Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

etiologia munasarjasyövän ei juuri tunneta. Yksi hypoteesi on, että tehoton poistaminen verihyytymiä ja fibriinin tuotteita, joita talletetaan läheisyydessä munasarja takaisinkuljetuksella kuukautiset saattaa liittyä suurentunut munasarjasyövän. Useat yhden emäksen monimuotoisuus sisällä geenejä, jotka käsittävät fibrinolyyttisen järjestelmän on osoitettu olevan toiminnallisia vaikutuksia nopeus veren hyytymistä hajoamista. Nämä katsottiin kandidaattigeenit tässä tutkimuksessa.

Tavoite

Tutkimme genotyyppi jakaumat 12 toiminnallisen SNP neljästä geenistä (tPA, uPA PAI1 ja Tafi) keskuudessa 775 munasarjasyöpä tapauksissa ja 889 valvontaa.

tulokset

Ei merkittävää yhdistysten nähty minkä tahansa kymmenestä SNP ja munasarjasyövän riskiä kokonaisuutena, tai missä tahansa histologisen alaryhmä.

keskustelu

Ituradan tunnettuja toiminnallisia variantteja geenien fibrinolyyttisessä järjestelmässä ei liity munasarjasyövän riskiä.

Citation: Bentov Y, Brown TJ, Akbari MR, Royer R, Risch H, Rosen B, et ai. (2009) polymorfinen vaihtelu geenien fibrinolyyttinen järjestelmä ja munasarjasyövän riskiä. PLoS ONE 4 (6): e5918. doi: 10,1371 /journal.pone.0005918

Editor: Sudhansu Kumar Dey, Cincinnati Lasten Research Foundation, Yhdysvallat

vastaanotettu 17. maaliskuuta 2009; Hyväksytty: 19. toukokuuta 2009; Julkaistu: 15 kesäkuu 2009

Copyright: © 2009 Bentov et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Bentov Y , Brown TJ, Shaw PA, Murphy KJ, Casper RF; Association of PAI-1-geenin mutaatio ja munasarjasyöpä. Mount Sinai Hospital /University Health Network, osasto Naistenklinikka Research Fund. Maaliskuuta 2007. https://www.mountsinai.on.ca/care/womens-and-infants-health-program/womens-and-infants-program-at-mount-sinai-hospital. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Vaikka syy munasarjasyöpä ei tunneta, eri riskitekijöiden näyttävät liittyvän lisääntymiselle, ehkäisyä ja tulehdus. Parity, imetys, ehkäisypillerit ja munanjohtimen sitomiseen ovat suojaavia. Sen sijaan, endometrioosin ja talkki ovat yksi harvoista tunnettuja riskitekijöitä. Kokonaisuutena nämä havainnot viittaavat siihen, että tekijät, jotka vähentävät määrä kuukautiskierron ovat suojaavia ja tekijöitä, jotka lisäävät paikallista tulehdusta voi aiheuttaa syöpää.

Endometrioosi liittyy merkittävästi lisääntynyt munasarjasyövän riski [1], [ ,,,0],2]. Esiintyvyys endometrioosia sairastavien potilaiden epiteelin munasarjasyöpä on 36% selkeät cell carcinoma ja 19% endomet- munasarjasyöpäpotilailla. Eräässä tutkimuksessa, munasarjasyövän todettiin 5-10% munasarjojen endometrioottisen vaurioiden [3]. Uskotaan, että taaksepäin kuukautiset on kehittämiseen tarvittava endometrioosin [4]. Munanjohtimen sitomiseen ja ehkäisytablettien estää (tai vähentää) taaksepäin kuukautiset ja molemmat liittyvät vähentää riskiä munasarjojen cancser [5] – [8].

Huolimatta korkeasta esiintyvyydestä taaksepäin kuukautiset jopa 90 % naisista [9], [10], esiintyvyys endometrioosi arvioidaan olevan välillä 7-10% naisista hedelmällisessä iässä. Yksi spekulatiivinen selitys tälle ero on, että ehjän fibrinolyyttinen prosessi tyhjentää verihyytymiä ja kohdun limakalvon solujen lantion rakenteisiin. Me hypoteesin, että naiset, joilla on viallinen fibrinolyysin järjestelmä ei saa poistaa verihyytymiä effeciently ja sen seurauksena, mikä lisää aikaa, endometriumin soluja kuukautiskierron verihyytymien pysyä kosketuksessa lantion rakenteisiin. Nämä solut mahdollisesti implantti on vatsakalvon tai munasarjojen pinnan [11]. Jos tämä hypoteesi on oikea, voi olla välisen assosiaation viallisen fibrinolyysin ja munasarjasyövän riskiä.

fibrinolyyttinen järjestelmä käsittää proteiinien perhe, joka sisältää kaksi plasminogeenin aktivaattoreita (urokinaasityyppinen plasminogeenin aktivaattori (uPA) ja kudoksen plasminogeeniaktivaattori (tPA)), esiaste, plasminogeeni, aktiivinen muoto plasmiinin ja inhibiittorin proteiinien, kuten plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori 1 (PAI1) ja trombiinin aktivoiman fibrinolyysi-inhibiittorin (TAFI).

tPA on tärkein välittäjäaine paikallisten suonensisäisen fibrinolyysin. Geneettiset tekijät osansa vaihtelun endoteelisolujen t-PA julkaisu [12]. C.-7351C T variantti (rs2020918) sisällä tehostaja alueella t-PA-geenin korreloi voimakkaasti endoteelin t-PA vapautumisnopeudet. Tämä SNP liittyy suurentunut sydäninfarktin [13].

Kohonneita uPA edistää kasvainsolujen leviämistä ja etäpesäkkeiden ja niihin liittyy suhteellisen huonoon ennusteeseen [14]. Toimiva polymorfismin

uPA

geeni on kuvattu. Tämä on substituutio C T nukleotidisekvenssin eksonin 6 koodaavan kringle verkkotunnuksen tuloksena Pro Leu korvaavan kodonissa 141 (rs2227564).

PAI1 on seriiniproteaasi-inhibiittori, joka sitoutuu sekä plasminogeenin aktivaattorit , t-PA: n ja u-PA: n, joka muodostaa stabiilin kompleksin, joka poistuu verenkierrosta maksan soluihin [15]. Korkea PAI1 ovat yleinen löydös munasarjasyöpä [16]. PAI1 yli-ilmentyminen liittyy myös huono selviytymisen munasarjasyöpä potilaille [17] – [19]. Lisäksi on ehdotettu, että PAI1 tasot ovat tärkeitä ennusteeseen rinta- ja kohdunkaulan syövät, [20] – [22]. Syövän elinsiirrot malleissa, kasvaimen kasvu, invaasio, ja angiogeneesin vähentynyt PAI1- hiirissä [23], [24]. Useat yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) on PAI1 geeni on liittynyt merkittävään kasvuun PAI1 proteiinin ilmentymisen [25].

Trombiini-aktivoitua fibrinolyysin estäjää (TAFI) on voimakas estäjä fibrinolyysiparametreihin joka poistaa karboksiterminaalinen lysiini jäämiä osittain hajonnut fibriini ja vähentää plasminogeenin sitova [26].

In vivo

eläin tutkimukset osoittavat, että esto TAFI aktiivisuuden karboksipeptidaasi kasvattaa liuotushoidon [27]. Verenkierrossa TAFI voimakkaasti ohjataan kuusi monimuotoisuus vaihtelut promoottorin ja 3’UTR-alue TAFI-geenin [28].

Ehdotamme, että toiminnallisia variantteja, nämä geenit voidaan liittyvät munasarjojen syövän riskiä. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, mitä tahansa tunnettua toiminnallista polymorfismien Näiden neljän geenien fibrinolyyttisen järjestelmän liittyy suurentunut invasiivisen munasarjasyövän.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus väestö

Kotelot todenneessa kautta Ontario Cancer Registry. Kaikki naiset hiljattain diagnosoitu invasiivisen epiteelin munasarjasyövän Kanadan Ontariossa, vuoden 1995 tammikuusta vuoden joulukuuhun 1999 olivat oikeutettuja. Of 1694 mahdollisesti oikeutettuja tapauksissa 1016 naisten suostunut ja säädetty verinäytteitä DNA-testillä. Oli 775 naisilla, joille molemmille DNA-näyte ja riittävät kliiniset tiedot olivat saatavilla ja nämä ovat aiheita nykyisen tutkimuksen. Potilaat luokiteltiin neljään etnisten ryhmien valkoihoisia; Ranskan kanadalainen, Itä-Aasian ja Intian (taulukko 1).

Tuhat kuusikymmentäkolme valvonta valittiin terveillä naisilla, jotka osallistuivat seulonta klinikan hyvin naisille Naisten College Hospital, Toronto, välillä 1996 ja 2001. Niistä naisista lähestyttiin osallistumaan tähän tutkimukseen, noin 80% sovitun ja edellyttäen verinäyte ja suorittanut riskitekijä kyselylomakkeen. Kaikki oppiaineista säädetty tietoisen suostumuksen geneettisen testauksen. Ohjaimet ei ollut diagnosoitu syöpä. Tutkimushenkilöt pyydettiin antamaan tietoja niiden etnisestä alkuperästä, mukaan lukien tiedot syntymäpaikasta heidän neljä isovanhemmat. 889 näistä tervettä naista, jotka olivat peräisin neljästä etnisten ryhmien tapauksista otettiin tässä tutkimuksessa.

Analysoimme DNA-näytteet 1664 aiheista, 775 tapausta munasarjasyövän ja 889 valvontaa. Potilaat tiedetään kantavan BRCA1 tai BRCA2-mutaatio suljettiin pois. Taulukossa 1 esitetään demografisia tietoja tapauksista ja valvontaa.

genotyyppi Vaihtoehdot

Jokainen DNA-näyte tarkastettiin yhteensä 12 SNP neljässä kandidaattigeeneihin. Kaikki nämä 12 variantteja osoitettiin vaikuttavan ilmentymistä tai toimintaa niiden liittyvän geenin tai proteiini [13], [25], [28]. Näitä variantteja ovat rs2020918 (C.-7351C T) alkaen tPA geenistä; rs2227564 (Pro141Leu) peräisin uPA geenistä; rs1799889, rs2227631, rs2227674 ja rs6465787 päässä PAI1 geenistä; ja rs1926447 (Thr347Ile), rs3581491, rs2146881, rs3742264 (Ala169Thr), rs1087 ja rs34813434 päässä TAFI-geenistä.

iPLEX kemia on MALDI-TOF MassARRAY järjestelmä (Sequenom Inc., San Diego, CA, USA) oli käytetään genotyyppi 12 SNP kahdeksassa reaktioita. Menettelyt suoritettiin mukaan valmistajan vakioprotokolla [29].

Tilastolliset menetelmät

Poikkeamat genotyypin taajuuksien kontrolleissa näistä odoteta Hardy Weinberg tasapaino (HWE) arvioitiin χ

2 testiä (1 vapausastetta). Kaikki tapaus-verrokki vertailut ikä- ja etnisyys, monimuuttujamenetelmin logistinen regressio ja oikaistu P-arvot ja kertoimet suhdeluvut (OR) on raportoitu. Koska vertailujen lukumäärä tässä tutkimuksessa, p-arvo 0,01 käytettiin kriteerinä tilastollista merkitystä. Associations välillä munasarjasyöpä ja SNP genotyyppiä mitattiin tutkimuksessa ryhmää kokonaisuudessaan ja sitten alaryhmien määritelty histologinen tyyppi, ikä diagnoosin ja suvussa. Suvussa määriteltiin yhden tai useamman ensimmäisen tai toisen asteen sukulaiset rintasyöpään alle 50-vuotiaita tai munasarjasyöpä.

Tulokset

Kaksitoista SNP, joka edustaa neljä geenejä tutkittiin 775 munasarjasyöpä tapauksia ja 889 valvontaa. Kaksi SNP TAF1 (rs1087 ja rs34813434) jätettiin koska puhelun hinnat alle 90%. Puhelun hinnat toiselle 10 SNP olivat kaikki yli 95% ja kaikki oli Hardy-Weinberg tasapainon keskuudessa valvontaa. Genotyypit Näiden kymmenen SNP on esitetty taulukossa 2.

yksikään 10 tutkittu SNP Jaettiinko genotyyppien merkitsevää eroa näiden tapausten ja kontrollien (taulukko 2). Alaosastoa tapausten perusteella ikä diagnoosin tai histologinen tyyppi ei tuottanut mitään merkittävää yhteyttä (tuloksia ei ole esitetty).

Keskustelu

Oletimme, että perinnöllinen vika fibrinolyyttisessä reitin voisi johtaa lisääntyneeseen altistuksen kesto on munasarjoja verihyytymien sisältäviä epiteelisolujen peräisin MUllerin suolikanavasta tallettaminen taaksepäin kuukautiset, ja siten lisätä munasarjasyövän riskiä. Tämä hypoteesi perustuu tunnettuun suojaava vaikutus munanjohtimen sitomiseen ja ehkäisypillerit vastaan ​​munasarjasyövän, jotka estävät tai vähentävät taaksepäin kuukautiset. Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet lisääntynyttä aktiivisuutta estäjien fibrinolyyttisen järjestelmän munasarjasyöpä potilaille. Huolimatta suuri määrä näytteitä ja SNP tutkittiin, tulokset tässä tutkimuksessa olivat negatiivisia. Munasarjojen syöpiä, jotka ovat voimakkaimmin liittyy endometrioosi ovat selkeitä solun ja endometriod alatyyppiä. Erityisesti Kummallakaan näistä subgoups oli yhdistys löytynyt.

Lisääntynyt ilmentyminen useiden fibrinolyyttisen modulaattorien on liittynyt lisääntynyt riski syövän kehitystä ja huonon ennusteen [14] – [24]. Erityisesti, PAI1 on osoitettu edistävän kasvaimen kasvua annoksesta riippuvaisella ja vaihe-riippuvaisella tavalla [30]. Lisäksi SNP rs1799889 on promoottorin PAI1 geenin osoitettiin 37 eri tutkimukseen aiheuttaa merkittävän alleeliset annoksesta riippuvainen korrelaatio 4G-alleeli ja lisääntynyt PAI1 proteiinin tasolla in vivo. 4G /4G homozygoottien on korkein Veren PAI1 [26].

Sternlicht et al [25] havainnut yhdistyksen välillä PAI1 tasojen ja eloonjäämiseen rintasyöpään tutkimus 2539 tapauksia ja 1832 tarkastuksia. Kuitenkin PAI1 4G /5G SNP ei liittynyt rintasyövän ilmaantuvuus, kliinisiin tuloksiin tai PAI1 ilme. Nämä tekijät päättelivät, että syöpään liittyvä signaalit ovat tärkeämpiä kuin ituradan geneettistä vaihtelua määritettäessä ilmentymisen PAI1 syöpäpotilaista. Tutkimuksessamme 4G /4G, 4G /5G ja 5G /5G genotyypin jakaumat olivat samanlaisia ​​tapauksissa ja valvontaa.

sisältää kaikki SNP geenien fibrinolyyttisen järjestelmän havaittiin olevan yhteydessä muutos joko pitoisuus proteiinin tai sen toiminnon.

ei havainnut mitään merkittävää yhdistyksen välillä fibrinolyysin geenipolymorfismien ja munasarjojen syövän millään histologisia alatyyppiä. Jos fibrinolyyttisen reitti on mukana munasarjasyöpä, riski ei näytä olevan vaikutusta toiminnallisen polymorfismit avaimen geenejä. Kun kuitenkin otetaan huomioon aikaisemmat tutkimukset, jotka raportoivat mahdollista roolia näiden entsyymien aloittamisen tai etenemisen syövän, voi olla, että vaihtelu proteiinien ekspression fibrinolyyttisessä järjestelmä pysyy merkityksellisiä munasarjojen syövän synnyn.