coloradon yliopiston Anschutz Medical Campus tai National Jewish Health ja annetaan jatkuva tarjonta ruokaa ja vettä. Tutkimus toteutettiin tiukasti mukaisesti suositusten Opas hoito ja käyttö Laboratory Animals of National Institutes of Health. Kaikki käsittelyt ja menettelyt hyväksyi laitoksen eläinten hoidon ja käytön valiokuntien kahden toimielimen (NJH # AS2700-05-12, UCAMC # 68810 (10) 1 E).

Hoito ryhmät ja kokeelliset

Eläimet jaettiin satunnaisesti 4 ryhmään (8 rottaa ryhmää kohti): 1) PBS ruiskutetaan ilman säteilytys, 2) MnTE-2-PYP ruiskutetaan ilman säteilytys, 3) PBS injektoitiin säteilytys, ja 4) MnTE-2 -PyP ruiskutetaan säteilytys. Kokeellinen malli on esitetty kuviossa 1. Lyhyesti, eläimiin injektoitiin MnTE-2-PYP (5 mg /kg) tai PBS: ää 24 tuntia ennen säteilyä. Rotat säteilytetty 5 peräkkäisen päivän ajan 7,5 Gy /vrk alemmalla lantion alueella. Tämä säteilytys järjestelmä valittiin, koska se jäljittelee säteilytys järjestelmän että potilaasta eturauhassyövän hoito sitoutuisi hävittämiseksi eturauhasen kasvain [22]. MnTE-2-PYP (2,5 mg /kg) tai PBS: ää annettiin joka toinen päivä seuraavien kahden viikon aikana. Sitten eläimiä annettiin MnTE-2-PYP (5 mg /kg) tai PBS: ää kerran viikossa, kunnes 12 viikkoa säteilytyksen jälkeen. Rotat painot ja säteilyn aiheuttamien ihovaurioita dokumentoitiin kerran viikossa. Klo 12 viikon aikapisteessä erektiofunktiota Rottien näytetty ja kudosten (eturauhasen ja peniksen) kerättiin eläimistä. Tämä koe toistettiin vielä kerran saman ryhmien ja ajankohtina.

Rotat saivat 5 peräkkäistä säteilyannokset 7,5 Gy alavatsan. Rotat injektoitiin i.p. jossa MnTE-2-PYP tai PBS verrokkina koko tutkimuksen osoittamalla. Eläimet kerättiin 12 viikkoa post-säteilytys. Oli neljä eläintä ryhmää kohti ja koe toistettiin kerran.

MnTE-2-PYP hoito

MnTE-2-PYP syntetisoitiin Ricerca Biosciences, LLC. Concord, OH, Yhdysvallat. MnTE-2-PYP liuotettiin PBS: ään ja injektoitiin (100 ui), vatsakalvonsisäisesti (i.p.) 2,5 tai 5 mg /kg edellä määriteltyjen kertaa. PBS: ää (100 ui) injektoitiin i.p. käytettiin kontrollina.

farmakokinetiikkaa MnTE-2-PYP rotan urogenitaalijärjestelmän

Sama MnTE-2-PYP annostelu järjestelmää käytettiin farmakokineettisiä analyysiä käytettiin koesuunnitelmasta eri kohortin eläimiä. Oli neljä ryhmää eläimiä ja jokaiselle ryhmälle oli 3 rottaa: ryhmä 1) rottia kerättiin 1 viikko alkamisen jälkeen injektioita, ryhmä 2) rottia kerättiin 2 viikkoa alkamisen jälkeen injektioita, ryhmä 3) rottia kerättiin 12 viikkoa sen jälkeen, kun alkamista injektiota (korjattu 7 päivää viimeisen injektion), ryhmä 4) rotat kerättiin 12 viikkoa ja yhden päivän alkamisen jälkeen injektiota (korjattu 1 päivää viimeisen injektion jälkeen). Kunakin ajankohtana, maksan, suolen, eturauhasen, siitinkudoksen ja virtsarakon kerättiin ja flash-jäädytettiin. MnTE-2-PYP pitoisuudet määritettiin sitten PK /PD Bioanalyyttiset Core Laboratory Duke Cancer Institute kuten aikaisemmin on kuvattu [23].

pisteytys ihoreaktion säteilylle

Eläimet olivat havainnoida kokeen. He saivat pisteet reaktiosta asteikolla Hall ja Giaccia [24]. O = Ei näkyviä reaktioita, 1 = heikko punoitus, 2 = punoitusta, 3 = merkitty punoitusta, 4 = kostea hilseily alle puolet säteilytetyn alueen, 5 = kostea hilseily yli puolet säteilytetty alueella.

Histologia rotan urogenitaalijärjestelmän

Rat kudosten (eturauhasen ja peniksen) fiksoitiin 4% paraformaldehydillä ja upotettiin parafiiniin. Kudos lohkot leikattiin (5 pm paksu), deparafinized ksyleenissä ja rehydratoitiin läpi peräkkäiset vaiheet 100, 95, ja 75% etanolia. Leikkeet värjättiin hematoksyliinillä ja eosiinilla, kuivattu ja peitinlasit asennettu. Siitinkudoksen myös värjättiin kolmivärimenetelmä (Sigma, St. Louis, MO) visualisoida fibroosia, mukaan valmistajan protokollaa.

immunohistokemia

Immunohistokemia suoritettiin käyttäen standardia DAB tekniikoita (Vector Labs, Burlingame, CA). Parafiiniblokit leikeltiin, deparafinized, ja nesteytyksestä. Antigeenejä paljastetaan esilämmitetyllä antigeenin hakuja natriumsitraattipuskurissa 20 minuutin ajan ja jäähdytettiin sitten. H

2O

2 (3%), laitettiin diat 5 minuuttia estää endogeenisen peroksidien, jonka jälkeen seerumin lohko 30 minuuttia. 8-OHdG-pitoisuuksiin primäärinen vasta-aine (Abcam, Cambridge, MA, 5 ug /ml) lisättiin sitten yön yli laimennusnopeu-. Biotinyloitu hiiri-vasta-ainetta (1:200) lisättiin sitten 45 minuutin ajan. Biotiini sitoutuminen nostettiin käyttäen ABC-Elite menetelmä 30 minuuttia ja tahroja tehtiin näkyviksi DAB. Kudokset vastavärjättiin hematoksyliinillä, kuivattu ja coversliped. 8-OHdG-pitoisuuksiin värjätyt leikkeet määrällisesti ottamalla 10 satunnaista kuvaa kunkin eturauhasen osassa. Leikkeet sijoitettiin sokeasti, ja kaikki tumavärjäystä laskettiin positiivisena 8-OHdG-pitoisuuksiin värjättyä solua.

Erektiohäiriö toiminnallinen määritys

erektiohäiriöiden toiminnallinen analyysi suoritettiin rotilla 12 viikkoa säteilytyksen jälkeinen, kuten aiemmin on kuvattu [25]. Lyhyesti, rotat nukutettiin natriumpentobarbitaalilla ennen leikkelyn alavatsan paikantaa syvä hermo. Kaksi ruostumattomasta teräksestä elektrodit oli sijoitettu noin syvä hermo toisella puolella, jossa negatiivinen elektrodi on noin 1 mm: n positiivinen elektrodi. Päällä olevaa ihoa penis poistettiin ja crura leikeltiin ilmaiseksi. 26-gaugen neula, joka oli yhdistetty paineanturiin ja insertoitiin joko oikealle tai vasemmalle Cru. Sähköstimulaatiota suoritettiin käyttäen stimulaattori (World Precision Instruments, Sarasota, FL, USA). Kohonneita intrakavernoosiset paine mitattiin ja kirjattiin käyttäen Data-Trax tiedonkeräysohjelmilla (Distributed Suunnittelu Concepts, Dover, NH, USA).

Tulokset

Farmakokineettinen analyysi suoritettiin sen varmistamiseksi, että riittävä of MnTE-2-PYP nousisi virtsa- kudoksissa kun vatsaonteloon (ip). Rotat altistettiin samalle MnTE-2-PYP annostelun järjestelmään (kuvio 1), kuten eläimet, joille tehdään säteilytyksen ja kudokset kerättiin 1 viikko, 2 viikkoa, 12 viikkoa, ja 12 viikkoa + yhden päivän kuluttua alussa lääkkeen annon. Maksa, suolisto, eturauhanen, penis, ja virtsarakon kudoksissa kaikki sisältyvät MnTE-2-PYP joka kerta vaiheessa tutkittiin (kuvio 2). Maksa sisälsi korkein pitoisuus MnTE-2-PYP, mikä ei ole yllättävää, koska MnTE-2-PYP tiedetään kertyvän maksaan [23]. Suolen, eturauhasen, ja virtsarakon kaikilla oli samalla tasolla MnTE-2-PYP (~1000 nM) ajan kuluessa farmakokineettisen analyysin. Tämä pitoisuus MnTE-2-PYP on osoitettu ehkäisevän vapaiden radikaalien muissa kudostyypeissä, mukaan lukien keuhkojen [23], [26]. Peniksen kudosten oli alhaisin MnTE-2-PYP, mutta olivat vielä havaittavissa. Olemme päätellä, että riittävä MnTE-2-PYP pystyvät saavuttamaan urogenitaalijärjestelmän kun MnTE-2-PYP annetaan ip

Rats sai injektioita MnTE-2-PYP kuten hahmoteltu kuviossa 1 ja ne kerättiin 1 viikko, 2 viikkoa, 12 viikkoa ja 12 viikkoa + 1 päivä sen jälkeen, kun alusta injektioita. Rotat kerättiin 1 ja 2 viikkoa ei ollut saanut injektiona 3 päivää (3 päivän ajanjaksolla). Rotat korjattu 12 viikon, ei ollut saanut injektiona 7 päivän ajan (joka edustaa alhaisimpia viikolla) ja 12 viikon + 1 päivä edustavat rotilla 1 päivä sen injektion (edustaa korkeimman tason viikolla). A. Maksa. B. Suoli. C. eturauhasen. D. Peniksen kudoksia. E. virtsarakon. MnTE-2-PYP havaittiin maksassa, suolen, eturauhasen, siitinkudoksen ja virtsarakon. Data edustaa keskiarvoa ± keskivirhe keskiarvon, n = 3 aikapistettä kohti.

Tunnettu sivuvaikutus säteilyaltistus on laihtuminen. Eläimet punnittiin koko kokeen (kuvio 3). Säteilytetyt rotat menettivät keskimäärin 23,9% enemmän painoa kuin ei säteilytetty rottia. Säteilytetyt rotat ruiskutetaan MnTE-2-PYP vain menetti 5,9% enemmän painoa kuin MnTE-2-PYP pistetään, ei-säteilytetty, ohjaus eläimiä. Säteilytetyt rotat vastaanottava MnTE-2-PYP menettivät huomattavasti vähemmän painoa verrattuna säteilytetyt rotat eivät saa MnTE-2-PYP kaikkina ajankohtina mitattiin (kuva 3).

Painot säteilytettyä eläinten koko aikana kokeessa verrattuna niiden ei-säteilytetyn ryhmiä. n = 8 rottaa per ryhmä, asteriski (*) tarkoittaa p 0,05.

Koko kokeen, fenotyyppisiä muutoksia havaittiin hoitoryhmien välillä. Epilation havaittiin alavatsan alueella säteilytetty rotilla (kuvio 4A); kuitenkin hoito MnTE-2-PYP merkittävästi estetty karvanpoisto säteilyn altistunut alue (kuvio 4A). Ihon PBS injektoitiin säteilytetyn rotilla oli merkittävästi enemmän erythma ja kostea hilseilyä verrattuna ihon säteilytettyjen eläinten injektoitiin MnTE-2-PYP (kuvio 4B). Lisäksi havaittiin merkittävä säteilyn aiheuttaman atrofian rotan kivesten 12 viikkoa säteilytyksen jälkeen (kuvio 5). Kivekset olivat -40% koosta ei säteilytetty kivekset. Emme kuitenkaan ole havaita muutosta kiveksissä koon säteilytettyjen saaneilla rotilla MnTE-2-PYP kontrolliin verrattuna, mikä viittaa siihen, että MnTE-2-PYP suojaa myös kiveksissä säteilyn aiheuttaman atrofian /vaurioita.

A. Edustavia kuvia alemman abdomens 6 viikon post-säteilytys. Säteilytys aiheutti huomattavaa ihokarvojen poistoon, joka MnTE-2-PYP suojattu. B. Säteilytys aiheutti erythma ja kostea hilseilyä että paljaan ihon alttiina. Iho Säteilytettyjen rottien injektoitu MnTE-2-PYP, oli merkitsevästi vähemmän vakavia erythma eikä kostea hilseilyä. Nämä ihomuutoksia jatkui läpi kokeen, n = 8 rottaa ryhmää kohti, tähti (*) merkitsee p 0,05.

Säteily aiheutti rotta kivekset kutistua kooltaan (-60%, PBS RAD) verrattuna ei-säteilytettyä rotan kivesten (kontrolli PBS). Kuitenkin, kivekset peräisin käsiteltyjen eläinten MnTE-2-PYP (MnTE-2-PYP RAD) ei voitu erottaa ei säteilytetty kivekset.

12 viikkoa post-sädehoidon, histologinen analyysi suoritettiin eturauhasen ja peniksen kudosten. Edustavat kuvat hematoksyliinillä ja eosiinilla värjäys eturauhasessa osoittavat, että MnTE-2-PYP suojattu eturauhasen epiteelin rauhasten atrofia ja menetys eturauhasen epiteelin arkkitehtuurin säteilytettyjen rotilla (kuvio 6A). Lisäksi peniksen kudosten värjättiin Masson kolmivärimenetelmä tahra luonnehtia kudosfibroosi. Kolmivärimenetelmä värjäys paljasti, että MnTE-2-PYP esti säteilyn aiheuttama tappio sileän lihaksen ja kertymistä kollageenin peniksen kudosten (kuvio 6B), mikä viittaa siihen, että MnTE-2-PYP suojaa siitinkudoksen säteilyn aiheuttama fibroosi.

. Edustavat kuvat hematoksyliini /eosiinivärjäykset eturauhasessa (asteikko bar edustavat 5 pm). B Kuvat ovat Masson kolmivärimenetelmä värjäytymistä peniksen kudosten (asteikko paljaat edustaa 10 um). Nuolet osoittavat vahva kollageenin värjäys (sininen) ja ruskea värjäytyminen edustaa lihassyiden.

Erektiohäiriö on yleinen sivuvaikutus liittyy eturauhassyöpään sädehoitoa. Meidän säteily mallissa, havaitsimme merkittävä väheneminen intrakavernoosiset paineen rotan penises 12 viikkoa jälkisäteilytys verrattuna ei-säteilytetty keittosuolakontrolleja (kuva 7). Väheneminen intrakavernoosiset paine on suora mitta erektiohäiriöitä. Säteilytetyt rotat menettivät 50% niiden intrakavernoosiset paine; kuitenkin, säteilytetyt saaneilla rotilla MnTE-2-PYP olivat täysin suojassa intrakavernoosisesti painehäviötä. Siten MnTE-2-PYP estää säteilyn aiheuttamien kehittämiseen erektiohäiriöiden.

ontelonsisäinen paineen (ICP) saatiin sen jälkeen, kun syvä hermoärsytykseen mittana erektiota 12 viikkoa säteilytyksen jälkeen. A. Edustavia painekäyristä jälkeen saatu hermoärsytykseen. B. Suurin ICP jälkeen saatu syvä hermoärsytykseen. Säteilytys aiheutti merkittävän laskun ICP (RAD ryhmä) verrattuna ei-säteilytettyä ryhmä (PBS). MnTE-2-PYP merkittävästi suojattu säteilytyksen aiheuttaman menetyksen ICP (MnTE-2-PYP RAD). n = 8 rottaa /ryhmä, tähti (*) tarkoittaa merkittävä ero PBS-ryhmään, p 0,05 ja numero symboli (#) merkitsee merkittävä ero RAD, p 0,05.

Säteily on tiedetään aiheuttavan oksidatiivisen stressin ja 8-hydroksi-2-deoksiguanosiinin (8-OHdG-pitoisuuksiin) on merkkiaine DNA hapettumista. Toiset ovat osoittaneet, että säteily aiheuttaa 8-OHdG-pitoisuuksiin ytimet vaikuttaa solujen [7]. Mittasimme 8-OHdG-pitoisuuksiin kautta immunovärjäyty- rotan prostates 6 viikkoa post-säteilytys. Aikaisempien tutkimusten havaitsimme lukuisia ydinvoiman positiivisesti värjäytyneiden solujen 8-OHdG-pitoisuuksiin on säteilytetty yksin ryhmä. Kuitenkin, kun läsnä on MnTE-2-PYP merkittävä väheneminen 8-OHdG-pitoisuuksiin värjäytymistä havaittiin (kuvio 8). Siten MnTE-2-PYP voi suojata säteily- aiheuttamaa vahinkoa osittain estämällä DNA oksidatiivisen stressin.

Säteilytys on tunnettu indusoija 8-OHdG-pitoisuuksiin, markkeri DNA hapettumista. MnTE-2-PYP vähensi 8-OHdG-pitoisuuksiin eturauhasen säteilytettyjen eläinten 6 viikkoa post-säteilytys. n = 4 rottaa /ryhmä, tähti (*) tarkoittaa merkittävää eroa RAD ryhmästä.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa olemme osoittaneet, että MnTE-2-PYP annettuja ip saavuttaa urogenitaalijärjestelmän ja on läsnä pitoisuuksina riittävän korkea suojaamaan urogenitaalijärjestelmän hapettumista. Osoitamme, että MnTE-2-PYP suojaa monia sivuvaikutuksia, jotka liittyvät eturauhasen syöpään sädehoitoa. Erityisesti MnTE-2-PYP vähentää kokonaispainoa menetys, ihovaurioita ja kivesten surkastuminen liittyy alavatsan säteilyaltistuksen. Lisäksi MnTE-2-PYP suojaa normaalissa eturauhasessa ja peniksen kudosten välillä säteilytys vaurioita. Nämä peniksen kudosten oli vähemmän fibroosia ja eturauhasen kudosten näkyvät vähemmän epiteelin atrofian säteilytetty hoidetuilla rotilla MnTE-2-PYP verrattuna rottiin säteilytetty yksin. Mikä tärkeintä, me osoittavat myös, että MnTE-2-PYP voi estää säteilyn aiheuttama erektiohäiriö. Siten MnTE-2-PYP suojaa erilaisissa kudoksissa säteilytyksestä vaurioita ja säilyttää funktio näiden elinten samoin.

Yksi mekanismi, jonka MnTE-2-PYP voisi olla suojaava säteilytetyn kudosten vaurioita tapahtuu estämällä ROS sivustakatsoja kudoksissa. Tutkimuksissamme, MnTE-2-PYP esti merkittävästi DNA oksidatiivisen vaurion kautta mittaus 8-OHdG-pitoisuuksiin säteilytettyyn rotilla. Koska MnTE-2-PYP on tunnettu scavenger superoksidi ja vetyperoksidia, me spekuloida MnTE-2-PYP suojaa DNA: n sivullisten kudoksissa sieppaamalla näitä reaktiivisia happiradikaaleja, jotka viime kädessä estävät fibroosia normaaleissa kudoksissa.

jotta lääke on hyvä radioprotectant kanssa syövän hoidossa, lääke ei voi suojata kasvaimen säteilyn aiheuttamien kuolemaan. Perustuu tuloksiin, jotka saatiin aikaisemmista tutkimuksista, MnTE-2-PYP vähentää edelleen kasvainten kasvua läsnä ollessa säteilyn [21]. Näin ollen, MnTE-2-PYP näyttää synergisesti sädehoitoa torjumiseksi eturauhassyövän ja ei vahingoita tai vähentää vaikutusta eturauhasen sädehoidosta.

Kuviossa 9 esitämme työhypoteesiksi miten MnTE -2-PYP sekä kasvaimen kasvu estyy, mutta suojaa normaalista kudosvaurioita. Pääkomponentit tahansa solu on H

2O. Siksi, kun ionisoivaa säteilyä on suunnattu kasvain se todennäköisesti vuorovaikutuksessa H

2O ja tuottaa erittäin reaktiivinen hydroksyyliradikaalin (OH

·). Hydroksyyliradikaalin syyt DNA-vaurioita, solukuolemaa, ja kasvun esto kasvaimen soluihin ja nopeusvakio hydroksyyliradikaalin on erittäin nopea, 10

9-10

10 M

-1s

– 1. MnTE-2-PYP on kineettisesti liian hidas (nopeusvakio ~ 10

7 M

-1s

-1) sitomiseksi hydroksyyliradikaalista, joten alkuperäisen suora säteilytys kasvain ei vaikuta MnTE -2-PYP, ja koska kasvainsolun kuoleman, kasvain pienenee.

Olemme osoittaneet, että voimakas antioksidantti, MnTE-2-PYP suojaa normaalia kudosten säteilytys aiheuttamaa vahinkoa. Oletamme, että MnTE-2-PYP voi estää vamman terveiden sivullisten kudosten estämällä tulehdusta ohjaa oksidatiivista stressiä. Myös hypoteesina, että MnTE-2-PYP ei ole vaikutusta tappaminen syöpäsolujen takia kyvyttömyys MnTE-2-PYP sitomiseksi vahingollisia hydroksyyliradikaalin vapautumisen aiheuttamaa säteilytys. Siten MnTE-2-PYP voi suojata normaalia kudosta säteilytys vaurioita vaarantamatta kykyä säteilytys tehokkaasti tappamaan syöpäsoluja.

välittömät vaikutukset säteilyn akuutteja; kuitenkin, että suurin osa sivuvaikutuksia aiheuttama säteilytyksen altistuminen tapahtuu hitaammin ajan. Tämäntyyppinen toissijainen vaurioita kutsutaan ”by-Stander vaikutus” säteilytys vahinko, joka on myös osoitettu ohjaavat vapaat radikaalit [24]. Superoksidi (O

2

· -) ja vetyperoksidi (H

2O

2) arvellaan olevan tärkein kuljettajien aiheuttaa enemmän pitkällä aikavälillä tulehdusta sivullisten kudosvaurioita. Superoksidi ja vetyperoksidi ovat kineettisesti paljon hitaampaa toimii kuin hydroksyyliradikaali; Näin ollen, MnTE-2-PYP voi riittävästi sieppaavat molemmat vapaat radikaalit [10], [13]. MnTE-2-PYP on anti-inflammatorista ainetta samoin. MnTE-2-PYP voi inhiboida NF-KB-signaloinnin eri sairauden mallit [16], [27]. Gauter-Fleckenstein

et al.

Äskettäin osoitti keuhkojen sädehoidon malli MnTE-2-PYP estää tulehdusta vähentämällä fibrogenic sytokiinin, TGF-β [26]. Niinpä olettaa, että MnTE-2-PYP on tukahduttaa oksidatiivista stressiä sivullisten kudoksissa, mikä vähentää keskeisiä transkriptiotekijöitä, jotka ohjaavat tulehdus (kuvio 9).

Säteily Eturauhaskasvainten on erittäin onnistunut tapa hoitaa eturauhasen syöpä. Koska säteily toimii niin hyvin tappaa eturauhasen kasvain, lääkärit saattavat olla epäluuloisia käyttää terapeuttisten jotka suojaavat normaaleissa kudoksissa alkaen säteilytys vahinkoja pelko siitä, että kasvain on suojattu hyvin. Kuitenkin sivuvaikutuksia aiheuttamia säteilyttämällä eturauhasen kasvaimet ovat suuri huolenaihe potilaalle. Lisääntynyt varhainen toteaminen ja hoito paikallinen eturauhassyöpä, yhdessä kiristyneen potilaan pitkäikäisyys, tarvetta käsitellä krooninen, pitkän aikavälin seuraukset sädehoitoa kasvaa. Kaikkein ongelmallisia sivuvaikutuksia väheni suolen toiminta, kun lantion vaatii säteilytys (vaikuttaa 10% miehistä sai eturauhasen säteilytys), peräsuolen seinän vahingon ja erektiohäiriöt (vaikuttavat jopa 63% ihmisistä jotka saavat eturauhasen sädehoidon kaksi vuotta jälkikäsittelyä) [4], [28]. Tietojen perusteella tästä tutkimuksesta ja yhdessä aikaisempien tutkimusten, uskomme, että lisäys MnTE-2-PYP sädehoitoon riittävästi suojaisivat ympäröivä normaali kudos vahingoilta tehostamisen lisäksi tuumoreita tuhoavia vaikutuksia.

Yhteenvetona tietomme viittaavat siihen, että antioksidantti, MnTE-2-PYP, on voimakas radioprotectant ja yhdessä eturauhassyöpä säteilytys auttavat suojaamaan normaalin urogenital kudoksia vaurioilta. Uskomme, että tämä aine takaa vakavaa huomiota kliiniseen kehitykseen, ei vain lantion alueen sädehoitoa, mutta sivustojen säteilyn yleisesti käytetään kasvaimia: GI, rintakehän, pään ja kaulan alueille. Uskomme, että tämä yhdiste on mahdollista merkittävästi parantaa elämänlaatua potilailla, jotka saavat sädehoitoa eturauhasen syöpä uhraamatta tehokkuutta säteilyn aiheuttamaa tappamista kasvain.