Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

systemaattinen katsaus ja meta -analyysiohjelman tehtiin, jotta yhteenveto nykyisestä julkaistut tutkimukset ja arvioimiseksi LINE-1 hypometylaatio veressä ja muissa kudoksissa kuin epigenetic markkeri syövän riskiä.

Methods

systemaattinen kirjallisuushaku että Medline tietokannan avulla PubMed, suoritettiin epidemiologisissa tutkimuksissa, julkaistaan ​​ennen maaliskuun 2014 random-vaikutukset mallia käytettiin arvioimaan painotettuun keskiarvoon eroja (MD), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Lisäksi alaryhmä-analyysit suoritettiin näytteen tyyppi (kudos tai verinäytteistä), syöpätyyppien, ja määrityksiä käytetään mittaamaan maailmanlaajuista DNA metylaatiotasoilla. Cochrane ohjelmistopaketti Review Manager 5.2 käytettiin.

Tulokset

yhteensä 19 ainutlaatuinen artikkeleita 6107 näytettä (2554 syöpäpotilaista ja 3553 kontrollinäytteiden) olivat mukana meta-analyysissä. LINE-1 metylaatiotasoilla olivat merkittävästi alemmat syöpäpotilailla kuin verrokeilla (MD: -6,40, 95% CI: -7,71, -5,09; p 0,001). Merkittävä ero metylaatiotasoilla vahvistettiin kudosnäytteistä (MD -7,55; 95% CI: -9,14, -65,95; p 0,001), mutta ei verinäytteitä (MD: -0,26, 95% CI: -0,69, 0,17 ; p = 0,23). LINE-1 metylaatiotasoilla olivat merkittävästi alemmat peräsuolen ja mahasyövän potilaiden kuin verrokeilla (MD: -8,33; 95% CI: -10,56, -6,10; p 0,001 ja MD: -5,75; 95% CI: -7,75, – 3,74; p 0,001), kun taas mitään merkittävää eroa ei havaittu hepatosellulaaristen syöpään.

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysi tuo uusia todisteita kasvava kirjallisuuden roolista LINE-1 hypometylaatio ihmisen syövässä ja osoittaa, että LINE-1 metylaatiotasoilla olivat merkittävästi alemmat syöpäpotilailla kuin kontrollinäytteiden, erityisesti tietyissä syöpätyypeissä. Tämä tulos vahvistettiin kudosnäytteistä, sekä tuoretta /jäädytetty tai FFPE yksilöitä, mutta ei veressä. Lisätutkimuksia tarvitaan selventämiseksi roolia LINE-1 metylointi tietyissä alaryhmissä, kun otetaan huomioon sekä syövän ja näytteen tyyppi, ja mittausmenetelmät.

Citation: Barchitta M, Quattrocchi A, Maugeri A, Vinciguerra M , Agodi A (2014) LINE-1 hypometylaatio in veri- ja kudosnäytteitä kuin Epigeneettiset Marker for Cancer Risk: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 9 (10): e109478. doi: 10,1371 /journal.pone.0109478

Editor: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japani

vastaanotettu: 23 kesäkuu 2014; Hyväksytty: 31 elokuu 2014; Julkaistu: 02 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Barchitta et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Kirjoittajat ole rahoitusta tai tukea raportti.

Kilpailevat edut: Manlio Vinciguerra on toiminut PLoS ONE Editorial Board jäsenenä kolme vuotta. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One Pääkirjoitus politiikan ja kriteerit.

Johdanto

Epigeneettiset muutoksia, periytyviä DNA: n muutoksista, jotka eivät edellytä muutoksia DNA-sekvenssi, liittyy muutoksiin geenien ilmentyminen ja ovat tärkeää säilyttää genomista vakauden [1]. Joukossa epigeneettiset mekanismit, DNA: n metylaatio on yleisimmin tutkittu ja mukana erilaisissa biologisissa prosesseissa kuten syöpää [2] – [5]. Global hypometylaatio, yleinen genominlaajuisten väheneminen DNA: n metylaatio sisältö, liittyy genomin epästabiilisuuden ja lisääntynyt määrä mutaatiotapahtumaa [6]. Perimän DNA hypometylaatio todennäköisesti seurausta demetylaation toistuvia elementtejä, joiden osuus on noin 55% ihmisen perimän ja määrittää geenisäätelyn ja genomin vakauteen [7], [8]. Long välissä nukleotidi- Element 1 (LINE-1) ja Alu toistuvat elementit ovat merkittäviä ainesosia välissä DNA toistot. Koska niiden korkea esiintyminen koko genomin, metylaation toistuvia elementtejä, on osoitettu korreloivan maailmanlaajuisen genomi- DNA: n metylaation sisältöä ja demetylaatio on liittynyt genomin epävakautta ja kromosomipoikkeavuuksia. Siten LINE-1 ja Alu on käytetty maailmanlaajuinen sijaismarkkerit arvioimiseksi perimän DNA metylaatio tasolla syövän kudoksissa [6], [9] – [10] ja ääreisverivalkosolut [11]. LINE-1 hypometylaatio havaittiin useiden syöpätyyppien [12] – [14] ja siihen liittyi huonoon ennusteeseen [15]. Meta-analyysi [11], maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio in ääreisverivalkosolut liittyi lisääntynyt syöpäriskiä. Toinen meta-analyysi, tutkivat genominlaajuisten DNA metylaatio ääreisverenkierrossa DNA ja syövän riskiä, ​​raportoi vastakkainen vaikutus välillä genomista 5-metyylisytosiinia tasoa ja syövän riskiä, ​​mutta ei kokonaisriskiä yhdistys käyttää korvikkeita genomista metylaation, kuten metylaatio LINE -1 ja Alu toistuvia elementtejä todettiin [16]. Tavoitteena tässä tutkimuksessa oli suorittaa kattavampi systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysiin, jotta voidaan tiivistää nykyiset julkaistut tutkimukset ja arvioimiseksi LINE-1 hypometylaatio veressä ja muissa kudoksissa kuin epigenetic markkeri syövän riskiä.

Methods

haku strategiaa ja valintakriteerit

systemaattinen kirjallisuuden toimialalla Medline tietokannan avulla PubMed, suoritettiin epidemiologisissa tutkimuksissa, julkaistiin ennen maaliskuuta 2014 tutkivat yhdistyksen välillä LINE-1 hypometylaatio ja syöpäriskiä. Etsintöjen rajoittuivat tutkimusten kirjoitettu Englanti; tiivistelmiä ja julkaisemattomia tutkimuksia ei ole mukana. Kirjallisuudesta suoritettiin itsenäisesti kaksi Tekijät. Seuraavia valintaperusteita käytettiin hakemaan artikkeleita ja abstrakteja: ( ”syöpä” tai ”kasvain” tai ”syöpä”) JA ( ”LINE-1” tai ”Long lomassa Element-1” tai ”globaali”) JA ( ”hypometylaatio” tai ”metylaatio”). Lisäksi viiteluetteloihin valikoiduista artikkeleista tarkastettiin etsimään uusia asiaa koskevat tutkimukset. Tutkimuksia ei ole sulkea pois heikkous suunnittelun tai datan laatua. Artikkelit olivat mukana kvantitatiivisen analyysin vain, jos ne täyttivät seuraavat kriteerit: (1) tapaus-kontrolli tai kohorttitutkimuksen malleja; ja (2) tutkimukset, jotka on raportoitu keskiarvot ja keskihajonnat (SD) on DNA: n metylaation tason syöpäpotilaiden ja kontrolliryhmässä. Lisäksi poissulkemisperusteet olivat seuraavat: (1) Tutkimuksen raportointi vain tulokset mediaani metylaatiotasot tai graafinen näyttö, tai 95%: n luottamusväli (CI) muokatuilla kertoimet suhdeluvut (OR) tai suhteellinen vaara syöpäriskiä henkilöillä, joilla alimmalla tasolla maailmanlaajuisen DNA: n metylaatio (tertile, kvartiili tai desiili) verrattuna ryhmään, jolla on korkein taso, (2) tutkimuksen raportointi vain geenispesifiseen DNA metylointianalyysi, ja (3) katsaukset.

Missä oli puuttuvat tiedot tai lisätietoja edellytettiin, tutkimus Tekijät otettiin yhteyttä sähköpostitse.

ensisijainen raportointi eriä järjestelmälliseen arvostelut ja meta-analyysi (PRISMA) ohjeet menettelystä meta-analyysi seurasi [17] .

tietojen keruu ja louhinta

Kaksi Tekijät itsenäisesti tarkistetaan kaikki voivat tutkimusten ja otetun seuraavat tiedot vakiomuodossa: ensin tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, maan, jossa tutkimus suoritettiin, tutkimuksen suunnittelu, syöpä sivustoja ja tyypit, näytetyyppi, kokeellisia menetelmiä mittaamiseen maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla, tapausten määrä ja valvonnan, keskiarvot ja SD globaalin DNA metylaatiotasoilla kunkin ryhmän ja keskeiset tulokset.

tilastollinen analyysi

Kaikki tiedot analysoitiin käyttämällä KATSAUS MANAGER 5.2 ohjelmisto tarjoaa Cochrane Collaboration (https://ims.cochrane.org/revman).

random-vaikutus malli oli käytetään arvioitaessa painotettuun keskiarvoon eroja (MD), jossa 95% CI [18] ja näin, ei oikaisua ympäristövaikutukset on otettu huomioon. Lisäksi alaryhmä-analyysit suoritettiin näytteen tyyppi (kudos tai verinäytteistä), jonka näyte lähde (tuoreesta kudoksesta tai formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotettujen, FFPE kudosta), syövän tyypit (peräsuolen, vatsa, hepatosellulaarinen), ja määritykset käytetyt mitata maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla. Metsäviljelmien luotiin kuvaamaan tutkimuksittain vaikutus koot yhdessä 95%: n luottamusväli. Heterogeenisuus tutkimuksissa mitattiin käyttäen Q-testi perustuu χ2 tilastotieto, kun otetaan huomioon merkittävät tilastollinen heterogeenisyys p 0,1. Koska Cochranin testi osoittaa vain läsnäolon heterogeenisyys eikä sen suuruutta, myös raportoitu I

2 tilastotieto, joka arvioi prosenttiosuus tuloksen vaihtelua, joka voidaan katsoa heterogeenisuus tutkimuksiin. I

2 arvo 0% tarkoittaa ei havaittu heterogeenisyys, kun taas 25% on ”matala”, 50% on ”kohtalainen” ja 75% on ”korkea” heterogeenisyys [19]. Olemme myös arvioi Tutkimusten välisten varianssi käyttämällä tau-squared (τ

2) tilastollinen [20].

läsnäolon määrittämiseksi julkaisun bias, symmetriaa suppilon tonteista joka tarkoittaa eroja piirrettiin vastaan ​​niiden vastaavat keskivirheet arvioitiin.

tulokset

Data louhinta

yksityiskohtaiset vaiheet järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi prosessin annetaan PRISMA vuokaaviona kuvassa 1. kaikkiaan 324 artikkelia haetaan tietokannasta, yksi artikkeli lisättiin manuaalisella etsimistä viitaten lista ja siten 46 papereita, julkaistu vuosina 2004 ja 2014, sisällytettiin systemaattinen tarkastelu ja yhteenveto taulukossa 1 syöpämuodon tai tyyppi .

Data ominaisuudet ja laadun arviointi

yhteensä 18 tutkimukset olivat Aasian maista (40%), 13 Euroopan maista (28%), 13 Yhdysvalloissa (28%) ja 1 Argentiinasta ja Egyptistä (2%, kukin).

Kolmekymmentäkahdeksan retrospektiivinen pitkittäistutkimuksissa verrattiin LINE-1 metylaatiotasoilla välillä syöpäpotilaiden ja terveiden tai normaali viereisten kudosten syöpäpotilailla. Kahdeksan mahdollisille pitkittäistutkimuksissa analysoitu LINE-1 metylaatiotasoilla kohortit syöpäpotilailla, suhteessa odotettavissa oleva elinikä, lopputulos taudin tai pahanlaatuisuuden kasvain, tunnistaa rooli LINE-1 hypometylaatio biomarkkerina huonon ennusteen syöpäpotilailla [15], [21] – [27].

41 tutkimuksissa LINE-1 metylaatiotasoilla arvioitiin sekä kasvaimen ja myös terveiden kudosten ja loput 5 tutkimuksissa vain syöpäpotilailla.

Kaiken kaikkiaan tutkimuksissa havaitut LINE-1 metylaatiotasoilla in 15332 näytteissä: 8103 syöpäpotilaista (4679 kudosnäytteitä, 3276 verinäytettä, 72 suun huuhtelua ja 76 luuytimen plasmasolujen) ja 7136 kontrollinäytteitä (6277 alkaen terveillä koehenkilöillä ja 859 normaaleista viereisten kudosten syöpäpotilailla).

Mitä kokeellisia menetelmiä mittaamiseen LINE-1 metylaatiotasoilla, ”kulta standardi” menetelmää, jota käytetään 63% tutkimuksista, oli pyrosekvensointi bisulfiitin muunnetaan DNA. Lisäksi 9 tutkimuksissa käytetty yhdistettynä bisulfiittimassasta restriktioanalyysiä LINE-1 (COBRA LINE-1) ja 8 tutkimuksissa käytettiin muita menetelmiä eli sekvensointi, reaaliaikainen PCR AQAMA PCR, COMPARE metylaatiomääritystä, MulticolorMethyLight määritys ja MS-MLPA.

yleisimmät kasvaintyyppi tutkimuksessa oli peräsuolen syövän analysoitiin kahdeksassa tutkimuksissa [15], [21], [28] – [33], jota seuraa seitsemän tutkimusta että arvioitu metylaatio taso mahasyövän [23], [ ,,,0],27], [32], [34] – [37], viisi maksasolukarsinoomassa [25], [38] – [41], neljä virtsarakon syöpä [1], [14], [42], [43] ja pään ja kaulan alueen syöpä [10], [44] – [46], kaksi keuhkosyöpä [47], [48] ja rintasyövän [24], [49], ja yhden tutkimuksissa arvioitiin metylaatiotasoilla munuaisten syöpä [ ,,,0],50], eturauhassyöpä [51], neuroendokriinikasvain [52], munasarjasyöpä [53], kilpirauhassyöpä [54], ruokatorven syöpä [26], kohdunkaula syöpä [55], kohdun limakalvon syöpä [32], ihon melanooma [22] kivessyöpä [56], leukemia [57], multippelimyelooma [58], paragangliooma [59], fibrolamellar karsinooma [60] ja ruoansulatuskanavan [61]. Neljässä tutkimuksessa arvioitiin metylaatio tasolla useilla syövän sivustoja [13], [28], [29], [32]. Mitä tulee määritysmenetelmää, pyrosekvensointi käytettiin 29 tutkimuksissa, jonka jälkeen COBRA 9 tutkimuksissa, Real-Time PCR ja AQAMA-PCR 2 tutkimuksiin. MulticolorMethyLight Pitoisuus, MS-MLP, vertaa ja QUBRA hyväksyttiin yhden tutkimuksen kussakin.

Meta-analyysi

Niistä 46 valittujen paperit, 14 raportoitu keinot ja SD DNA metylaatiotasoilla. Lisäksi keinot ja SDS ovat itsenäisesti lasketaan tietojen 2 artikkeleita ja muun Tekijät yhteyttä puuttuvia tietoja, 3 vastasi sähköpostin pyynnöt ja tiedot lisättiin analyysissa [30], [50], [56]. Siten 19 ainutlaatuisia artikkeleita sisällytettiin kvantitatiivisen analyysin. Lisäksi kaksi papereita Antelo et al. [28] ja Pavicic et ai. [32], on raportoitu tietoja eri syövän tyypit ja näin, ne erotettiin vuonna 4 ja 8 osatutkimuksista, vastaavasti (taulukko 1).

yhteensä 6107 näytettä mukana analyysissä: 2554 syöpään potilasta (1127 kudosnäytteitä ja 1427 verinäytettä) ja 3553 kontrollinäytteitä (2811 terveistä kohteista ja 742 normaaleista viereisten kudosten syöpäpotilailla).

LINE-1 metylaatiotasoilla olivat merkittävästi alemmat syöpäpotilailla kuin verrokeilla näytteet (MD: -6,40, 95% CI: -7,71, -5,09; p 0,001). Kuitenkin heterogeenisyys välillä tutkimuksissa oli huomattavan korkea (I

2 = 99%) (kuvio 2) siten Alaryhmäanalyysissa perustuu otokseen tyyppi (kudos tai verinäytteistä) suoritettiin. Merkittävä ero metylaatiotasoilla vahvistettiin kudosnäytteistä (MD -7,55; 95% CI: -9,14, -65,95; p 0,001), mutta ei verinäytteitä (MD: -0,26, 95% CI: -0,69, 0,17 ; p = 0,23).

alaryhmäanalyysissä perustuu näytetyyppiä.

alaryhmäanalyysi näytelähdettä tehtiin. LINE-1 metylaatiotasoilla olivat merkittävästi alemmat syöpäpotilailla kuin kontrollinäytteistä tuoreita ja /tai jäädytetty kudos (MD -8,19; 95% CI: -10,54, -5,84; p 0,001) ja FFPE kudoksessa (MD: -6,96 ; 95% CI: -9,73, -4,20; p 0,001). Heterogeenisyys välillä tutkimuksissa kahdessa alaryhmien oli huomattavan korkea (I

2 = 98% ja 96% vastaavasti) (kuvio 3).

Alaryhmät analyysi perustuu näytteen lähde.

Lisäksi alaryhmäanalyysi tietyn syöpätyyppejä, peräsuolen, hepatosellulaarinen ja mahasyöpä, suoritettiin. LINE-1 metylaatiotasoilla olivat merkittävästi alemmat peräsuolen ja mahasyövän potilailla kuin kontrollinäytteiden (MD: -8,33; 95% CI: -10,56, -6,10; p 0,001 ja MD: -5,75; 95% CI: -7,75, -3,74; p 0,001). Eroa LINE-1 metylaatiotasoilla veressä leukosyyttien havaittiin hepatosellulaarisia syöpää (MD: -5,76; 95% CI: -12,03, 0,51; p = 0,23). Heterogeenisyys välillä tutkimukset, peräsuolen ja maksan alaryhmien oli huomattavan korkea (I

2 = 96%), ja kohtalaisen korkea mahalaukun alaryhmiin (I

2 = 66%) (kuva 4).

Alaryhmät perustuva analyysi syöpätyypin.

alaryhmäanalyysi analyyseillä mitataan metylaatiotasot, ja erityisesti, kahden yleisesti käytettyjä tekniikoita, pyrosekvensointi ja COBRA LINE-1, suoritettiin. MDS for

pyrosekvensointi

ja

COBRA LINE-1

alaryhmät olivat -7,33 (95% CI: -9,06, -5,59; p 0,001) ja -5,75 (95% CI: -7,13 , -4,37; p = 0,03), vastaavasti. Heterogeenisyys välillä tutkimusten ja

pyrosekvensointi

alaryhmä oli huomattavan korkea (I

2 = 100%), ja kohtalaisen korkea

COBRA

alaryhmä (I

2 = 63% ) (kuva 5).

Alaryhmät analyysi perustuu menetelmään.

alaryhmäanalyysi näytetyyppi, erityisesti kudosnäytteitä, ja määritysmenetelmä suoritettiin. MDS alaryhmissä tutkimuksia, jotka havaittiin LINE-1 metylaatiotasoilla kudosnäytteistä kautta pyrosekvensointi ja COBRA LINE-1, oli -10,42 (95% CI: -12,93, -7,91; p 0,001) ja -5,12 (95% CI : -6,33, -3,91; p = 0,10), vastaavasti. Heterogeenisyys välillä tutkimusten ja

pyrosekvensointi

alaryhmä oli huomattavan korkea (I

2 = 97%), kohtalaisen korkea

COBRA LINE-1

alaryhmä (I

2 = 56 %) (kuvio 6). Kerrostuminen joukossa tutkimukset, jotka havaitaan LINE-1 metylointi verinäytteissä ei suoritettu, koska vähäisyys tutkimuksista.

Alaryhmät analyysi perustuu menetelmään.

suppilo tontteja osoittavat pieniä tai kohtalaisia epäsymmetria, mikä viittaa siihen, että julkaiseminen bias ei voida täysin sulkea pois kertoimella vaikutus nykyiseen meta-analyysi (kuviot 7-12).

Alaryhmäanalyysissä perustuu näytetyyppiä.

alaryhmäanalyysissä perustuu kudosnäytteestä tyyppejä. SE, keskivirhe, MD, keskimääräinen ero.

Alaryhmäanalyysissä perustuu syöpätyypin verinäytteissä.

Alaryhmäanalyysissä perustuu syöpätyypin kudosnäytteistä.

Alaryhmäanalyysissä perustuu tunnistusmenetelmä verinäytteissä.

Alaryhmäanalyysissä perustuu tunnistusmenetelmä kudosnäytteistä.

keskustelu

alhainen DNA: n metylaation kasvaimissa verrattuna DNA: n metylaation tasolla tavanomaista-kudos kollegansa oli yksi ensimmäisistä epigeneettiset muutokset löytyy ihmisen syövän [62]. Menetys metylaatio johtuu pääasiassa hypometylaatio toistuvia DNA-sekvenssejä ja LINE-1 elementit ovat tyypillisesti voimakkaasti metyloitu normaaleissa kudoksissa, kun taas LINE-1 hypometylaatio on raportoitu syövän kudoksissa. Lisäksi Liao et ai. [50] kertoi, että LINE-1 metylaatiotasoilla mitattuna valkosolujen DNA, olivat huomattavasti korkeampia munuaisten syöpäpotilailla kuin terveillä koehenkilöillä.

Kaksi viime meta-analyysit tehtiin, jotta voitaisiin arvioida yleisen syöpäriskin mukaan maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio veren valkosoluja. Meta-analyysi Woo ja Kim [11] raportoi, että maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio leukosyytteihin liittyy lisääntynyt syöpäriski, vaikka järjestö vaihtelivat kokeellisia menetelmiä käytetään (% 5- metyylisytosiinin menetelmä, LINE-1 pyrosekvensointi ja metyyli hyväksyminen määritys), DNA: n alue kohdennettuja ja syövän tyyppi. Päivitetyn meta-analyysi suoritetaan Brennan ja Flanagan [16] tarkoittaa vastakkainen vaikutus välillä genomista 5-metyylisytosiinia tasoa ja syövän riskiä (OR = 3,65; 1,20-6,09), mutta ei kokonaisriskiä yhdistys tutkimukset käyttävät korvikkeita genomista metylaation, kuten metylaatio LINE-1 toistuva elementti (OR = 1,24; 0,76-1,72). Erityisesti kahden edellisen meta-analyysit sisältyvät tutkimukset raportointia yhdistyksen analyysi välillä veren metylaatiotasoilla ja syövän riskiä, ​​mutta ei arvioida tutkimusten raportoinnin eroja keskimääräisissä metylaatiotasoilla veressä ja muissa kudoksissa. Esillä meta-analyysi viimeaikaiset raportit tehtiin myös tutkimuksia raportointia metylaatiotasoilla veressä ja muissa kudoksissa. Tämä meta-analyysi koski 19 ainutlaatuisia artikkeleita, mutta koska kaksi artikkelia koostuu useammasta kuin yhdestä tutkimuksesta eri potilasryhmissä, yhteensä oli 29 ei-ainutlaatuinen tutkimuksissa mukana. On yhteensä 2554 näytettä syöpäpotilaiden ja 3553 kontrollinäytteiden Tämä meta-analyysi raporttien tarkoittaa metylaatiotasoilla syöpäpotilailla olivat merkitsevästi 6,4% pienempi kuin kontrollinäytteiden.

välinen yhteys syövän riskiä ja maailmanlaajuinen DNA metylaatio on pääasiassa tutkittu verinäytteitä, koska korjuu kasvain kudos on invasiivinen ja ei voida rutiininomaisesti. Kuitenkin, useat tutkimukset ovat raportoineet, että metylaatio on toistuvia elementtejä on kudosspesifisiä vaihtelevissa kasvainkudoksessa, ja ei korreloi välillä kasvaimen ja veren [63] – [65]. Johdonmukaisesti todisteita osoittaa, että genominen hypometylaatio kasvaimen ja normaalin viereisen kudoksen virtsarakon ja paksusuolen syöpä ei ollut havaittavissa veressä [43], [66], mikä viittaa siihen, että hypometylaatio on rajoitettu tauti vaikuttaa kudoksen. Mielenkiintoista on, että esillä olevassa meta-analyysissä merkittävä ero keskiarvon metylaatiotasoilla vahvistettiin vasta kudosnäytteistä, sekä tuoretta /jäädytetty tai FFPE yksilöitä, mutta ei verinäytteistä. Lisäksi meta-analyysi esittänyt riittävästi näyttöä siitä, että LINE-1 hypometylaatio, lisää merkittävästi peräsuolen ja mahasyövän. Päinvastoin, ei kaiken kaikkiaan havaittu yhteyttä varten maksasyövän. Erityisesti kaikki tutkimukset keskittyvät peräsuolen ja mahalaukun kasvaimet arvioitiin LINE-1 metylaation kudosnäytteistä, kun kaikki mukana tutkimukset maksasyövän tutki yhdistys vain veren valkosolujen näytteissä. Global DNA: n metylaatio voidaan mitata suoraan ja välillisesti kvantifiointiin määrityksissä. Vaikka mittaus prosenttiosuudet 5- metyylisytosiinilla arvioida globaalin DNA: n metylaatio sisältö ovat erittäin määrällisiä ja toistettavissa, ne vaativat suuren määrän DNA: ta ja jotka eivät sovellu suuren epidemiologisia tutkimuksia. Pyrosekvensointi bisulfiitilla käsitellyn DNA: n ”kultakanta” DNA metylointianalyysi [67], [68], on korkean suoritustehon ja tarkka menetelmä tällä hetkellä käytettävissä mittaamiseksi LINE-1 Metylointia surrogaattimarkkerina maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio. Kuitenkin LINE-1 metylaatiotasoilla voi vaihdella kohteena CpG-sekvenssin havaittu [69], mikä on tärkeä tekijä yhdistyksen tutkimuksessa syöpäriskiä. Esillä olevassa meta-analyysi, kun otetaan huomioon kaksi yleisimmin käytetty tunnistusmenetelmiä (pyrosekvensointi ja COBRA LINE-1) sekä alaryhmien raportoivat huomattavasti pienempi LINE-1 metylaatiotasoilla syöpäpotilailla kuin kontrollinäytteiden, vaikka heterogeenisyys välillä tutkimuksissa oli merkitsevästi korkea

pyrosekvensointi

alaryhmä ja kohtalaisen korkea

COBRA

alaryhmä.

tärkein rajoitukset tämän meta-analyysin ovat pieni määrä tutkimuksiin osallistui (n = 19) ja korkea heterogeenisuus tutkimuksissa. Vaikka satunnainen vaikutusten malli suoritettiin, jotta voidaan ottaa huomioon korkea heterogeenisyys, yhdistettyjen arvioita olisi tulkittava varoen. Voit voittaa tämän ongelman, yhdistettiin arvioita laskettiin yhtenäisempi osajoukkoja tutkimuksista (alaryhmien analyysi). Lisäksi mahdollinen olemassaolo julkaisun bias pidettiin. Tutkiminen suppilo tonttien osoittivat pieniä tai kohtalaisia ​​epäsymmetrian, mikä viittaa siihen, että julkaiseminen bias ei voida kokonaan sulkea pois, ja on saattanut olla ainakin kohtalainen vaikutus todellinen vaikutus koko arvioita. Itse asiassa joitakin tietoja, kuten konferenssi tiivistelmiä, ei-Englanti kirjallisuutta, julkaisemattomia tietoja ja muita epäjohdonmukaisia ​​raporttien mukaan meidän valintakriteerit ulkopuolelle. Lisäksi metylointi riskin yhdistys yleensä vain ilmoitettava, jos se paljastaa tilastollisesti merkittäviä tuloksia, ja jos tekijät katsovat analyysin asianmukaista [16].

Lisäksi koska useimmissa tutkimuksissa (83%) oli tapaus-verrokki suunnittelu suuri kohortti tutkimuksia tarvitaan, jotta voidaan selvittää, onko maailmanlaajuinen hypometylaatio on varhainen syöpää aiheuttavia poikkeavuus tai vaikutus syövän [11].

Yhteenvetona esillä meta-analyysi tuo uusia todisteita kasvavaan kirjallisuutta rooli LINE-1 hypometylaatio ihmisen syövässä ja osoittaa, että LINE-1 metylaatiotasoilla olivat merkittävästi alemmat syöpäpotilailla kuin verrokeilla, erityisesti tiettyjen syöpätyyppien. Tämä tulos vahvistettiin kudosnäytteistä, mutta ei veressä. Lisätutkimuksia tarvitaan selventämiseksi roolia LINE-1 metylointi tietyissä alaryhmissä, kun otetaan huomioon sekä syövän ja näytteen tyyppi, ja mittausmenetelmät.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0109478.s001

(DOC)

tarkistuslista S2.

Meta-analyysi Genetic Association Studies muistilista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0109478.s002

(DOC) B

Kiitokset

Tekijät haluaisi kiitos Tekijät A. Goel ja K. Hur ja kollegat, LM Liao ja LE Moore ja työtovereiden ja MH Greene ja L. Mirabello ja kollegat tukemiseen enemmän tietoja ei ilmoiteta niiden artikkeleita.