Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

, jonka tarkoituksena tutkia esiintyvyyttä sekä varoituksia roolista

Sox2, PIK3CA, FGFR1

ja

BRF2

geeni voitto potilailla, joilla on kirurgisesti resektoitiin ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).

Methods

Sox2, PIK3CA, FGFR1

ja

BRF2

geenikopiomäärä arvioitiin fluoresenssi

in situ

-hybridisaatio (FISH) in puettu kudoksessa porausnäytteistä 447 resekoituun NSCLCs.

tulokset

Lisääntynyt geenikopiomäärä (FISH +) ja

Sox2

,

PIK3CA

,

FGFR1

ja

BRF2

havaittiin 23,6%, 29,2%, 16,6% ja 14,9%: ssa tapauksista, vastaavasti. FISH + tilasta kussakin geeni merkitsevästi yhteydessä tupakoinnin historia, levyepiteelisyöpä (SCC) histologia, ja lisääntynyt kopioluku muiden tutkittu geenejä. Monimuuttujamenetelmin kokonaiselinaika osoitetuista lisääntynyt

Sox2

geenikopiomäärä (

P

= 0,008), vaiheen I-II (

P

0,001), ja adenokarsinooma tai SCC histologia (

P

= 0,016) itsenäisiksi, suotuisat ennustetekijöitä. Tilastollisesti merkittävä yhteisvaikutuksia ei havaittu vaiheessa ja

Sox2

geeni tila (

P

= 0,021), mikä osoittaa, että ennustetekijöiden vaikutus

Sox2

geeni voitto eroaa yli vaiheet ja on rajoitettu potilaille, joilla on vaiheen I-II tauti (HR 0,44, 95% CI: 0,25-0,77;

P

= 0,004, oikaistu histologia).

Johtopäätökset

Lisääntynyt Sox2 geenikopiomäärä on itsenäinen ja myönteinen ennustetekijä kirurgisesti resektoitiin, alkuvaiheen NSCLC riippumatta histologia. Sox2, PIK3CA, FGFR1 ja BRF2 geeni voitot todennäköisesti esiintyy samanaikaisesti, mahdollisesti asiaan vaikuttavat uusien hoitostrategioiden.

Citation: Toschi L, Finocchiaro G, Nguyen TT, Skokan MC, Giordano L, Gianoncelli L, et ai. (2014) Lisääntynyt

Sox2

geenikopiomäärä liittyy

FGFR1

ja

PIK3CA

Gene Gain ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja ennustaa Parannettu Survival in Early Stage Disease. PLoS ONE 9 (4): e95303. doi: 10,1371 /journal.pone.0095303

Editor: Harriet Wikman, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Saksa

vastaanotettu: 30 lokakuu 2013; Hyväksytty: 26 maaliskuu 2014; Julkaistu: 15 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Toschi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat yksityinen lahjoitus herra Gerry Scotti, Colorado keuhkosyövän SPORE NCI P50CA058187, NCI CCSG P30CA046934 ja NIH /NCATS Colorado CTSI KL2TR000156 avustuksia. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy syövän kuoleman maailmanlaajuisesti ja selviytymismahdollisuuksia ovat köyhiä. Viime vuosina, edistymistä tiedon keuhkosyövän biologian johti tunnistamiseen aktivoitujen onkogeenien, jotka voidaan terapeuttisesti kohteena uusia aineita. Joukossa ovat tyrosiinikinaasin estäjät, kuten gefitinibi ja erlotinibi potilaille, joilla on epidermaalisen kasvutekijän reseptori (

EGFR

) mutaatioita [1] – [2] ja viime aikoina, crizotinib henkilöille, joilla Anaplastic lymfooma Kinase (

ALK

) uudelleenjärjestelyjä [3]. Näitä aineita ovat parantaneet merkittävästi lopputulokseen biologisesti valittujen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilailla, joilla on pitkälle edennyt sairaus, edistämällä tunnistaminen uusien terapeuttisten tavoitteiden.

SRY (sukupuoli määrittävä alue Y) -kohtaan 2 (

Sox2

) geeni, joka sijaitsee kromosomissa 3q26.33, koodaa jäsen SRY liittyvien HMG-laatikko perheen transkriptiotekijöiden ja on liitetty pluripotenttisuus sääntelyn alkion kantasoluja [4]. Säätelyä

Sox2

indusoi solujen lisääntymisen ja ankkurista riippumaton kasvu keuhkojen okasolusyöpä (SCC) solulinjojen ja ajaa keuhkojen tuumorigeneesiä hiirissä [5] – [6]. Monistaminen

Sox2

on liittynyt keuhkojen SCC [5] – [8], jossa retrospektiivinen data viittaa suuntaus parantaa eloonjäämisen hyväksi

Sox2

geeni voitto kirurgisesti resektoitiin potilailla [7 ] – [8].

PIK3CA

geeni koodaa katalyyttistä alayksikköä p110α luokan IA fosfatidyyli 3-kinaasien (PI3K) ja on todettu toimia onkogeenin ihmisen maligniteettien aktivoitu geenimonistuksella tai mutaatioita [9]. Tärkeää on, prekliinisissä osoitti, että esto PI3K reitin heikentää selviytymistä NSCLC-solujen kätkeminen

PIK3CA

geenin muutokset [10] – [11], ja lukuisia uusia PI3K, Akt ja mTOR-inhibiittorit ovat tulleet kliinisessä tutkimuksessa testaus kohtelu PI3K-riippuvainen syöpiä.

PIK3CA

sijaitsee kromosomissa 3q26.32, lähellä

Sox2

lokuksessa. Vertaileva genominen hybridisaatio tutkimukset ovat osoittaneet selvästi vahvistus tasot

Sox2

ja

PIK3CA

keuhkojen SCC kanssa 3q26 voitto [5], mikä viittaa siihen, että he pelata riippumaton onkogeenista rooleja.

fibroblastikasvutekijän reseptori 1 (FGFR1), jota koodaa geeni, joka sijaitsee kromosomissa 8p12.1, kuuluu neljä tyrosiinikinaasireseptori perhe (FGFR1-4) ja on tutkittu laajasti keskeisenä reseptori osallistuu alkion kehittäminen [12]. Monistaminen

FGFR1

on hiljattain raportoitu jopa 22% keuhkojen SCC [13] ja on liittynyt herkkyys FGFR1 tyrosiinikinaasiestäjiksi useita prekliinisissä, mukaan lukien keuhkojen SCC solulinjat [13] – [ ,,,0],15], joka johtaa kliinisten kokeiden näiden aineiden

FGFR1

-amplified kasvaimia.

B liittyvä tekijä 2 (

BRF2

) geeni, joka sijaitsee kromosomissa 8p11. 23 hyvin lähellä

FGFR1

, koodaa alayksikköä RNA-polymeraasi III (Pol III) transkription aloitus- kompleksi, joka on vastuussa transkription useita ei-koodaava RNA-geenit, joiden tuotteet ovat mukana proteiinisynteesiä, RNA käsittely ja transkriptio [16]. RNA pol III usein vapautettu syövän, ja

BRF2

vasta tunnistettiin uutena onkogeenin keuhkojen SCC aktivoidaan lisääntynyt kopiomäärä [17]. Itse asiassa,

BRF2

vahvistus määrittää lisääntynyt RNA Pol III aktiivisuus ja jatkuva solujen lisääntymisen ja eloonjäämisen

in vitro

[17].

Muutokset kopioluku

Sox2

,

PIK3CA

,

FGFR1

ja

BRF2

geenit on erikseen tutkittu useissa NSCLC väestön, erityisesti keuhkojen SCC, rajoitettu ja joskus ristiriitaisia ​​tietoja koskevat niiden ennustetekijöiden vaikutus. Lisäksi esiintyvyys kopioluvun voittoja enemmän kuin yksi geeni ja sen vaikutus elossaololuku edelleen paljolti hyödyntämättä. Tässä tutkimuksessa tehtiin selvittää esiintyvyys

Sox2, PIK3CA, FGFR1

ja

BRF2

geenikopiomäärä muuttuu suuri, valitsemattomat kohortin kirurgisesti resektoitiin NSCLC potilaat, tarkistaa samanaikainen genomista voitot ja onko kopion määrä muutoksia näiden geenien vaikutusta potilaiden hoitotuloksiin.

Potilaat ja menetelmät

Ethics lausunto

Institutional Review Board (IRB) hyväksynnän (# 304/12 ) saatiin Istituto Clínico Humanitas eettinen komitea. Kirjallinen suostumus saatiin potilailta, joille suoritetaan aktiivisen seurata meidän laitokselle. IRB luopua vaatimukset kirjallinen suostumus potilailta, joita ei saavuteta. Tutkimus suoritettiin mukaisesti eettisten periaatteiden totesi viimeisimmän version Helsingin julistuksen.

Potilaat

Tämä retrospektiivinen tutkimus suoritettiin aiemmin raportoitu kohortin 447 valkoihoinen NSCLC potilaiden että sai radikaali resektio ensisijainen NSCLC vuosien 2000 ja 2004 Istituto Clínico Humanitas (Rozzano, Italia) [18]. Kudos mikrosiru (TMA) rakennettiin käyttäen 0,6 mm: n ydintä.

Fluoresenssi

In situ

hybridisaatio (FISH) analyysi

keinotekoinen bakteerikromosomi (BAC) kloonit RP11- 459K06, RP11-245C23, RP11-168H08 ja RP11-350N15, jotka sisältävät vastaavasti ihmisen DNA-inserttejä alueilta homologinen

Sox2

,

PIK3CA

,

BFR2

ja

FGFR1

, käytettiin laskentaa FISH koettimet, mukaan aiemmin kuvattu protokollien [19] – [20]. Kopioi numero per solu jokaista geeni luetellaan ainakin 50 syöpäsolujen 2 kudoksesta ydintä kohti potilasta asiantuntija Sytogeneetikko sokkona potilastietoja. Puuttuessa validoitu FISH pisteytys kriteerit näitä geenejä, ennalta määritetyn cut-off keskimääräisen ≥4 geenin kopiota /solu, aiemmin käytetty määrittämään geenin vahvistus muilla tekniikoilla [13], tai esiintyminen geeniryppäät osoittaa totta geenimonistuksen, asetettiin tunnistamaan tapauksia lisääntynyt geenikopiomäärä (FISH +). Esimerkkejä FISH kuviot on esitetty kuvassa 1.

Tilastollinen analyysi

Associations välillä demografiset ja kliiniset ominaisuudet ja FISH tila arvioitiin käyttämällä jatkuvuutta säädetty Chi-neliö tai Fisherin tarkkaa testiä tarvittaessa. Pearsonin korrelaatiokerrointa käytettiin testaamaan korrelaatio FISH tilan kunkin geenin.

Kokonaiselossaoloaika (OS), laskettuna diagnoosia tehtäessä potilaan kuolemaan tai viime yhteystietoja, arvioitiin käyttämällä Kaplan-Meier-menetelmällä. Erot ryhmien välillä arvioitiin käyttäen log rank -testi. Riskisuhteita niitä vastaavaan 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin käyttämällä Coxin suhteellisten riskien regressiomallia. Tilastollinen merkitsevyys asetettiin 0,05 jokaista analyysia. Kaikki tilastolliset analyysit toteutettiin käyttämällä R paketti.

Tulokset

Potilastiedot

Tutkimus sisälsi kohortin 447 potilailla, joilla on kirurgisesti resekoitu NSCLC. Tiedot kohortin on kuvattu aiemmin [18] ja potilaan ominaisuudet on koottu taulukkoon 1. Lyhyesti, suurin osa potilaista oli miehiä (82,8%), entinen (53,2%) tai tupakoijilla (36,0%), histologisia arvosana 1 tai 2 kasvaimet (64,2%). Potilaille suoritettiin radikaaleja ja kasvaimia lavastettu mukaan TNM luokittelu todisteet patologisen vaiheen I 37,1% tapauksista, vaiheen II 22,1%, vaiheen III 32,7% ja vaihe IV 8,1%. Jälkimmäiseen ryhmään kuuluvalla potilaalla on yksinäinen metastaattinen vaurio, tavallisimmin aivoissa tai lisämunuaisten, myöntyväinen leikkausta tai stereotactic radiosurgery. Potilaat, joilla on vaiheen III pN2 tauti (n = 101) sai välikarsinahäiriöt leikkauksen jälkeinen sädehoito. Kaiken kaikkiaan, kun otetaan kirurginen aikataulu (2000-2004), ei potilailla, joilla on vaiheen I-II kasvaimia saivat leikkauksen jälkeinen systeemistä hoitoa, kun taas vain 18 potilailla, joilla oli vaiheen III tauti saivat adjuvanttia platinapohjaiseen kemoterapiaan. Valtaosa potilaista oli diagnosoitu adenokarsinooma (54,6%), kun taas 138 (30,9%) ja 65 (14,5%) potilaista oli SCC tai muu histologia, vastaavasti. Sen jälkeen mediaanin 60,4 kuukautta, 244 kuoli ja eloonjäämismediaani oli 42,5 kuukautta. Huomattavasti kauemmin eloonjäämistä havaittiin potilailla, joilla on vaiheen I-II (tässä nimitystä ”alkuvaiheen”) kasvaimissa verrattuna niihin, joilla on vaiheen III-IV sairaus (

P

0,001). Potilaat, joilla SCC tai adenokarsinooma oli samanlainen tulos ja elivät pidempään kuin potilailla, joilla on muita histologialtaan (

P

0,001). Ei eloonjäämiseen liittyviä eroja ei havaittu sukupuolen, tupakoinnin historiaa tai patologinen laatu.

Sox2

ja

PIK3CA

Kopioi numero Gain

Sox2

ja

PIK3CA

geenin asema onnistuneesti määritettiin 445 (99,6%) ja 435 (97,3%) potilaista. Kaiken

Sox2

lisääntynyt geenikopiomäärä havaittiin 105 tapauksessa (23,6%), jossa on tosi havaittu geenin monistuminen 19 potilaalla (4,3%).

PIK3CA

geeni voitto todettiin 29,2%: lla potilaista, joista 21 tapauksessa (4,8%) ja todellisen geenimonistuman. Odotetusti antanut heidän fyysinen läheisyys, tilastollisesti merkitsevä assosiaatio havaittiin kopio vahvistuksenkertojan välillä

Sox2

ja

PIK3CA

(Pearson korrelaatiokerroin: 0,78,

P

0,001 ), jossa ristiriitainen FISH tuloksia näiden kahden geenin välissä vain 9,9%: ssa tapauksista. Tämä yhdistys säilyi kaikissa histologinen alatyyppi (tuloksia ei ole esitetty). Kuten yhteenveto taulukossa 2, sekä

Sox2

+ ja

PIK3CA

+ tila merkitsevästi yhteydessä miessukupuoli, entinen /tupakointi historia, ja SCC histologia. Lisäksi

PIK3CA

geeni voitto oli yleisempää palkkaluokkaan III kasvaimet (

P

= 0,040). Kaikki tapaukset, joissa

Sox2

totta geenimonistuksen olivat SCC Kattavan esiintyvyys 13,8%

Sox2

-amplified kasvaimia sairastavilla potilailla SCC histologia. Vastaavasti,

PIK3CA

totta geenien monistuminen havaittiin 12,8%: ssa tapauksista, joissa SCC, kun taas vain 4, joilla on ei-levyepiteelikarsinooma kasvaimet olivat

PIK3CA

-amplified, mukaan lukien 3 adenokarsinoomien ja yksi pleomorphic karsinooma.

Sox2

+ potilailla oli huomattavasti pidempi eloonjäämisen kuin

Sox2

– aiheista (53,7% vs. 41,1% 5 vuoden OS,

P

= 0,019) (kuvio 2A), ilman erilaiseen tulokseen välillä tapauksissa ≥4 tarkoittaa geenin kopiota /solu ja todellisille geenin monistaminen (

P

= 0,937). Alaryhmäanalyysien mukaan yhden kliinis-patologinen ominaisuudet, kuten vaihe, histologia, sukupuoli, tupakointi ja laatu, havaittiin merkittävä selviytymisen etu

Sox2

+ potilaiden alaryhmässä alkuvaiheen (70,4% vs. 51,8% 5 vuotisen OS,

P

= 0,004, kuvio 2B) ja 3. asteen kasvaimet (52,3% vs. 37,4% 5 vuoden OS,

P

= 0,037). Potilailla, joilla on vaiheen III-IV sairaus, ei eloonjäämiseen liittyviä eroja ei havaittu välillä

Sox2

+ ja

Sox2

– tapauksissa (

P

= 0,993), kun taas suuntaus varten parempi tulos hyväksi

Sox2

+ aiheita havaittiin SCC alaryhmässä (

P

= 0,053).

(A)

Sox2

, koko kohortti. (B)

Sox2

, vaiheen I-II. (C)

PIK3CA

, koko kohortti. (D)

Sox2 /PIK3CA

, koko kohortti. (E)

FGFR1

, koko kohortti. (F)

BRF2

, koko kohortti. Lyhenteet: OS = kokonaiseloonjääminen; NR = ei saavutettu.

Survival tietojen mukaan

PIK3CA

geenin asema olivat samankaltaisia ​​

Sox2

, todennäköisesti seurauksena huomattavan päällekkäisiä FISH tila näiden kahden geenin. Itse asiassa, tilastollisesti merkitsevä selviytymisen etu havaittiin

PIK3CA

+ potilailla verrattuna

PIK3CA

– potilaiden koko väestön (52,2% vs. 40,9% 5 vuoden OS,

P

= 0,044) (kuvio 2C). Selviytymisen etu

PIK3CA

+ potilaista pysyi tilastollisesti merkitsevä vain osajoukko alkuvaiheen kasvaimet (69,5% vs. 51,5% 5 vuoden OS,

P

= 0,005), joiden suuntaus parantunut eloonjääminen potilailla, joilla SCC (

P

= 0,064).

lisäksi selvitti selviytymisen malleja potilaalla on ristiriitainen

Sox2 /PIK3CA

geeni tila (n = 43). Kuten kuviossa 2D, oli samanlainen tulos välillä

SOX2- /PIK3CA

+ (n = 34) ja kahden negatiivisen (n = 297) potilaista, kun taas selviytyminen

Sox2 + /PIK3CA

– yksilöiden (n = 9) näytti olevan samanlainen kuin kaksinkertainen positiivinen (n = 93) .Those havainnot ehdotti, että

PIK3CA

geeni voitto ei ollut

sinänsä

ennusteen kannalta merkittävä.

FGFR1

ja

BRF2

Kopioi numero Gain

yhteensä 445 (99,6%) potilaista oli arvioitavissa varten

FGFR1

geenin kopio numero, jossa 16,6% FISH + potilaalla, joista 37 tapauksessa (8,3%) ja todellisen geenimonistuman.

FGFR1

geeni voitto oli huomattavasti yleisempää potilailla, joilla SCC kuin niissä adenokarsinooma tai muiden histologialtaan (SCC vs kuin SCC: 28,3% vs. 11,4%,

P

0,001,) vaikka ei yhdessä sukupuoli, tupakointi, vaihe tai laatu havaittiin (taulukko 2).

FGFR1

totta geenimonistukseen esiintyi 17,4%: SCC mutta havaittiin myös 3/26 (11,5%) kasvaimista neuroendocrine erilaistumiseen ja 2/28 (7,1%) ei koskaan tupakoineet keuhkojen adenokarsinooma, mukaan lukien naispuolinen samanaikaisella

EGFR

L858R mutaatio.

BRF2

geeni tila arvioitiin kalastaa 435 (97,3%) potilaista ja lisääntynyt geenikopiomäärä havaittiin 14,9% tapauksissa, mukaan lukien 27 potilasta (6,2%), geenien monistuminen. Kuten taulukosta 2, entinen /tupakointi historia ja SCC histologia liittyi merkittävästi

BRF2

+ tila. Todennäköisesti seurausta niiden Läheisen sijainnin kromosomissa 8p11-12 merkittävä assosiaatio ei havaittu

FGFR1

ja

BRF2

geenikopiomäärä (Pearson korrelaatiokerroin: 0,78,

P

0,001), jossa on vain 5,3%: ssa tapauksista, joissa ristiriitainen FISH tuloksia. Yhdistyksen näiden kahden geenin välissä oli riippumaton histologian (tuloksia ei ole esitetty). Lisäksi merkittävä yhdistysten välillä ei havaittu kopiomäärä voitot geenien sijaitsevat eri kromosomeissa (

FGFR1

tai

BRF2

kanssa

Sox2

tai

PIK3CA

,

P

0,001 liitoittain) riippumatta histologia. Erityisesti

Sox2

ja

PIK3CA

geeni voitot havaittiin 55,4% ja 75,7%, tässä järjestyksessä, ja

FGFR1

+ kasvaimia.

FGFR1

+ tai

BRF2

+ potilaat elivät pidempään kuin ne, joilla ei ole tai matalan kopioluvun voitto, vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (

FGFR1

,

P

= 0,324;

BRF2

,

P

= 0,179) (luvut 2E ja 2F).

FGFR1

geenikopiomäärä pystynyt osoittamaan merkittävää ennustetekijöiden vaikutus analysoitaessa selviytymisen mukaan kliinis-patologinen ominaisuudet, kuten sukupuoli, tupakointi, vaihe, histologian ja laatu (tuloksia ei esitetty). Toisaalta merkittävä selviytymisen etu havaittiin

BRF2

+ varhaisvaiheen potilaiden tauti verrattuna

BRF2

– ryhmässä (74,6% vs. 54,0% 5 vuoden OS,

P

= 0,040), kun taas mitään prognostista merkitystä havaittiin

BRF2

geenin kopioluku muiden potilaiden alaryhmissä (tuloksia ei ole esitetty). Koska merkittävät päällekkäisyydet

FGFR1

ja

BRF2

FISH aseman ei ole selviytymisen eroja havaittiin koko väestön ryhmittelyyn potilaat mukaan molemmat geenit (tuloksia ei ole esitetty). Samoin ei selviytyminen vaikutusta ei havaittu, kun yhdistetään

FGFR1

tai

BRF2

kanssa

Sox2

tai

PIK3CA

FISH tuloksia koko väestöä tai clinically- määriteltyjä alaryhmiä (tuloksia ei ole esitetty).

monimuuttujamenetelmin

Kuten edellä mainittiin, liittyvät tekijät selviytyminen oli vaiheessa, histologia,

Sox2

ja

PIK3CA

geenikopiomäärä. Ottaen huomioon vahvan yhteyden

Sox2

ja

PIK3CA

geeni tila, kahden geenin arvioitiin kahdessa erillisessä mallia.

Sox2

malli,

Sox2

geeni voitto, varhaisessa vaiheessa ja adenokarsinooma /SCC histologia tullut itsenäisiä ennustavat tekijät parantunut eloonjääminen (HR

Sox2 + vs SOX2- 0,48, 95% CI : ,28-,83,

P

= 0,008; HR

vaiheen I-II vs. III-IV 0,49, 95% CI: 0,37-+0,65;

P

0,001; HR

adenokarsinooma /SCC vs muut 0,67, 95% CI: 0,46-0,93;

P

= 0,016). Tärkeää on, tilastollisesti merkitsevä yhteisvaikutuksia ei havaittu vaiheessa ja

Sox2

geeni tila (

P

= 0,021), mikä osoittaa, että ennustetekijöiden lisääntymisen vaikutus

Sox2

geenikopiomäärä erosivat mukaan kasvain vaiheessa ja rajoittui varhaisvaiheen potilaiden tauti (HR 0,44, 95% CI: 0,25-0,77;

P

= 0,004, oikaistu histologia). Sen sijaan, että monimuuttuja mallissa otetaan huomioon

PIK3CA

geenikopiomäärä, vaihe ja histologia,

PIK3CA

geeni vahvistus epäonnistui ennustaa huomattavan pidempi eloonjäämisen (

P

= 0,135) .

selviytymisen vaikutus havaittiin

BRF2

geeni voitto varhaisvaiheen potilaiden tautia ei ole vahvistettu monimuuttujakalibrointiin mallissa korjauksen jälkeen histologiaa (

P

= 0,135), vaikka pieni määrä

BRF2

+ tapauksissa poissuljettua vankkoja päätelmiä.

keskustelu

Tässä tutkimuksessa arvioitiin ennustetekijöiden merkitystä kopioluvun muutoksia neljän onkogeenien aiemmin liittyy keuhko SCC –

Sox2, PIK3CA, FGFR1

ja

BRF2

– suuressa kohortissa kirurgisesti resekoituun NSCLC potilaat. Ensimmäistä kertaa, raportoimme lisääntynyt

Sox2

geenikopiomäärä arvioi FISH itsenäisenä suotuisa ennustetekijä potilailla, joilla on vaiheen I ja II NSCLC riippumatta histologia.

Sox2, transkription tekijä on avainasemassa alkion kehitykseen, on viime aikoina tullut houkutteleva terapeuttinen kohde keuhkosyövässä. Itse asiassa, monistuminen ja /tai yli-ilmentyminen

Sox2

on raportoitu keuhkojen SCC, keuhkojen adenokarsinooma ja viime aikoina, pienisoluinen keuhkosyöpä [5], [20] – [21]. Prekliiniset raportit ovat olleet johdonmukaisia ​​osoittamaan, että Sox2 hiljentäminen johtaa merkittävästi heikentynyt solujen kasvua keuhkosyövän malleissa, tukevat Sox2 esto lupaava syövän vastaista strategiaa keuhkojen pahanlaatuisten kasvainten [5], [22].

Määrittely FISH + tila keskimääräisenä ≥4 geenin kopiota /solu tai esiintyminen geeniryppäät (true geenimonistuksen),

Sox2

geeni voitto todettiin noin neljännes NSCLCs ja oli merkitsevästi yhteydessä miessukupuoli, altistuminen tupakansavulle ja SCC histologia , kuten aiemmin on raportoitu muiden [5] – [7]. Erityisesti puolet keuhkojen SCC luokiteltu FISH +, aidolla geenimonistuksen esiintyi 13,8%: ssa tapauksista, kun taas keuhkojen adenokarsinooman esitteli lisääntynyt

Sox2

geenikopiomäärä 10,7% näytteistä ilman tapauksissa kätkeminen totta geenimonistuman. Nämä havainnot ovat suunnilleen linjassa muiden FISH tutkimusten NSCLC, jossa eri pisteytyksen käytetyt perusteet [7] – [8].

ennustetekijöiden rooli Sox2 on tutkittu takautuva NSCLC sarjassa. Huolimatta dataa viime meta-analyysi viittaa suotuisa ennustetekijöitä vaikutus Sox2 ilmaisun NSCLC riippumatta histologian, [23] useimmat tutkimukset osoittivat, että Sox2 proteiini yliekspressio ennustettu pidentynyt eloonjääminen kirurgisesti resektoitiin keuhkojen SCC [7] – [8], kun taas sen selviytymisen vaikutus keuhkoadenokarsinooma yhä kiistanalainen [21], [24]. Kaksi tutkimukset ovat osoittaneet merkittävää yhdistyksen välillä Sox2 proteiinin ilmentyminen arvioitiin immunohistokemiallisesti ja

Sox2

geeni voitto arvioitiin FISH, ja ehdotti suotuisa ennustetekijöitä rooli lisääntynyt

Sox2

geenikopiomäärä keuhkojen SCC, vaikka tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu [7] – [8]. Erityisesti, Wilbertz et ai. havaittu suuntaus parantaa selviytymisen keuhkojen SCC potilaalla on ≥10

Sox2

kopiota /solu verrattuna kasvaimia ilman tai alhainen vahvistusta, mutta tämä vaikutus katosi monimuuttuja malli [7].

ensimmäistä kertaa kerroimme tilastollisesti merkittävästi parantunut eloonjäämiseen varten

Sox2

FISH + potilaalla on vaiheen I ja II NSCLC. Tärkeää on, että suotuisa ennustetekijöiden vaikutus

Sox2

geeni voitto havaittu tutkimuksessamme, jossa ei-SCC potilaiden osuus oli noin 38%

Sox2

+ tapauksissa oli riippumaton histologian ja

PIK3CA

geeni voitto. Meidän havainnot kontrastin kuin toisessa tutkimuksessa, jossa kielteinen selviytymisen vaikutus

Sox2

alhainen vahvistus verrattuna puute vahvistus, havaittiin keuhkoadenokarsinooma [7]. Lisäksi meidän tiedot osoittavat, että eloonjäämishyötyä havaittu valitsemattomat alkuvaiheessa NSCLC ei rajoitu potilaille, joilla on todellista geenimonistuksen, mutta myös laajennettava koskemaan keskiarvolla ≥4

Sox2

kopiota /solu ja geeni- klustereita. Väliset ristiriidat Tutkimuksessamme ja että Wilbertz et al. voidaan selittää eroilla FISH pisteytys kriteerit ja potilaan kliinisiä tekijöitä. Syynä puute selviytymisen vaikutus

Sox2

geeni voitto potilailla, joilla on vaiheen III ja IV sairaus meidän kohortti on epäselvä ja olisi tutkittava. Me spekuloida, että

Sox2

geeni voitto on varhainen tapahtuma keuhkojen kasvainten synnyssä ja syövän etenemiseen johtaa ylimääräisiin molekyyli poikkeavuuksia, jotka vaikuttavat potilaiden hoitotuloksiin.

FGFR1 on viime aikoina noussut lupaavaksi tavoite NSCLC jälkeen geenin ilmoitettiin monistettiin noin 20% keuhkojen SCC [13] – [14], [25], joka johtaa alkuvaiheen kliinisten kokeiden anti-FGFR1 aineina

FGFR1

-amplified NSCLC. Tuloksemme vahvistivat aiemmin raportoitu yhdistyksen välillä lisääntynyt

FGFR1

geenikopiomäärä ja SCC histologia. Tärkeää on,

FGFR1

geeni voitto havaittiin myös 11,4% ei-squamous kasvaimia, mukaan lukien todellinen geenivahvistus noin 7% adenokarsinoomaa sairastavien potilaiden koskaan tupakointi historia – sama väestö lisääntynyt todennäköisyys kätkeminen

EGFR

mutaatioita tai

ALK

uudelleenjärjestelyjä – ja 11% keskuudessa neuroendokriinisiä kasvaimia. Vaikka pieniä määriä näiden alaryhmien estetä selvää päätöstä, meidän tiedot viittaavat siihen, että

FGFR1

geenikopiomäärä arviointi olisi jatkettava valikoiduilla potilailla ei-levyepiteelikarsinooma kasvaimet tunnistaa ehdokkaita anti-FGFR1 aineita.

Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että samanaikainen kopiomäärä voittoja

Sox2, PIK3CA, FGFR1

tai

BRF2

olivat yleisiä. Vaikka voimakas korrelaatio

Sox2

ja

PIK3CA

ja välillä

FGFR1

ja

BRF2

geeni tila oli odotettavissa, koska niiden läheisyydestä kromosomeissa 3q26 ja 8p11 -12, vastaavasti, meidän tutkimus on ensimmäinen raportoi tilastollisesti merkitsevä assosiaatioita kopiomäärä voitot molemmilla genomialuetta riippumatta histologia. Sen sijaan, Weiss et ai. kuvataan, että

FGFR1

ja

Sox2

Amplifikaatiot toisensa poissulkevia keuhkojen SCC, vaikka kyseisessä tutkimuksessa genominen voitto tutkittiin yhden emäksen monimuotoisuus paneelit ja erilaisia ​​kynnysarvoja kopiomäärä muutoksia käytettiin [ ,,,0],13]. Meidän havainnot pitäisi nostaa varoen kehittämisessä PI3K tai FGFR1 estäjiä yksittäisinä aineina NSCLCs kanssa

PIK3CA

tai

FGFR1

geeni vahvistus, tässä järjestyksessä. Itse läsnä samanaikaisia ​​genomisen voitto useiden onkogeenien samanaikainen estäminen useampia tavoite voisi vaatia tehokkaasti heikentää kasvaimen kasvua. Tämä käsite tukee havainto, että PI3K inaktivaatio RNA häiriöitä teknologia, keuhkojen SCC solulinjoissa 3q26 vahvistus, tuotti vain vähän vaikutuksia soluproliferaatioon verrattuna

Sox2

pudotus [5]. Lisäksi kiehtova havainto oli rinnakkaiselo

FGFR1

totta geenin monistuminen ja

EGFR

L858R mutaatio nainen, ei tupakoitsija potilaan keuhkojen adenokarsinooma, mikä viittaa siihen, että jotkut NSCLCs voitaisiin osallistua riippuvainen FGFR1 ja EGFR hengissä. Kaiken kaikkiaan nämä tiedot viittaavat siihen, että joissakin kasvaimissa arvioitaessa yksittäisen lääkkeen kohde ei välttämättä riitä ennustamaan lääkeaineen herkkyys, vastataan tarpeeseen syvempää ymmärrystä NSCLC biologiasta.

tutkimus osoitti tilastollisesti merkittävää prognostisia rooli for

FGFR1

tai

BRF2

geenikopiomäärä kirurgisesti resektoitiin pienisoluista keuhkosyöpää, kun käyttämällä ennalta FISH pisteytys kriteerit, vaikka suuntaus parantaa selviytymisen

FGFR1

+ tai

BRF2

+ potilaat voivat havaita koko väestölle. Muut tutkijat ovat viime aikoina selvittäneet

FGFR1

geeni voitto vaikuttaa hengissä NSCLC kanssa heikot tulokset [13], [26] – [29]. Itse asiassa, vaikka jotkut kirjoittajat raportoitu selviytymisen etu NSCLCs lisääntynyt

FGFR1

geenikopiomäärä [28], äskettäisessä korealainen tutkimus osoitti, että

FGFR1

korkean tason vahvistus vaikuttaa kielteisesti eloonjäämisen kirurgisesti resektoitiin keuhko SCC [27]. Eri tekniikat, pisteytys menetelmiä, ja perusteet potilaan valintaa (eli histologia, etnisyyden, vaihe, leikkaussalin hoidot) voisi selittää erot eri tutkimuksissa, kannustaa arviointi ennustetekijöiden roolin

FGFR1

geenikopiomäärä yhtenäisesti valittu ikäluokat.

Yhteenvetona osoitimme ensimmäistä kertaa, että lisääntynyt

Sox2

geenikopiomäärä liittyy merkittävästi parantunut eloonjääminen kirurgisesti toistoleikattiin vaiheen I ja II NSCLC potilaat riippumatta histologia . Huomasimme myös, että

Sox2

geeni voitto liittyy kopiomäärän voittoja muita käytännöllisiä onkogeenien, kuten

FGFR1

ja

PIK3CA

. Meidän havainnot vahvistavat monimutkaisuus NSCLC biologian ja kannustaa tutkia uusia terapeuttisia yhdistelmiä.

Kiitokset

Kiitämme Molecular Pathology /sytogenetiikka resurssin yliopiston Colorado tekniseen tukeen.