Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

On vaihtelua kliiniseen tulokseen potilailla, joilla ilmeisesti samassa vaiheessa peräsuolen syöpä (CRC). Yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t), kartoitus kromosomeihin 1q41, 3q26.2, 6p21, 8q23.3, 8q24.21, 10p14, 11q13, 11q23.1, 12q13.13, 14q22, 14q22.2, 15q13.3, 16q22.1 , 18q21.1, 19q13.11, 20p12, 20p12.3, 20q13.33 ja Xp22 on voimakkaasti osoitettu liittyvän riskin sairastua CRC. Koska ituradan vaihtelu voi myös vaikuttaa potilaan lopputulokseen suhde näiden SNP ja potilaan eloonjääminen CRC: tä tutkittiin.

Methods

Kaikki kirjoilla osaksi National Study of peräsuolen syövän Genetics (NSCCG) genotyypattiin varten 1q41, 3q26.2, 6p21, 8q23.3, 8q24.21, 10p14, 11q13, 11q23.1, 12q13.13, 14q22, 14q22.2, 15q13.3, 16q22.1, 18q21.1, 19q13.11, 20p12, 20p12.3, 20q13.33 ja xp22 SNP. Näitä tietoja yhdistämällä National Cancer datataltiosta sallittu potilaan genotyypin liittyvän selviytymisen.

Tulokset

liittyvät aineisto koostui 4327 yksilöitä. 14q22.22 genotyyppi on määritelty SNP rs4444235 osoitti merkittävää yhteyttä kokonaiselossaolo. Tarkemmin sanoen C-alleeli oli yhteydessä heikompaan havaittujen eloonjäämisen (per alleeli riskisuhde 1,13, 95%: n luottamusväli 1,05-1,22,

P

= 0,0015).

Johtopäätös

CRC alttius SNP rs4444235 näyttää myös vaikuttamaan moduloinnissa elossaololuku ja optio lisäarviointia mahdollisena prognostinen markkeri.

Citation: Morris EJA, Penegar S, Whiffin N, Broderick P, Bishop DT, Northwood E , et ai. (2015) Retrospektiivinen havainnointitutkimuksen n väliset yhden emäksen monimuotoisuus Associated kanssa riski peräsuolen syövän ja Survival. PLoS ONE 10 (2): e0117816. doi: 10,1371 /journal.pone.0117816

Academic Editor: Ming Yang, Beijing University of Chemical Technology, Kiina

vastaanotettu: 15 syyskuu 2014; Hyväksytty: 31 joulukuu 2014; Julkaistu: 24 helmikuu 2015

Copyright: © 2015 Morris et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: tiedoista, tutkimuksen perustuvat mahdollisesti potilaan tunnistettavissa. Sellaisenaan ne eivät ole julkisesti saatavilla. Niitä voidaan käyttää, mutta jos tutkijat hankkivat § 251 hyväksyntä ja asianmukaiset eettiset hyväksynnät National Cancer Intelligence Network https://www.ncin.org.uk/collecting_and_using_data/data_access.

Rahoitus: EJAM rahoittivat jonka Cancer Research UK Bobby Moore Fund (C23434 /A9805) ja Leeds MRC Medical Bioinformatiikka Centre (MR /L01629X /1). PQ rahoittivat Yorkshire Cancer Research (L354PA). ELN ja DTB rahoitettiin Cancer Research UK (C588 /A10589). NSCCG on tukenut avustuksin Cancer Research UK Bobby Moore Fund (C1298 /A8362), CORE, ja Euroopan unionin viitekehyksen 6 myönnetään RSH. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet ole kilpailevia intressejä ole.

ESITTELY

peräsuolen syöpä (CRC) on yleinen sairaus Britanniassa vaikuttavat noin 40000 yksilöitä vuodessa ja osuus 16000 syöpään liittyvät kuolemat vuodessa [1]. Huolimatta merkittäviä edistysaskeleita lääketieteen hallintaan CRC 25 viime vuoden aikana, viiden vuoden eloonjääminen on edelleen vain noin 55% [1].

periaate metrinen potilaan ennusteen CRC on vaiheessa esitys [2] mutta siellä on merkittävää vaihtelua yleistä (OS) potilaista, joilla ilmeisesti samassa vaiheessa tauti ja ymmärrystä näitä eroja on kliinisesti merkittävä.

on todisteita siitä familiaalinen konkordanssia hengissä useita syöpiä, kuten CRC [3 ], mikä viittaa siihen, että perinnöllinen geneettinen vaihtelu voi edistää CRC ennustetta. Lisäksi tutkimuksissa on raportoitu assosiaatioita elinajan CRC geneettisiä variantteja yksinään tai yhdessä tietyntyyppisiä kemoterapiaa [4-6]. Siten mahdollisena ennustetekijä käsite ituradan vaihtelun antaen yksilöiden välistä vaihtelua kasvainten kehittymiseen, etenemisen ja etäpesäkkeiden saa yhä enemmän huomiota [7-11].

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat olleet onnistuttu tunnistamaan yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), jotka liittyvät merkittävästi yksilön riskiä sairastua CRC [12,13]. Eurooppalaisessa populaatiot GWAS sijaitsee CRC herkkyys SNP on tunnistettu 1q41, 3q26.2, 5p15.33, 6p21, 8q23.3, 8q24.21, 10p14, 11q13.4, 11q23.11, 12q13.3, 14q22.2, 15q13.3, 16q22.1, 18q21.1, 19q13, 20p12.3, 20q13.33, ja Xp22.2 [12-16]. Sekä vaikuttavia CRC riski, se on täysin uskottavaa nämä variantit voivat myös vaikuttaa potilaiden hoitotuloksiin jälkeen diagnoosi CRC.

Tämä hypoteesi on vaihtelevasti tutkinut useiden tutkijoiden mutta ristiriitaisiin tuloksiin [17-24 ]. Erot voivat johtua suhteellisen pieni ja heterogeeninen kohortteja yksilöiden analysoitu jolla oli rajoitettu voima havaita kliinisesti merkittäviä suhteita SNP genotyypin ja lopputulos ja siten ennustetyöväline merkitys näiden CRC alttius variantteja edelleen kiistanalainen. Käsittelemään puutteita aiemmissa tutkimuksissa olemme käyttäneet hiljattain nostolaitteen [10] suuri National Study of peräsuolen syövän Genetics (NSCCG) [25] tietojen kanssa National Cancer datataltiosta (NCDR) [26]. Tämä yhteys on tarjonnut mahdollisuuden liittyä genotyypin ja lopputulokseen eri puolilla suurempaan joukkoon kuin on aikaisemmin ollut mahdollista. Käyttämällä näitä tietoja, tämä tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko 19 CRC alttius SNP myös aiheutti vaikutuksen eloonjäämisen taudista.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaille ja tiedostojen yhdistämistä

Full yksityiskohdat NSCCG on julkaistu muualla [25], mutta lyhyesti, tutkimuksessa kerätään DNA ja kliinis tietoihin yli 20000 yksilöiden peräsuolen syövän ja joukko puolison /kumppanin ohjaa kanssa tavoitteena luoda ainutlaatuisen resurssi jos huonosti -penetrance CRC altistavia geenejä. Kaikki henkilöt tässä tutkimuksessa joille SNP tiedot olivat saatavilla ja jotka voisivat olla yhteydessä NCDR olivat siis tunnistetaan ja kohdistetaan käyttämällä edellä kuvatun menetelmän [10]. Minimoida bias, tapaukset jätettiin pois analyysistä, jos siellä oli enemmän kuin vuosi välillä diagnoosi CRC yksilössä kirjattu NCDR ja niiden rekrytointia NSCCG (Fig. 1).

kaikki kliiniset tiedot ja biologisten näytteiden jälkeen saatiin täysin suostumus saatiin osallistuvien henkilöiden ja mukaisesti opinkappaleisiin Helsingin julistuksen. Eettinen hyväksyntä sekä NSCCG ja sen yhteydet NCDR saatiin Multi-keskus Research eettisten toimikuntien (Koy /98/2/67; MREC02 /0/97; REC08 /S0501 /66) B

Genotyping

DNA eristettiin EDTA happo-laskimoverta näytteistä tavanomaisilla menetelmiä ja PicoGreen määrällisesti (Invitrogen Corporation, Carlsbad, Kalifornia, nyt Life Technologies). Yhdeksäntoista SNP: valittiin, jotka oli raportoitu liittyvän CRC 14 kromosomialueiden-rs6691170 (1q41), rs10936599 (3q26.2), rs1321311 (6p21), rs16892766 (8q23.3), rs6983267 (8q24.21) rs10795668 ( 10p14), rs3824999 (11q13), rs3802842 (11q23.1), rs11169552 (12q13.13), rs1957637 (14q22), rs4444235 (14q22.2), rs4779584, (15q13.3), rs9929218 (16q22.1), rs4939827 (18q21.1), rs10411210 (19q13.11), rs4813802 (20p12), rs961253 (20p12.3) rs4925386 (20q13.33) ja rs5934682 (xp22). SNP-genotyypitys suoritettiin alleelispesifinen polymeraasiketjureaktio (LGC Genomics; https://www.kbioscience.co.uk) pohjamaalilla sekvenssit ja ehdot saatavilla pyynnöstä. Valvoa laadunvalvonta, olemme mukana joukko 136 kaksoisnäytteillä analyyseissä; genotyyppi vastaavuutta oli 99,9%. Vahvista genotyyppejä, sekvensoimme 192 näytteet valitaan satunnaisesti tapauksissa ja valvontaa; välistä yhdenmukaisuutta genotyyppien oli 100%.

Tilastollinen

Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen Stata versio 13 (State College, Tx, USA).

P

-arvo 0,05 (kaksipuolinen) pidettiin merkittävänä. Kun kommentoi, joka on Bonferronin korjausta monimuuttujille vastasi arvoltaan 0,0026 (0,05 /19 SNP). Tulokset on esitetty ilman korjausta useita testaus voidaan lievittää tyypin II virhe. Erot potilasryhmät ryhmien välillä arvioitiin käyttäen χ

2 ja Kruskal-Wallisin testejä. Tutkimus päätepiste oli viiden vuoden eloonjäämisaste lasketaan päivämäärästä palvelukseenottopaikkakunnalta NSCCG on kuolinpäivästä tai sensuroitu (30

kesäkuuta 2011). Kaplan-Meier kaavioita mukaan genotyypin syntyi ja niiden homogeenisuus arvioitiin käyttäen log-rank testejä. Coxin suhteellisen vaarat regressioanalyysiä käytettiin arvioitaessa hazard ratio (HR) ja niiden 95% luottamusväli (CI), kun taas säätämisen ikä, sukupuoli, Dukes ’taudin vaiheeseen diagnoosin, puutteesta pisteet, kasvainpaikkaa (paksusuolen, rectosigmoid risteyksen tai peräsuolen ), ja vuosi diagnoosin.

P

-arvot esitetään vastaavat merkityksen testin ero kaikkien kolmen genotyyppiryhmien (yleisen alleelin homotsygootti, heterotsygoottinen ja harvinainen alleeli homotsygoottisia).

teho osoittaa suhde välillä SNP genotyypin ja OS arvioitiin käyttäen otoskoko kaavat vertailevaa binomi tutkimuksissa. Arvioidaan mahdollisuus saada väärän positiivisen yhdistys meidän datajoukon ja arvioida luotettavuutta aiemmin raportoitu assosiaatioita SNP genotyypin ja potilaiden hoitotuloksiin, olemme hyödyntäneet väärän positiivisen raportin todennäköisyys (FPRP) testi [27]. FPRP arvo määräytyy

P

arvo, ennen todennäköisyys yhdistyksen, ja tilastollinen voima. Meidän analyysit, oletimme ennen todennäköisyydet 0,05, 0,01 ja 0,001; asetetaan FPRP cut-off-arvo 0,5 kannattama [27], arvot alle 0,5 katsottiin huomionarvoista, osoittaessa vankka -alueella.

Meta-analyysi Tutkimustulokset aiemmin julkaistuihin tietoihin tehtiin käyttämällä kiinteiden vaikutusten malli, arvioimalla Cochranin Q tilastotieto testata heterogeenisuus ja

I

2

tilastotieto määrällisesti osuus koko vaihtelua tutkimuksissa.

Eettinen hyväksyntä saatiin sekä NSCCG tutkimus (Koy /98/2/67; MREC02 /0/97) ja nostolaite ja hyödyntäminen NSCCG ja NCDR data (LR /08 /S0501 /66).

TULOKSET

Linkage

tietoa 9229 palkattujen henkilöiden NSCCG ja SNP tietoja toimitetaan sidos NCDR. Tutkimus koostui 4327 (46,9%) näistä henkilöistä, jotka molemmat sovitettu osaksi NCDR ja jotka rekrytoitiin NSCCG vuoden kuluessa diagnoosin heidän sairautensa (Fig. 1).

Tarkempi tilastoista

Täydellinen kliininen ja demografiset ominaisuudet tutkituista esitetään taulukossa 1. mediaani ikä diagnoosi CRC oli 60 vuotta (keskiarvo 58,6 vuotta keskihajonta, 8,0). Kaikkiaan 2626 tapausta (60,7%) oli paksusuolen, 416 (9,6%) rectosigmoid ja 1285 (29,7%) peräsuolen kasvaimet; Suurin osa potilaista oli Dukes vaiheessa B ja C kasvaimet (3055, 70,6%).

Kaiken kaikkiaan 5 vuoden pysyvyys oli 64,3% (95% CI 62,9-65,8%). Oli 1658 (38,3%) kuolemista koko kohortti. Survival oli voimakkaasti yhteydessä kasvain vaiheessa (P 0,0001); 5 vuoden pysyvyys vaihteli 54,9% (95% CI 0,50-0,60) potilailla, joilla on diagnosoitu vaiheessa D CRC 88,4% (95% CI 83,6-91,2%) niille, joilla vaiheessa CRC. Koska nämä eloonjäämisluvut eivät ole merkittävästi erilaisia ​​kuin dokumentoitu aiemmin julkaistu joissa tutkitaan ennustetta aktiivisesti hoidettujen CRC potilaille [28], todettiin, että ei ole näyttöä siitä, että ”terve tutkimus osallistujan valinta olisi bias analyysejä.

suhde SNP genotyypin ja OS

ei ollut tilastollisesti merkitsevä korrelaatiota SNP genotyypin ja patologinen parametrit, sivuston ja vaihe. Vain yksi SNP osoitti todisteita korrelaatio OS (taulukko 2). Merkittävä assosiaatio havaittiin välillä rs4444235 genotyypin ja ennusteen, jossa vaarat suhde yhä useamman variantin alleelien oli 1,13 (95% CI: 1,05-1,22). Hazard suhteet Heterotsygoottisuuden, homotsygootista ja taudinkantajavaiheen olivat: 1,18 (95% CI: 1,04-1,34) ja 1,28 (95% CI: 1,11-1,48), tässä järjestyksessä. On huomattava, että yhdistys (

P

trendi

= 0,0015) säilyi merkittävä, jos Bonferroni korjausta useille testaus sovellettiin (

P

adj

= 0,032) ja pysyi huomionarvoista (esim FPRP≤0.5) antoi ennen oli 0,001. Kaplan-Meier (Fig. 2) osoittivat, että kantajia oli pienempi viiden vuoden eloonjääminen kuin ne, joilla on villin tyypin genotyyppi (

P

0,01).

huomautukset aikaisemmin julkaistujen tutkimusten

Useat aiemmat tutkimukset ovat arvioineet suhde rs4444235 ja muita riskejä SNP potilaan ennusteeseen (taulukko 3). Tenesa

et ai l

[21] analysoitiin 10 CRC alttius varianttien mutta ei havainnut yhteyttä OS tai CRC-erityisiä eloonjäämisen (CSS). Xing

et al

[22] analysoidaan kuusi SNP pienessä kohortin potilaista suhteessa uusiutumiseen ja kuoleman ja syntyy näyttöä siitä, että rs10795668 (10p14) saattaisi vaikuttaa toistuminen (

P

= 0,007,

P

adj

= 0,042). Havaittu vaikutus oli voimakkainta ne saavat kemoterapiaa. Phipps

et al

[20] tutkittiin 16 CRC SNP (kuten jotkut analysoitiin myös Tenesa

et al

[21] ja selviytymisen 2611 CRC potilailla todeta viidestä Kohorttitutkimusten. He kertoivat 18q21 variantti rs4939827 vaikutti OS (

P

= 0,002;

P

adj

= 0,03). viimeksi Abuli ja työtoverit [17] ilmoitetaan suhteesta 16. CRC riskin SNP CRC potilaat palkan Espanjan EPICOLON konsortio. geneettisiä variantteja rs9929218 klo 16q22.1 ja rs10795668 at 10p14 ilmoitettiin vaikuttaa OS (

P

= 0,0179 ja 0,057, vastaavasti) vaikkakin kumpikaan vankka säätämisen jälkeen useita testejä (

P

adj

= 0,28 ja 0,91, vastaavasti). viimeksi Hoskins

et al

[19] ovat raportoineet suhde 11 SNPs ja selviytymistä. ainoa yhdistysten raportoitu olevan merkittävä oli homozgosity varten 8q24 SNP rs7013278, rs7014346 (

P

= 0,01 ja 0,03 vastaavasti,

P

adj

varten useita riskejä loci = 0,06 ja 0,18 vastaavasti). Samanaikaisesti Dai ja työtoverit [18] ilmoitetaan suhteesta 26 SNP 10 GWAS riskin lokuksen kohortin rajoitettu yksilöiden Dukes vaiheessa B ja C syöpiä. rs961253 (20p12.3), rs355527 (20p12.3), rs4464148 (18q21.1), rs6983267 (8q24.21) ja rs10505477 (8q24.21) liittyi merkittävästi selviytymistä. Vaikutukset eivät enää olleet tilastollisesti merkitseviä, mutta säätämisen jälkeen useita testejä. Riippumatta korjausta useille testaus olettaen ennalta 0,001 yksikään näistä yhdistysten ovat luonnostaan ​​kestäviä.

Vain kaksi aiemmin raportoitu tutkimukset ovat tutkineet vaikutus rs4444235 koskevan ennusteen ja he eivät löytäneet mitään merkittävää yhteyttä selviytyminen [20,21]. Tutkia edelleen yhdistyksen välillä rs4444235 genotyypin ja OS meta-analyysi keskittämällä tutkimuksen näiden tutkimusten tehtiin (Fig. 3). Yhdessä kolmesta tutkimuksesta tarjotaan rs4444235 genotyyppien edelleen yhteensä 9686 CRC potilaista. Näiden tietojen yhteenveto OR oli 1,08 (95% CI 1,02-1,14) ja potentiaalia heterogeenisyys välillä tutkimusten (

P

het

= 0,34; I

2 = 8%).

Vaakaviivat edustavat 95%: n luottamusväli. Jokainen laatikko edustaa OR piste-estimaatti ja sen pinta-ala on verrannollinen painoon tutkimuksen. Timantti (ja ehjä viiva) tarkoittaa yleisen yhteenvedon arvion kanssa luottolaitosten antamia sen leveys. Yhtenäinen pystyviiva on nolla-arvo (OR = 1,0).

KESKUSTELU

Tässä ovat osoittaneet, että vaihtelu 14q22.2 määritelty rs4444235 vaikuttaa CRC tuloksen riippumaton perustettu mittareita. Vaikka tutkimuksessa ei saada näyttöä suhdetta muihin SNP analyysimme oli vain 50-70% teholla osoittamaan suhde taudinkantajavaiheen on 10% ero ennusteen kello 5%: iin. Siksi ei ole mahdollista lopullisesti sulkea pois sitä mahdollisuutta, että vaihtelu toisella CRC riski lokusten voidaan myös liittää lopputulokseen.

Major vahvuuksia Tutkimuksemme ovat kokonsa, että se vedetään edustava otos väestöstä, ja mukana järjestelmällistä seurantaa potilaista. Kaiken edunjättäminen tuskin on vaikuttanut Tutkimustulokset, vaikka asia valinta NSCCG esijännitetään Dukes vaiheissa A ja B tauti. Tämän vuoksi vaikuttaa epätodennäköiseltä, että vääriä vaikutteita seurauksena tutkimuksen suunnittelu ovat vaikuttaneet merkittävästi meidän havainnoista. Kuten analyysimme rajoitettiin UK potilaalla on itse ilmoitettuun Euroopan etnisen Tutkimuksemme tulokset ovat myös todennäköisesti sekoitti väestön kerrostuneisuus.

Me kuitenkin tunnustettava, että rajoitus Tutkimuksemme on, että meillä ei ole osoitettu mahdollinen harha johtuvat epäyhtenäinen käsittely. Vaikka tämä on potentiaalinen vakava sekoitin tutkimuksissa joidenkin kasvainten hallinnan CRC on suhteellisen yhtenäinen Yhdistyneessä kuningaskunnassa. Tuki tätä väitettä tarjoaa se, että eloonjäämisluvut havaittu tutkimuksessamme väestö eivät olleet erilaiset kuin odotettu muiden valitsematta potilaiden vastaavassa profiilin käsitellään Isossa-Britanniassa [2]. On todennäköistä, että vaikutus riskin muunnelmat ovat riippuvaisia ​​vuorovaikutuksessa ei-geneettisiä riskitekijöitä. Valitettavasti näitä tietoja ei ole saatavilla olevassa tutkimuksessa, jotta tällaista analyysiä.

Mekanistisesti toimiva perusta ainoastaan ​​14q22.2 yhdistys on vielä täysin selvitetty. On myös huomionarvoista, että riski alleelin rs4444235 näyttää ensisijaisesti kehittämiseen liittyvät Mikrosatelliittimarkkerien vakaa CRC [29,30]. Tämä on johdonmukaista sen havainnon kanssa, että ituradan mutaatio TGF-β-superperheen-signalointireitistä geenien liittyy microsatellite vakaa CRC, ja siten voi vaikuttaa välillisesti potilaiden hoitotuloksiin. Lisäksi reportterigeeni tutkimukset ovat osoittaneet, että elementti, jonka rs4444235 karttoja toimii alleelispesifisen transkription tehostaja. Alleelispesifisen ilmentyminen tutkimukset CRC solulinjoissa heterotsygoottinen rs4444235 ovat osoittaneet merkittävästi lisääntynyt ilmentyminen luun morfogeneettinen proteiini-4 (BMP4) liittyy Riskimuodon todisteeksi varten toiminnallisen perustan koodaamattomasta riski variantti [31].

Tämä analyysi on osoittanut, että vaihtelu 14q22.2 tärkeä rooli määriteltäessä yksittäisen potilaan ennustetta. Kuitenkin pakottavia tämä yhteydestä 14q22.2 ja käyttöjärjestelmä on pohjalta biologiseen uskottavuuteen kuten kaikilla assosiaatiotutkimuksiin riippumaton validointi tutkimustuloksia tarvitaan. Vaikka aiemmin julkaistu tutkimuksia ei tukenut 14q22.2 yhdistyksen tällaiset tutkimukset ovat pieniä ja siten on ollut rajallinen valta osoittaa suhdetta [17-24,32]. Siksi analyysimme palvelee korostaa tilastollinen ongelman etsimällä geneettisen yhdistysten kun mahdolliset vaikutukset variantti on todennäköisesti parhaimmillaankin vaatimaton. Jopa säädetään merkitsevyystasolla 0.05 analyysi kliinisistä tutkimuksista on epärealistista, koska on 80% teholla osoittamaan 5% ero selviytyminen, joka on kliinisesti merkittäviä, vaatii vähintään 4800 potilasta näytteenoton, vaikka taajuus on vaarassa genotyyppi on 50%. Siksi ei siis ole ehkä yllättävää, että aiemmin väitetty yhdistykset ei voida pitää vahvana jos FPRP tyyppi kriteerit asetetaan.

Vaikka ituradan variantit eivät todennäköisesti korvaa lavastus järjestelmiä ja perinteisen markkereita, niillä on potentiaalia auttaa erottamaan eri lopputulokseen kuvioita potilailla, joilla on samassa vaiheessa sairaus, jossa 10% erot ovat kliinisesti merkittäviä avaa siten mahdollisuuden järkevä tapa käyttää hoito perustuu yhdistelmään genotyypin ja kasvainten ominaisuuksiin potilaan.