Krooninen sairaus

tiivistelmä

Suvussa on merkittävä riskitekijä peräsuolen syövän ja monet perheet eristää taudin näennäisesti monogeeninen ominaisuus. Vähemmistö familiaalinen peräsuolen syöpä voidaan selittää tunnetuilla monogeeninen geenien ja geneettisten lokusten. Perinnöllinen polypoosin ja Lynch oireyhtymä on kaksi oireyhtymää, jossa altistavia geenejä tunnetaan, mutta lukuisat perheet on testattu löytämättä altistavan geenin. Suoritimme genomin kytkentä- analyysiä 121 peräsuolen perheet suurentunut peräsuolen syövän. Perheet olivat kysynyt Kliinisen genetiikan Karoliinisen yliopistosairaalan Tukholmassa ja katsottiin negatiiviseksi familiaalinen polypoosin ja Lynch oireyhtymä. Kaikkiaan 600 aiheita genotyypattiin käyttäen yhden emäksen monimuotoisuus array chips. Parametric- ja ei-parametriset sidos analyysit lasketaan käyttämällä MERLIN kaikissa ja osajoukot perheitä. Tilastollisesti merkittävä tulos nähtiin, oli kuitenkin viittaavia positiivisia HLODs edellä kaksi parametrimuodossa kytkentäanalyysissä. Tämä havaittiin resessiivinen malli korkean riskin perheille, Locus 9q31.1 (HLOD = 2,2, rs1338121) ja kohtuullisen riskin perheitä, Locus Xp22.33 (LOD = 2,2 ja HLOD = 2,5, rs2306737). Käyttämällä perheet varhain alkanut, resessiivinen analyysi viittasi yhteen lokukseen 4p16.3 (LOD = 2,2, rs920683) ja toinen 17p13.2 (LOD /HLOD = 2,0, rs884250). Ei NPL pisteet edellä kaksi nähtiin tahansa perheitä. Meidän sidos Tutkimuksen myönnettiin lisätukea aiemmin ehdotettu alue kromosomissa 9 ja ehdotti lisälokuksia olla mukana peräsuolen syövän riskiä. Geenien sekvensointi alueilla tehdään tulevissa tutkimuksissa.

Citation: Kontham V, von Holst S, Lindblom A (2013) Linkage Analysis in familiaalinen Non-Lynch oireyhtymä peräsuolen syövän Perheet Ruotsista. PLoS ONE 8 (12): e83936. doi: 10,1371 /journal.pone.0083936

Editor: Nathan A. Ellis, University of Illinois at Chicago, Yhdysvallat

vastaanotettu: 08 lokakuu 2013; Hyväksytty: 18 marraskuu 2013; Julkaistu 11 joulukuuta 2013

Copyright: © 2013 Kontham et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Taloudellinen tuki tuotiin esille muun muassa alueellisen sopimuksen lääketieteellisen koulutuksen ja kliinisen tutkimuksen (ALF) Tukholman maakäräjät ja Karolinska Institutet (20110483), Ruotsin Cancer Society (110439), Ruotsin tiedeneuvosto (20103543), Tukholman Cancer Foundation (111232) ja Nilsson-Ehle Foundation. SNP teknologiayhteisö Uppsala tukee Knut Alice Wallenbergin säätiön kautta Wallenberg konsortio ja Uppsalan yliopisto. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) kasvaa esiintymistiheys ja sijoittui toiseksi ja kolmanneksi yleisin syöpä tyyppi länsimaissa ja Ruotsissa. CRC on elinikäinen riski 5% ja vaikuttaa miehiin ja naisiin yhtä. Yksi merkittävä riskitekijä on suvussa tauti ja 20-25% kaikista CRC tapauksista on läheinen sukulainen samaa tautia [1]. Tunnetaan oireyhtymät kuten familiaalinen adenomatoottisen polypoosin (FAP) ja Lynch oireyhtymä vastaavat alle 5% paksusuolisyövän tapauksissa [2], joka jättää suurimman osan perheeseen peräsuolen syöpätapausta selittämätön. Perintö usein ehdottaa hallitseva taudinlevittäjiä, mutta resessiivinen perintö ja jopa monimutkainen perintö on ehdotettu [3]. Oireyhtymälle, familiaalinen CRC tyyppi X, on ehdotettu perheille täyttävät kriteerit Lynch oireyhtymä, mutta ilman ituradan mutaatioita [4]. Kuitenkin perheet negatiivinen jälkeen Lynch oireyhtymä diagnostiikka vain harvoin täyttävät nämä tiukat kriteerit, lähinnä koska myöhemmässä puhkeaminen tai pienentää penetrance. Äskettäin Genome Wide Association Studies (GWAS) on käytetty löytää geenipaikkojen liittyy tietty riski kehittää CRC. Nämä loci; 6p21, 8q23.3, 8q24.21, 9p24, 10p14, 11q13.4, 11q23.1, 14q22.2, 15q13.3, 16q22.1, 18q21.1, 19q13.1 ja 20p12.3, 1q41, 3q26. 2, 12q13.13, 20q13.33, Xp22.2 [5-14] voisi jossain määrin tukea selitys CRC kuin monimutkainen sairaus. Historiallisesti sidos analyysi on ollut onnistunut keino löytää monogeeninen aiheuttava sairaus peräsuolen syövän geenien kuten APC [15], MSH2 [16] ja MLH1 [17]. Myös uusi ehdokas alueiden ylimääräisiä olemassaolon kohtalainen niin korkeaa penetrant CRC loci on raportoitu sidos tutkimuksissa, mutta ei rento mutaatiota ole vielä löydetty. Käyrän kromosomissa 9q [18-20], 3Q [21,22] ja 14 q [23,24] on raportoitu useammin kuin kerran. Aikaisempi sidos tutkimuksessa familiaalinen sahalaitainen neoplasia ehdotti lokukseen kromosomissa 2Q [25]. Äskettäin 4 eri lokusten merkittävä HLOD edellä 3; kromosomeissa 12q24 kaikissa CRC perheitä, 4q21 alussa onset-, 15q22.31 korkean riskin ja 8q13.2 kohtuullisissa riskin perheiden ehdotettiin [26]. Nykyinen tutkimus suoritetaan genomin kytkentä- (GWL) kuvaus käyttämällä 600 yksilöitä 121 Ruotsin CRC perheitä ja analysoida kaikkia perheitä, varhainen onset-, korkean riskin ja kohtalainen riski perheitä erikseen.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

Tutkimus tehtiin yhteisymmärryksessä Ruotsin lainsäädännön eettisten luvalla ja päätöksen mukaan Tukholman alueellisen eettisen komitean (2008 /125-+31,2). Kaikki osallistujat antoivat tietoon suostumuksensa osallistua tutkimukseen.

Potilaat

perheet todenneessa kautta kliininen genetiikan osasto Karoliinisen yliopistosairaalan Tukholmassa vuosina 1990 ja 2005. FAP oli jätettävä käyttäen potilastietosi vaikuttaa yksilöiden ja Lynch oireyhtymä suljettiin käyttämällä nykyisen kliinisen protokollan [27]. Perheet olivat mukana tutkimuksessa, oliko ainakin kaksi vaikuttaa sukulaiset informatiivinen kytkentäanalyysia, jolloin ainakin sukulaisparien pari. Tarkempia tietoja perheet esitetään taulukossa 1. Varhain alkava perheiden määriteltiin perheet keski-ikä diagnoosin alle 50, korkean riskin perheille määriteltiin perheet kolme tai enemmän vaikutusta yksilöiden lähisukulaisiin. Kohtalainen riski perheet määriteltiin perheet kaksi tai useampia sibs vaikuttaa. Kahdeksan perheet täytti kriteerit CRC tyypin X [4] (kaksi päällekkäin varhain alkanut perheet), mutta ei analysoitu erikseen.

Yhteensä

3 CRC

keskiarvo 50

Sibs vain

No. families12127849Mean age64624866No. Perheet tahansa 5027886No. Perheet tahansa 607221822Table 1. Kuvaus perheiden kytkentä- analyysiä.

CSV Lataa CSV

genotyypin

Genominen DNA uutettiin Ääreisverenkierrosta käyttäen standardimenetelmiä. Genotyypin tehtiin erikseen kahta erilaista perheen materiaalia. Genotyyppaus 548 potilailla, joilla on 6090 markkereita suoritti Illumina Infinium määritys [28,29] käyttäen Illumina HumanLinkage-12 DNA-analyysi helmi siru. Yleinen toistettavuus genotyyppi data oli 99,996% perustuen 6,25% of monistaa genotypings. Keskimääräisten Hinta per SNP oli 99,57%. Lisäksi 52 koehenkilöille genotyyppi käyttäen Illumina Golden Gate määritys [30] ja Illumina Linkage Panel IV b (6008 markkereita). Yleinen toistettavuus genotyyppi data oli 100% perustuen 2,2% päällekkäisiä genotypings. Keskimääräisten Hinta per SNP oli 97,27%. Arrays prosessoitiin valmistaa protokollan klo SNP teknologiayhteisön Uppsalan ja saatavilla pyynnöstä.

Kytkentäanalyysi

Pedcheck [31] käytettiin tarkistaa alkuperäisen Mendelin perinnön analyysi joukossa perheille. Perhe perustuva geneettinen mallia käytettiin muuttujien kytkentäanalyysia kaikille kromosomeja, myös kromosomi X. täydennyksenä ei-parametrinen analyysi käyttäen Whittemore ja Halpern NPL tilastoihin tehtiin [32]. LOD tulokset sekä heterogeenisyys LOD tulokset laskettiin käyttäen MERLIN (versio 1.1.2) [33] ja annettiin kaikille genotyyppi kantoja. Analyysit tehtiin olettaen sekä hallitseva ja väistyvä piirteitä. Sillä autosomaalinen hallitseva ja resessiivinen periytymistapa taudin alleelin taajuus asetettiin 0,0001. Penetranssi hinnat hallitseva ja resessiivinen periytymistapa varten homotsygoottinen normaali, heterotsygoottinen ja homotsygoottinen vaikuttaa asetettiin 0,05, 0,80, 0,80 ja 0,001, 0,001, 1,0 vastaavasti.

Yksilöiden peräsuolen syövän tai polyyppi kanssa korkea dysplasia koodattiin vaikuttaa. Perheenjäsenet epäselvä asema koodattiin tunneta. Perheet todenneessa olettaen hallitseva piirre ja puolisot olivat siis koodattu ennallaan. Neljä eri analyysit suoritettiin käyttäen erilaista perheiden ja potilaiden; kaikki perheet, kaikki perheet, joissa on vähintään kolme tapausta (korkean riskin), kaikki perheet CRC keskuudessa sibs (kohtalainen riski) ja perheille, joiden keski-ikä alle 50 (varhain alkanut) olevan verrattavissa tuloksiin viimeaikaisista sidos tutkimus Cicek et al.

kaikki 121 perheitä, mukaan lukien kaikki aiheet molemmista genotyypityksen istuntoja, käytettiin kytkentäanalyysissä. Siten kahden merkkiaineen tiedostot yhdistettiin ja 7256 markkereita käytettiin analyysissä. Merlin oletusarvoisesti sallii enintään 24 bittiä jokaiselle perheelle, miksi neljä suurta perheitä jouduttiin jakaa. Perheet jaettiin siten, että kukin alaryhmä käytetään yksi yhteinen esi ja oltava raja määritellyn juostessa ohjelman. Alkuperäinen 121 perhettä analysoitiin 126 (yksi perhe oli jakaa kolmeen).

Koska läsnäolo kytkentäepätasapainossa (LD) saattavat laueta Multipoint sidos tilastojen kynnys r

2 = 0,1 on käytetty välttämään että väärät positiiviset tulokset puhaltaa tilastoista [34]. LD joukossa SNP r

2 0,1 osuus oli, jonka MERLIN järjestämällä markkereita klustereiksi. MERLIN käyttää väestön haplotyyppifrekvenssit olettaa LD kussakin klusterissa. Jos haluat säilyttää yhtenäisyys tutkimuksessamme osajoukkoja, sama klusterit olivat jatkuvasti käytettiin kaikissa analyysin.

Tulokset

Yhteensä 600 yksilöitä 121 perheiden onnistuneesti genotyypitettiin. Analyysit tehtiin kaikille ja jokainen kolmesta eri alaryhmien; korkean riskin, kohtuullisen riskin ja varhain alkanut perheet (taulukko 1). Ei ollut mitään yksittäisiä tilastollisesti merkittävää (yli kolme) LOD tai HLOD Jonkin analyysi (kuvio 1). Oli kuitenkin positiivinen HLODs edellä kaksi (taulukko 2).

a) Tontti HLODs kaikille perheille tutkimuksessa, hallitseva (Red) ja resessiivinen (Blue) malleissa (n = 121).

b) LOD /HLOD juoni tutkimuksen jolla on yli 3 sairastuneet yksilöt (n = 27).

c) LOD /HLOD juoni tutkimusryhmän kanssa keski-ikä diagnoosin 50 (n = 8).

d) LOD /HLOD juoni tutkimusryhmä Asianomaisten sibs (n = 49).

* -negatiivinen arvoja tulokset eivät piirrettynä esitetty.

b, c, d – määritysrajoja ovat edustettuina Red, HLODs ovat edustettuina Cyan.

Study Group

No. Perheiden

Linked Region

cM, SNP

Malli

HLOD (α) B Kaikki families121 —- enemmän kuin 3 affected279q31.1102.68, RS1338121Recessive2.212 (0,66) Keskimääräinen ikä Diagnosis 5084p16.37.17, RS920683Recessive2.184 (1,00) 17p13.211.51, RS884250Recessive2.086 (1,00) Perheet haavoittuvuus koskee Sibs49Xp22.337.42, RS2306737Recessive2.486 (0,79) Taulukko 2. Yhteenveto Kolorektaalisyöpä kytkennän tulosta sen suurimmat havaitut HLODs yli 2.

CSV Lataa CSV

riskialttiita perheitä (yhteensä 27 perheet) yhden lokuksen kromosomissa 9q31.1, osoitti HLOD edellä kaksi olettaen peittyvästi perintö- ja arviolta 66% perheistä liittyvät (taulukko 2). Suurin oli markkeri rs1338121 kanssa HLOD 2,2. LOD samassa lokuksessa väistyvä malli oli 0,7. Sillä hallitseva tauti tässä lokuksessa osoitti LOD 1,4 ja HLOD 1,6.

kohtalainen riski perheitä (yhteensä 49 perheet, analysoidaan 50) yksi lokuksen kärkeen kromosomissa Xp oli LOD ja HLOD edellä kaksi mahdollisimman 2.2 ja 2.5 osalta, että markkeri rs2306737 vuonna resessiivinen analyysi ( taulukko 2). LOD ja HLOD varten hallitseva analyysi olivat molemmat 1,8.

Lisäksi ryhmän perheiden varhain alkanut (vain 8 perheet) kaksi lokusta myönteisesti LOD tulokset ja HLODs edellä kaksi väistyvä analyysissä (taulukko 2). Yksi oli distaalinen kromosomissa 4p, joiden suurin LOD ja HLOD 2,2 varten rs920683 ja toinen oli kromosomissa 17p13.2, joiden suurin LOD ja HLOD on 2.0 rs884250. LOD ja HLOD varten hallitseva analyysi oli 0,976 kromosomissa 4p ja 1,25 kromosomissa 17p13.2. Määritysrajoja olivat samanlaiset muuttujien ja nonparametric analyysi ja 100% liittyy perhettä oletettiin molemmille loci.

Ei NPL pisteet edellä kaksi nähtiin tahansa perheitä. HLODs yli 2 on esitetty taulukossa 2. Kaikki lokusten kanssa HLOD 1,0 muuttujien analyysi on esitetty taulukossa 3.

Study Group

No. Perheiden

Linked Region

cM, SNP

Malli

HLOD (α) B Kaikki Families1211q32.1204.36, RS2032018Dominant1.191 (0,46) 5p15.233.99, RS879253Dominant1.258 (0,48) 9q22. 3197,96, RS4534181Dominant1.602 (0,59) 94,37, RS7037744Recessive1.632 (0,32) Xp11.2179.25, RS2015312Dominant1.414 (0,72) 4p16.32.97, RS736455Recessive1.653 (0,38) 6p21.164.36, RS722269Recessive1.892 (0,28) 8p2233.01, RS334206Recessive1.479 (0,26) 18p11.2140.13, RS1043925Recessive1.351 (0,27) enemmän kuin 3 affected271q32.2211.46, RS1507765Dominant1.414 (0,61) 2p16.277.83, RS1483869Dominant1.438 (0,60) 4q28.3134.94, RS426029Dominant1.045 (0,54) 5p15 .134.80, RS1505034Dominant1.678 (0,71) 9q31.1102.68, RS1338121Dominant1.672 (0,79) 12q13.1263.98, RS7532Dominant1.086 (0,51) 16q12.265.68, RS1990637Dominant1.556 (0,77) Xp11.2179.24, RS1560514Dominant1.788 (1,00) 1q25 .2178.47, RS227530Recessive1.554 (0,55) 4p16.32.97, RS736455Recessive1.903 (0,68) 18p11.2140.13, RS1043925Recessive1.605 (0,48) Xp11.367.42, RS1137070Recessive1.267 (0,56) Keskimääräinen ikä Diagnoosi 5082p16.374.90, RS1394207Dominant1.145 (1,00) 9p21.345.61, RS10757309Dominant1.614 (1,00) 10q22.186.06, RS1227938Dominant1.200 (1,00) 16q2180.78, RS17822576Dominant1.181 (1,00) 17p13.124.87, RS1391766Dominant1.258 (1,00) 1p3372.10, RS1934405Recessive1.244 (1,00) 6p21.167.58, RS4714772Recessive1.335 (1,00) 9p21.345.61, RS10757309Recessive1.501 (1,00) 10q26.3166.39, RS7072831Recessive1.239 (0,90) 18q11.242.92, RS12959039Recessive1.279 (1,00) perheet haavoittuvuus koskee Sibs494p15.238.72, RS216113Dominant1.112 (0,96) 6q23.3136.59, RS975676Dominant1.848 (1,00) Xp22.3311.69, RS749706Dominant1.860 (1,00) 6q14.191.67, RS885582Recessive1.241 (0,33) 12q23.1107.90, RS17290272Recessive1.034 (0,26) 14q24.378.12, RS888412Recessive1.032 (0,29) 20q13.3193.25, RS186659Recessive1.410 (0,37) Taulukko 3. Yhteenveto Kolorektaalisyöpä kytkennän tulosta sen suurimmat havaitut HLODs välillä 1 ja 2.

CSV Lataa CSV

keskustelu

käyttää SNP genotyyppitestien suorittamaan kytkentäanalyysia 121 CRC perheiden ja ei löytänyt mitään yleistä tilastollisesti merkittäviä tuloksia, joilla on LOD tai HLOD yli 3. Eräät suuret perheet jaettiin pystyä käyttämään MERLIN, ja menetti hieman sen voima analyysissä. Tämän vaikutus oli vähäinen.

Emme kuitenkaan löytänyt määritysrajoja ja HLODs yli 2, viittaavia sidos. Aikaisempi sidos tutkimuksessa käytettiin 356 perheiden ja osoitti yhden lokuksen kanssa HLOD 3 (12q) ja 4 HLOD 2 (kromosomeissa 4q, 15q, 17Q ja 12q), kaikki hallitseva analyysi [26]. Emme löytäneet mitään tukea mihinkään näistä alueista meidän analyysi.

Meidän alatutkimus suuria, korkean riskin perheiden (yli kolme affecteds), lokukseen kromosomissa 9q31 todettiin. Sama alue on aikaisemmin ehdotettu, vaikka hallitseva malleja, ja oli tässäkin tunnistettiin meihin kytkentäanalyysia on väistyvä malli. Tämä locus aiemmin ehdottanut yhden sukulaisparia parin tutkimus ja yhden tutkimuksen avulla sidos monissa suvulle ja myös aiemmin meille yksi suuri perhe, jossa peräsuolen syöpä ja adenoomia [18-20]. Nuo kolme tutkimuksissa käytettiin mikrosatelliitteihin genotyypin kun aikaisemmin sidoksissa -tutkimukset SNP pystyneet toistamaan lokukseen [18,26,35]. Eräs tutkimus on osoittanut tukensa alueelle käyttäen viiden SNP haplotyypin alueella [36]. Kaksi geeniä on tähän mennessä ehdotettu altistavan geenejä tällä alueella. Ensimmäinen, ehdotettiin, että ituradan alleelin ekspressio johti vähentyneeseen geenin ilmentymistä muuttamalla Smad-välitteisen TGF-beeta-signaloinnin [37]. Toiseksi tutkimus GALNT12 geenin osoitettiin lyhennetty somaattisten ja ituradan mutaatioita CRC potilailla mutta mikään kontrolleissa ja geenivirheitä O-glykosylaatioreitti osittain taustalla poikkeava glykosylaatio, ja siten edistää kehitystä osajoukko CRC [38] . Alueella ehdotti tämänhetkisiin tutkimuksessa limittyy hyvin alueen ehdottamaa yhden perheen ennen [19]. Alueella ulottuu yli lähes 9 Mb ja sisältää edellä mainitun geenit ja lukuisia muita. Neljä perheet osallistuvat lähinnä positiivista, hallitseva ja väistyvä HLOD pisteet. Vain yksi perhe oli varhain alkanut tauti. Cicek Tutkimuksessa määritetty samanlaisen ryhmän 67 perheet yhden lokuksen kanssa HLOD 3 (15q) ja 4 HLOD 2 (kromosomit 12q, 14 q, 17Q ja Xp) jotkut käyttävät hallitseva tai resessiivinen (kromosomi 14) mallia. Emme löytäneet mitään tukea mihinkään näistä alueista tutkimuksessamme. Kuitenkin meillä oli HLOD 1 lähelle X-kromosomissa alueella.

kohtalainen riski perheisiin vaikutusalueella sibs vain yksi alue kärki X-kromosomissa ehdotettiin väistyvä malli (max HLOD = 2,2) ja samanlainen kromosomin 9-lokuksessa oli myös positiivinen, mutta pienempi LOD käyttäen hallitseva malli (0,7). Tämä alue on lähes 6 Mb, ei ole aikaisemmin ehdotettu, ja se sisältää useita kandidaattigeenejä. Cicek Tutkimuksessa oli mukana 200 kohtalainen riski perheille ja myös käyttämällä väistyvä malli tunnistettiin yksi lokuksen kanssa HLOD 3 (8q) ja 4 lokusten kanssa HLOD 2 (kromosomit 1Q, 6p, 8q ja 22q). Emme löytäneet tukea mitään näistä loci.

Lopuksi havaitsimme käyttäen väistyvä malli kaksi lokusten korkea HLODs (4p ja 17p) varten varhain alkanut perheitä. Kuitenkin tämä ryhmä koostui vain 8 perheitä. Perhe 8 oli myös yksi korkean riskin perheille kytkeytynyt kromosomiin 9 lokukseen ja tämän perheen koko on odotettavissa, että koko genomin tutkimuksen pitäisi tuottaa sidonnaisuus monilla alueilla ja siten useimmat ovat vääriä positiivisia. Emme voineet jäljitellä tahansa loci peräisin Cicek et al. käyttämällä hallitseva tai resessiivinen mallin (kromosomit 4q, 14 q, 15q ja 22q).

Aikaisempi tutkimus keskittyy adenooma ja peräsuolen ja -karsinooman havaittu yhteyksiä kromosomialueita kromosomeissa 18q21 ja 2p22 69 perheet kun osa- analyysi 55 perheet, joissa syöpä oli vain sidonnaisuus kromosomiin 3q21-24 [21]. Mikään näistä alueista oli vahvistanut Cicek tutkimuksessa tai tutkimuksessa. On yllättävää, että 4 sidoksen tutkimukset mukaan lukien tämä, kaikki käyttävät SNP-markkereita ei synny päällekkäisyyksiä loci [21,26,35]. On olemassa useita eroja tutkimusten kuitenkin, jotka ovat mahdollisia selittävät tätä eroa. Etniseen aiheista tutkimuksissa on erilainen, yksi tutkimus on Yhdysvallat, yksi on Netherland, yksi Britannian ja Tutkimuksemme perustuu Ruotsin väestöstä. Näyte koot ovat myös erilaisia, Yhdysvalloissa tehdyssä tutkimuksessa on yhteensä 356 perheiden Alankomaiden vain seitsemän suurperheille, Iso-Britanniassa tutkimus 69 ja tutkimuksemme 121 perheitä. Rekrytointiprosessia myös vaihteli kaikkien neljän tutkimuksen, mutta yleensä suurin osa erilaisia ​​tuloksia voisi selittyä myös biologian ja eri altistavia tekijöitä kunkin näytteen sarjaa. Tulevaisuuden kokeet täytyy harkita tätä heterogeenisuus niiden suunnittelussa.

Hieman yllätykseksemme voisimme nähdä myös positiivisia parametrinen LOD-tulokset tässä tutkimuksessa verrattuna meidän aiempiin [22,23], jossa vain HLODs saatiin. Tämä saattaa johtua siitä, että käytimme SNP sijasta mikrosatelliitteihin tässä tutkimuksessa. Mikrosatelliitit ovat paljon informatiivinen ja siten usein hyvin alhainen negatiivinen määritysrajoja nähdään kun perhe ei ole yhdistetty. Tässä SNP suuntautunut kokeilu muutamia perheitä oli määritysrajoja alle -2 siten valta jättää sidos meidän kokeessa alhainen. Kuitenkin voima havaita sidoksen säilytettiin (jota testattiin käyttämällä perheen 24 kanssa LOD 3 kromosomi 9 lokus) [19]. Seurauksena voi liittyä myös siihen, että perheitä tässä tutkimuksessa olivat pienempiä kuin edellisessä tutkimuksessa käyttämällä 20 ja 30 suuri sukutauluihin [22,23]. Tässä käytimme toisenlaista strategiaa, jossa 121 pienempiä perheitä ja vastoin meidän aikaisemmin sidoksissa tutkimuksissa voisimme löytää tukea ehdokas kromosomi 9. Olemme aikaisemmin käytetty SimWalk2 kytkeytyminen analyysia mikrosatelliittimarkkerin mutta se ei edistä analyysiä SNP tietojen . Oikeuta käyttämään MERLIN, analysoimme perheen 24 ja kromosomin 9 käyttäen SimWalk2 (tuloksia ei esitetty), joka kesti kolme viikkoa loppuun, mutta ne saivat samanlaisia ​​tuloksia.

Yhteenvetona meidän sidos tutkimus myönnettiin lisätukea alueen kromosomissa 9, jonkin verran näyttöä uusien loci olla mukana peräsuolen syövän riskiä eikä tuki muille aiemmin raportoitu loci. Tämä viittasi heterogeenisyys jos familiaalinen CRC pitäisi vaikuttaa suunnitteluun tulevien yhdistyksen ja sidoksen tutkimukset.

Kiitokset

Genotyping suoritti SNP teknologiayhteisön Uppsala, (www.genotyping.se). Tuki bioinformatiikan Infrastructure for Life Sciences (BILS) kiittävät.