Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

Bcl-2 on kriittinen apoptoosi vakiintuneiden karsinogeenisuutta ja voi antaa syöpäsolun vastustuskykyä terapeuttisia hoitoja aktivoimalla antiapoptoottisia solun puolustusmekanismit. Oletimme, että geneettistä vaihtelua on

BCL2

geeni voi liittyä keuhkosyövän herkkyys ja ennusteen.

Methods

Kolme valittua tagSNPs on

BCL2

(rs2279115 , rs1801018, ja rs1564483) genotyypattiin vuonna 1017 pariksi mies kiinalainen keuhkosyöpää ja valvontaa TaqMan määrityksessä. Liitot Näiden varianttien kanssa keuhkosyövän riskiä ja eloonjäämisaste 242 miehen edenneen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilasta erikseen tutkittu.

Tulokset

Verrattuna

BCL2

3’UTR rs1564483GG Perimän rs1564483GA, AA, ja GA + AA genotyypit liittyvän merkittävästi vähentynyt alttiuksien keuhkosyövän uros Chinese (oikaistu OR = 0,78, 0,73 ja 0,76,

P

= 0,016, 0,038 ja 0,007, tässä järjestyksessä), kun taas rs1564483A alleeli on käänteinen annos-vaste suhde keuhkosyövän riskiä (

P

trendi = 0.010). Nämä vaikutukset olivat ilmeisiä vanhimmat, tupakoitsijoita, ja aiheita ilman suvussa syöpä (

P

trendi = 0,017, 0,043 ja 0,005, tässä järjestyksessä). Lisäksi kehittyneet NSCLC urokset kuljettavat

BCL2

rs1564483 GA + AA genotyyppien oli merkitsevästi pidempi keskimääräinen eloonjäämisaika (Long-rank

P

= 0,036) ja väheni kuoleman riskin (oikaistu HR = 0,69,

P

= 0,027) kuin potilailla, joilla rs1564483GG genotyyppi. Nämä vaikutukset olivat selvempiä potilailla, joilla tupakointi, vaiheessa IIIA, ja potilailla ilman leikkausta, mutta koki kemoterapiaa tai sädehoitoa (oikaistu HR = 0,68, 0,49, 0,67, 0,69, 0,50, vastaavasti, kaikki

P

0,05 ).

Johtopäätös

BCL2

3’UTR rs1564483A alleeli liittyi alentunut keuhkosyövän riskiä ja parempi eloonjääminen pitkälle NSCLC mies kiinalainen, joka voi tarjota novel biomarkkereiden tunnistamiseen korkean riskin väestöä ja ennustamiseen kliinisiä tuloksia.

Citation: Xu P, Liu L, Wang J, Zhang K, Hong X, Deng Q, et al. (2013) Genetic Vaihtelu

BCL2

3′-UTR liittyi Lung Cancer Risk ja ennusteeseen Mies Chinese Population. PLoS ONE 8 (8): e72197. doi: 10,1371 /journal.pone.0072197

Editor: Keitaro Matsuo, Kyushu University Faculty of Medical Science, Japani

vastaanotettu: toukokuu 29, 2013; Hyväksytty: 06 heinäkuu 2013; Julkaistu: 16 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Xu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee National Natural Tiedesäätiö Kiinan apurahat (no. 81272589), ja ohjelma New Century Excellent Talents in University of opetusministeriön Kiinassa (no. NCET-12-0209). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yleisin maligniteetti kanssa suurin syy syöpään liittyvää kuolleisuutta Kiinassa ja kaikkialla maailmassa [1]. Noin 80% keuhkosyöpää potilaista oli ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), ja suurin osa NSCLC potilailla diagnosoitiin on edennyt pitkälle [2]. Vaikka yli 85% keuhkosyöpää kuolema ovat johtuvan tupakointi [3], vain murto-osa tupakoitsijoita vihdoin keuhkosyövän, jossa korostetaan mahdollista roolia geneettinen alttius tähän tautiin. Yli kahden vuosikymmenen ajan, tehokkain systeemistä kemoterapiaa pitkälle NSCLC oli platina-pohjainen yhdistelmähoito, mutta tehokkuus on ilmeisesti tasapainotilaa, jonka yleisenä 5 vuoden pysyvyys on edelleen vain 15% [1]. Tunnistaminen erityistä geneettinen biomarkkerit ohjaamaan henkilökohtaista hoitoa strategia oli ratkaiseva minimoimiseksi hoitoa vastuksen ja saattaa parantaa kliinisen tuloksen potilaiden NSCLC.

Apoptosis on nyt laajalti hyväksytty merkittävä tukahduttaminen mekanismi keuhkosyöpää, ja se voi aktivoida kautta luontainen Bcl-2-reitin ja ulkoista kuolema reseptorireitin [4]. Pro-apoptoottiset ja anti- apoptoottiset jäsenet Bcl-2-perheen ohjaus ratkaisevan tarkistuspisteitä ja mitokondrioissa-aloitettiin sisäinen apoptoottisen reitin, jossa Bcl-2 toimii kriittinen anti-apoptoottisen säädin [5]. Onkogeeninen potentiaali Bcl-2 on vakiintunut [6]. Se voi estää apoptoosia eri stressin ärsykkeille, kuten DNA-vaurioita, mikrotubulusten häiriön, ja onkogeenin aktivaatio [7]. Lisäksi, Bcl-2 on raportoitu estää luontaisen apoptoottisen reitin kanssa tapahtuvan vuorovaikutuksen kautta erilaisia ​​pro-apoptoottisten tekijöiden ja tukahduttaminen vapautumista sytokromi

c

mitokondrioista kautta anionin kanavien muodostumista apoptosome, ja myöhemmin aktivointi kaskadin efektori kaspaasien. [5], [8], [9]. On myös osoitettu, että yli roolit karsinogeneesissä, Bcl-2 voidaan aktivoida anti-apoptoottisen solun puolustusmekanismit keuhkosyöpään solujen terapeuttisten hoitojen, kuten sytotoksisen kemoterapian, sädehoidon, ja monoklonaalisia vasta-aineita, jotka voivat vaikuttaa ennustetta keuhkosyöpäpotilaita [10]. Erilaisia ​​yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) apoptoottisen geenien on osoitettu edistää keuhkosyövän [11] – [13], mutta tieto on pelästyttää sen yhteenliittymät

BCL2

variantteja keuhkosyövän riskiä ja ennustetta.

Koska Bcl-2 voi olla ratkaiseva rooli apoptoosin säätelyyn ja selviytymistä sekä normaalien että pahanlaatuisten keuhkojen solujen tämän tutkimuksen tarkoituksena on selvittää, onko geneettinen muunnelmia

BCL2

geeni liittyi herkkyyden ja selviytymisen tulos keuhkosyövän miespuolisilla Chinese.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Tutkimushenkilöt jos niiden kirjallinen suostumus jälkeen selittämättä tutkimuksen tavoite. Kaikki aiheet ovat geneettisesti jotka eivät liity etninen Han-kiinalaiset ja tämä tutkimus on hyväksynyt Institutional Review Board of Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia.

Tutkimus Väestö

Tutkimus väestön tämän tapauksen -Säätimet tutkimus oli aikaisemmin mainittu [14]. Lyhyesti, rekrytoimme 1017 miespuolinen keuhkosyöpää unionin Hospital Cancer Center, Wuhan Steel Group /Corporation Staff-Työntekijä Hospital ja Wuhan Zhongnan Hospital tammi-2003 ja joulukuussa 2009 Wuhan, Hubei Keski-Kiinassa. Voit tehdä 01:01 taajuus ottelu näihin keuhkosyöpää iän (± 5 vuotta) ja sukupuoli, me satunnaisesti valittu 1017 male terveiden koehenkilöiden päässä Heath tutkiminen 4073 yksilöiden samalla kaupungin samana aikana.

Kun kyseessä vain selviytymisen kohortti, me seurataan osallistuneista potilaista Wuhan Iron and Steel Group /Corporation Staff-Työntekijä Hospital tammi-2003 joulukuuhun 2009, koska potilaat tässä sairaalassa olivat työntekijät Wuhan Steel Group /Corporation , jotka asuivat samalla alueella ja oli samanlainen sosioekonominen asema. Jälkeen diagnosoitu keuhkosyöpä, näistä potilaista sai hoitoa samassa sairaalassa, kunnes ne kuolivat tautiin, ja yli 98% potilaista pitää hyvää seurantaa. Jotta minimoidaan bias takia potilaan valinta, epäjohdonmukaisuus hoitoja, ja yksittäiset sosioekonomisen aseman potilaiden keskuudessa eri sairaaloissa, 242 mies- kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää, joka oli suorittanut seurantaa ja kliiniset tiedot Wuhan Iron and Steel Group /Corporation henkilökunta-Työntekijä sairaalan sisällytettiin selviytymisen analyysiin. Kaikki nämä mies- pienisoluista keuhkosyöpää sisällytettiin 1017 tapauksia edellä tapauskontrollitutkimuksessa. Suuri osa aiheista on julkaistu [14]. TNM vaihe luokitus arvioitiin onkologian mukaan Staging Manual of AJCC /UICC [15]. Potilaita seurattiin puheluin kolmen kuukauden välein kunnes 31 joulukuu 2010. Kuolinpäivä saatiin avo- ja kirjaa tai potilaiden perheet läpi seurannan puheluita. Potilaat, jotka olivat yhä elossa 31. joulukuuta 2010 on pidettävä sensuroidaan, ja elinaika jokaiselle potilaalle laskettiin jona potilaita vahvisti diagnosoitu keuhkosyöpä saakka kuolinpäivästä tai viimeinen seurannan.

Kaikki potilaat ja verrokkien jos niiden kirjallinen suostumus osallistua tutkimukseen. Tiedot demografisia ominaisuuksia, tupakointi, alkoholin kulutus, sairaushistoria, ja suvussa syöpää kerättiin kautta haastattelemalla käyttämällä esitestattu kyselylomaketta. Ne, jotka oli polttanut vähintään yhden savukkeen päivässä alle vuoden koko niiden eliniän määriteltiin tupakoimattomien; jotka olivat lopettaneet tupakoinnin yli 1 vuoden aiemmin pidettiin entiset tupakoitsijat; ja ne, jotka olivat vielä tupakointi edellisenä vuonna määriteltiin tupakoijilla.

SNP valinta ja genotyypin

Perimän DNA eristettiin käyttäen Gentra Puregene veri (Qiagen, Hilden, Saksa) seuraavat valmistajan ohjeita. Kolme

BCL2

polymorfismien, rs2279115 C A (-938C A), rs1801018A G (+ 21A G), ja rs1564483G A (c. * 1204G A), olivat useimmin tutkittu SNP: t sijaitsevat toiminnallisen alueen 5′-promoottorin, eksonin 2, ja 3′-transloimaton alue (UTR) ja

BCL2

geenin, vastaavasti. Tässä tutkimuksessa genotyypin näiden kolmen

BCL2

polymorfismit kaikissa aineissa oli suorittanut TaqMan® menetelmällä käyttäen ABI 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems). Kaikki alukkeet ja koettimet tilattiin Applied Biosystems. Sillä rs2279115 C polymorfismi, TaqMan-alukkeet olivat 5′-GCATTTGCTGTTCGGAGTTT -3 ’ja 5′-ATCCACGGGACCGCTTCAC -3’, kun taas koettimet olivat per- TTCATCGTCCCCTCTCCCCTGTC -MGB varten rs2279115C ja VIC- CTTCATCGTCCCATCTCCCCTGTCT -MGB varten rs2279115A. Luettelossa numerot rs1801018 A G ja rs1564483 G polymorfismien olivat C_11449823_10 ja C_7905447_1_, vastaavasti. Pyöräily olosuhteet olivat seuraavat: 50 ° C 2 minuuttia, alkudenaturaatio 95 ° C: ssa 10 minuutin ajan, ja tämän jälkeen 45 sykliä, jotka koostuivat 95 ° C: ssa 15 sekunnin ajan ja 60 ° C: ssa 1 minuutti.

tilastollinen analyysi

yhden otoksen Komogorov-Smirnov normaaliuden testiä käytetään arvioimaan jakaumien jatkuvia muuttujia, ja Chi-square testiä käytettiin vertaamaan jakaumia kategorisen muuttujien välillä tapaus ja verrokeilla ja laskea Hardy-Weinberg tasapaino kunkin variantin kontrolliryhmässä. Kaikkien aineiden ja kerrostunut alaryhmissä, useita logistinen regressio analyysit olivat käyttäytymisen arvioimiseksi yhdistysten kunkin SNP kanssa keuhkosyövän riskiä, ​​säätämisen iästä, tupakoinnista, pakkaus-vuotta ja suvussa syöpää. Vaikutus muutokset iän, tupakoinnista, pakkaus-vuotta savustettu, suvussa syöpää ja SNP keuhkosyöpään riskiä testattiin myös useita logistinen regressio malleja. Kaplan-Meier menetelmä ja log-rank testi käytettiin laskettaessa ja vertaa eloonjäämisajan mediaanin (MST) potilaista, joilla on erilaiset

BCL2

genotyypit. Liitot välinen

BCL2

SNP ja kuoleman riskin kehittyneen pienisoluista keuhkosyöpää arvioitiin käyttäen Coxin monimuuttuja regressio malleja, joissa säätö iästä, tupakoinnista, histologia, TNM, ja hoitoja on poistettu kirurgisella, kemoterapiaa, ja sädehoito. Vaikutus muutokset iän, vaihe ja SNP kuolemasta riski mies- kehittyneiden NSCLC potilaat arvioitiin käyttäen Wald testi monimuuttuja Coxin suhteellisen vaarat regressiomalleja oikaisun jälkeen sekoittavien tekijöiden. Rakentaminen

BCL2

haplotypes ja niiden yhteenliittymien kanssa keuhkosyövän riskiä ja kuolleisuusriski oli kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää määritettiin käyttäen THESIAS v3.1 ohjelmisto säätö edellä sekoittavien tekijöiden, vastaavasti. Kaikki analyysit tehtiin SPSS 13.0 ohjelmistolla (SPSS Inc., Chicago, IL) ja kaksisuuntaisia ​​

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

BCL2 SNP ja keuhkosyövän riski

yleispiirteet varten 1017 paria miesten keuhkosyöpää ja ohjaus olivat osoittivat taulukossa 1. jakaumat iän ei ollut eroa tapauksessa ja verrokeilla, jossa keskimääräinen aikojen 60,3 ± 10,7 ja 59,7 ± 12,1, vastaavasti. Oli enemmän tupakoitsijoita korkeammat tupakointi pack-vuotta keuhkosyöpää kuin kontrolleissa (

P

0,001), ja oli myös enemmän yksilöiden suvussa syövän tapauksissa kuin kontrolleilla (

P

0,001). Verrattaessa

BCL2

rs1564483 GG genotyypin koehenkilöt kanssa rs1564483 GA tai AA oli merkittävästi vähentynyt keuhkosyövän riskiä (OR = 0,78 ja 0,73,

P

= 0,016 ja 0,038, tässä järjestyksessä) . Kun yhdistetään rs1564483 GA ja AA genotyyppien, vielä löytänyt vahvan pienentynyt riski sairastua keuhkosyöpään verrattuna GG genotyypin (OR = 0,76 ja

P

= 0,007). Oli annos-vaste assosiaatio kasvava määrä rs1564483 alleelin laski keuhkosyövän riskiä (

P

trendi = 0.010). Kuitenkin, ei ollut merkittäviä yhteenliittymiä

BCL2

rs2279115 C A ja rs1801018 A G kanssa keuhkosyövän riskiä uros- Chinese (taulukko 2).

BCL2 Haplotyypit ja keuhkosyövän riski

Haplotyyppifrekvenssianalyysi voi olla todellinen edustus kombinatorisista ulkonäkö kaikki geneettiset variaatiot. Olemme edelleen rakennettu

BCL2

haplotypes ja arvioidaan niiden yhteenliittymien keuhkosyöpä riskiä käyttämällä THESIAS v3.1 ohjelmisto, säätämisen jälkeen iästä, tupakoinnista, pakkaus-vuotta savustettu, ja suvussa syöpää. Se on esitetty taulukossa 2, joka verrattuna suurten CAG haplotyyppi, CAA haplotyyppi liittyi merkittävästi vähentynyt keuhkosyövän riskiä (oikaistu OR = 0,81,

P

= 0,028), kun taas mitään merkittävää yhteydet olivat osoittaneet, että AAG ja AAA haplotyyppien.

ositus Analyysi yhdistysten välillä BCL2 rs1564483 ja keuhkosyövän riski

Arvioimme lisäksi yhdistysten välillä

BCL2

rs1564483 genotyypit ja riski NSCLC kerrostunut by alaryhmiä iästä, tupakoinnista, pakkaus-vuotta savustettu, ja histologinen tyyppi, olettaen sekä lisäainetta ja hallitseva geneettinen mallit perustuvat edellä tuloksiin. Kävi ilmi, että yhdistys rs1564483 GA + AA-genotyyppi, joiden herkkyys sairastua keuhkosyöpään oli vahvaa vanhimmat (ikä 60) (OR = 0,67,

P =

0.004), tupakoitsijoita (OR = 0,81,

P

= 0,049), ja aiheita ilman suvussa syöpä (OR = 0,73,

P =

0,003) (taulukko 3). On selvää annos-vaste vaikutuksen rs1564483 alleelin vähentämisessä keuhkosyövän riskiä edellä alaryhmiin (

P

trendi = 0,017, 0,043, 0,044, ja 0,005, tässä järjestyksessä). Lisäksi ikä voi merkittävästi muuttaa vaikutusta rs1564483A alleelin alenevassa keuhkosyövän riskiä (

P

vuorovaikutus = 0,008), mutta ei merkittäviä yhteisvaikutuksia välillä ei havaittu rs1564483 alleelin ja tupakointi, pakkaus-vuotta savustettu tai suvussa syöpää herkkyydestä keuhkosyöpä (

P

vuorovaikutus = 0,659, 0,931 ja 0,124, tässä järjestyksessä).

BCL2 SNP ja Survival of Male Advanced NSCLC potilaat

selviytymisen kohortin mies- kehittyneitä pienisoluista keuhkosyöpää, vain 3 miestä potilasta menetettiin seurata. Kaksi henkilöä kuljettaa rs1564483GG genotyyppi ja yksi henkilö johtaa rs1564483AA genotyyppi. Joten emme sisällytä näitä potilaita edelleen selviytymisen analyysiä. Väestörakenteen ja kliiniset ominaisuudet 242 mies- kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää, joka oli suorittanut seurantatietoa on lueteltu taulukossa 4. Näiden potilaiden keski-ikä oli 64,17 ± 9,36 vuotta, 185 (76,4%) potilaista kuoli keuhkosyöpään, 71 (29,3%) sai kirurgiset toimenpiteet, 183 (75,6%) sai kemoterapioissa, ja 110 (45,5%) sai sädehoidot. Kaplan-Meier-analyysi, log-rank testi, ja yhden muuttujan Coxin analyysi osoitti, että vanhin sekä potilaita, joilla on edennyt pitkälle oli huomattavasti lyhyempi MST ja lisääntynyt riski kuolla (

P

0,05 taulukossa 4 ). Mutta ei ollut merkittäviä vaikutuksia tupakointistatus, histologinen alatyyppi, leikkaus, kemoterapia, ja sädehoidon MST ja kuoleman riski mies- kehittyneiden pienisoluista keuhkosyöpää.

Kuten taulukossa 5, Kaplan-Meier menetelmä ja log-rank testi osoitti, että mies kehittynyt potilaat kantavat

BCL2

rs1564483 GA ja GA + AA genotyyppien oli MST 16,9 ja 15,2 kuukautta, mikä oli huomattavasti pidempi kuin elinaika

BCL2

rs1564483 GG-genotyypin kantajia (MST = 11,7, Log-Rank

P =

0,025 ja 0,036). Monimuuttujakalibrointi Coxin regressiomalleja paljasti, että mukautettu riskisuhde (HR) kuolemalle oli 0,69 varten rs1564483GA, 0,66 rs1564483AA, ja 0,68 rs1564483GA + AA genotyyppi (taulukko 5, kuva 1), verrattuna rs1564483 GG-genotyyppi. Oli annos-vaste vaikutuksen rs1564483 G-alleelin vähentämisessä kuoleman riskin (

P

trendi = 0.030). Emme havainneet merkittävää vuorovaikutusta iästä tai vaiheessa diagnoosin kanssa

BCL2

rs1564483 GA + AA genotyyppien kuoleman riski tutkimuksen potilaista (

P =

0,413 ja 0,802, tässä järjestyksessä). Sillä

BCL2

rs2279115 C A ja rs1801018 A G polymorfismien, emme löytäneet yhteenliittymien niiden genotyyppien kanssa selviytyminen tuloksia mies- kehittyneiden pienisoluista keuhkosyöpää.

BCL2 haplotyypit ja Survival of Male Advanced NSCLC potilaat

Kun verrataan miehen kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää kanssa

BCL2

CAG haplotyyppi, ei ollut eroja kuoleman riskiä potilailla kuljettaa Ilmailulaitoksen ja AAG haplotypes (

P

= 0,702 ja 0,358, tässä järjestyksessä), mutta potilaat kantaen AAA haplotyyppi oli huomattavasti vähentynyt kuoleman riskin (HR = 0,71 ja

P

= 0,033). Lisäksi verrattuna

BCL2

AAG haplotyyppi, AAA haplotyyppi oli myös liittyi merkitsevästi vähentynyt kuoleman riskin (HR = 0,62 ja

P =

0,012, tuloksia ei ole esitetty).

ositus Analyysi yhdistysten välillä BCL2 rs1564483 ja eloonjäämisaste Mies Advance NSCLC potilaat

242 mies- kehittynyt NSCLC potilasta edelleen ositettu niiden ominaisuuksia iästä, tupakoinnista, histologia, TNM, ja hoito hoitoja. Huomasimme, että alaryhmien tupakoinnin potilaille, vaiheessa IIIA potilaita, ja potilaalle tehtiin Sädehoidossa rs1564483 GA + AA genotyyppi harjoittajilla on huomattavasti pidempi MST kuin rs1564483 GG genotyypin kantajia (Log-Rank

P =

0,037 , 0,031 ja 0,026, vastaavasti) (taulukko 6). Yhdistyksen välinen rs1564483 GA + AA genotyyppi ja laski kuoleman riski NSCLC potilaiden oli selvempi tupakoitsijoiden (HR = 0,68,

P =

0,016), vaiheessa IIIA potilaat (HR = 0,49,

P =

0,037), potilaat ilman leikkausta (HR = 0,67,

P =

0,047), mutta kemoterapiaa (HR = 0,69,

P =

0,039) tai sädehoidon (HR = 0,50,

P =

0,003) (taulukko 6). Kuitenkin, ei ollut merkittäviä vuorovaikutuksia edellä mainitut ominaisuudet ja rs1564483 yleiseen eloonjäämiseen NSCLC potilaiden (kaikki

P

vuorovaikutuksen 0,05).

Keskustelu

Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus todistaa, että geneettinen muunnelmia

BCL2

voi olla tärkeä rooli ennustettaessa alttiutta sairastua keuhkosyöpään ja eloonjäämisaste kehittyneiden NSCLC potilaiden miespuolisilla Chinese. Huomasimme, että

BCL2

3′-UTR rs1564483 alleelin on käänteinen annos-vastesuhde keuhkosyöpää riski, joka oli selvempää vanhimmat, tupakoitsijoita, ja aiheita ilman suvussa syöpää. Lisäksi

BCL2

3′-UTR rs1564483 alleelin liittyi suotuisa selviytymisen tulos mies- kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää, ja tämä vaikutus oli selvempi potilailla, joilla tupakointi, vaiheessa IIIA, ja potilailla ilman leikkausta, mutta koki kemoterapiaa tai sädehoitoa.

Bcl-2 on yksi tärkeimmistä proto-onkogeenin, joka voi edistää tuumorigeneesiä estämällä luontainen apoptoottisen reitin [5].

BCL2

geeni havaittiin ensimmäisen vuoden t (14,18) kromosomi translokaatio keskeytyskohta B-solujen follikulaarisen lymfoomat, ja edellinen kirjallisuuden lähinnä toiminta ja yhdistyksen

BCL2

variantteja kanssa leukemian riskiä [16], [17]. Tutkimukset Bcl2 myös suorittaa kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien keuhkosyöpä. Bcl-2 ilmentyy suhteellisen aikaisessa keuhkoputken preneoplasian [18]; sekä pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja NSCLC osoitti yli-ilmentyminen Bcl-2-proteiinin [19], [20]. Anti-apoptoottisen funktion Bcl-2 on läheisessä yhteydessä sen ekspressiotasot [6]. Viime aikoihin asti ainoastaan ​​yksi valkoihoinen tutkimuksessa todettiin, että

BCL2

rs1462129 C ja rs2551402 alleelin liittyvän kohonneeseen keuhkosyövän riskiä (661 asiat ja 959 kontrollit), mutta nämä yhdistykset eivät toistettu suuremmassa valkoihoinen väestö 1154 keuhkosyöpää ja 1073 tarkastuksia, vaikka

P

-arvon tuloksessa yhdistettyjen aineisto saavutti merkitsevyystasolla. Lisäksi nämä kaksi SNP (rs1462129 ja rs2551402) sijaitsevat introni ja sääntelemättömiin alueella

BCL2

geeni, joten ne eivät mahdollista olla syy variantteja [11]. Ilmaus Bcl-2: ta voidaan säädellä sekä transkription ja transkription jälkeisen tasoilla. Tärkeä mekanismi jälkimmäinen muutos pohjautuu

BCL2

mRNA vakautta, jota kontrolloivat pääasiassa 3′-UTR

BCL2

geeni [21]. Monet miRNA, mukaan lukien miR-181 b [22], miR-200BC /429 [23], ja miR-204 [24], on raportoitu sitoutuvan

BCL2

3′-UTR ja moduloivat

BCL2

mRNA-tasoja. Tutkimuksessamme havaitsimme, että rs1564483A alleeli 3′-UTR

BCL2

geeni liittyy heikentynyt keuhkosyövän riskiä miehillä Kiinan, ja tämä vaikutus oli selvempää vanhimmat, tupakoitsijoita, ja aiheita ilman suvussa syöpää. Voidaan epäillä, että rs1564483 G vaihtamaan saattaa muuttua varsi-silmukka rakenne 3′-UTR tai käyttöön miRNA sitoutumiskohta, jotka saattavat vaikuttaa Bcl-2: n mRNA vakautta ja ekspressiotasot. Vähentynyt Bcl-2 vähentää anti-apoptoosin kyky normaalien keuhkojen soluja, ja sitten edistää suojan roolin vastaan ​​syövän synnyn. Kuitenkin todellinen alleviivaus mekanismi optio lisätutkimuksia.

Useimmissa keuhkosyövässä, yksi tärkein mekanismi syöpäsolun resistenttien on niin sanottu ei-pumppu Lääkeresistenssin joka johtuu ensisijaisesti aktivoitumisen Antiapoptoottisten cellular puolustus keuhkosyövän soluja, ja Bcl-2 ajatellaan olevan avainasemassa tässä puolustus [10], [25]. Bcl-2-proteiini voi käyttää erillisiä biologisia vaikutuksia eri solutyypeissä [26]. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että

BCL2

-938CC (rs2279115) genotyyppi oli yhteydessä huonoon ennusteeseen munuaissyövän [27] varten SCLC potilaille [28], mutta suotuisa potilaiden elinaikaa krooninen lymfaattinen leukemia [29] ja B suuri lymfooma [30], kun taas + 21.aa (rs1801018) genotyyppi oli merkitsevästi pidempi elinaika akuutti myelooinen leukemia [31]. Kuitenkin edellä tutkimukset eivät tutkia rs1564483G polymorfismi niiden selviytymistä analyysiin, eikä tutkimuksissa tulokset ovat olleet yhteenliittymät

BCL2

variantteja ennustetta NSCLC syöpäpotilaiden vielä. Tutkimuksessamme havaitsimme, että

BCL2

rs1564483A alleeli liittyi merkittävästi suotuisa selviytymisen mies- kehittyneitä pienisoluista keuhkosyöpää, etenkin tupakointi ja potilailla tehtiin kemo- tai radio-hoitoa. Jos potilaalla on rs1564483 alleelin liittyi alhaisempi Bcl-2-proteiinia, se voi olla biologisesti todennäköistä, että vähentynyt anti-apoptoottisen solun puolustusmekanismit keuhkosyövän solut voivat parantaa tehoa kemo- tai radio-hoidon strategioita, ja sitten johtaa myönteiseen tulokseen kehittyneiden pienisoluista keuhkosyöpää.

huolimatta paljon työtä on tehty kolmen viime hajoaa, Hoitotuloksista NSCLC potilaiden, erityisesti kehittyneiden pienisoluista keuhkosyöpää NSCLC, ovat vielä harkita synkkä [ ,,,0],32]. Geneettinen profiili perustuu molekyyli- täsmähoitoihin on tullut yksi lupaavimmista lähestymistapoja parantaa yksilön ennuste syöpäpotilailla. Useita satunnaistettuja Vaiheen III tutkimuksissa on havaittu, että yhdistämällä Bcl-2 antisense kemoterapiaan voi parantaa antituumorivaikutuksen vastauksen, lisätä kasvainsolujen apoptoosin, ja lisätä eloonjäämistä NSCLC potilaiden [20], [33]. Voimme olettaa, että yhdistetty analyysit

BCL2

polymorfismien ja potilaiden viittaavia tekijöitä voi auttaa ennustamaan selviytymistä tuloksia NSCLC potilaiden.

Kehittyvät saadut tiedot osoittavat, että oli hyvin selviä eroja biologian, histologisia alatyyppejä, alttius, ja hoitovaste välillä keuhkosyövän miehillä ja naisilla [34] – [36]. Epidemiologisen tutkimukset keuhkosyöpä kanssa epätasapainoon sukupuoleen voi vääristävät tuloksia ja johtaa bias johtopäätöksiä. Tässä tutkimuksessa välttämiseksi sukupuolten erot, keskitymme miespuolisilla henkilöillä tutkia yhdistysten

BCL2

variantteja mies kiinalainen. Tämä tutkimus on myös joitakin rajoituksia. Esimerkiksi koska kaikki mukaan otetuista tässä tutkimuksessa olivat etninen Han-kiinalaiset ja biologisen toiminnan rs1564483 G polymorfismi jäi epäselväksi, lisätutkimuksia tarvitaan vahvistamaan yhdistysten muissa ihmisrodut ja paljastaa biologisen toiminnan rs1564483 G polymorfismi sääntelyssä Bcl-2: n ilmentymisen.

Yhteenvetona Tutkimuksemme ovat ensimmäiset todisteet ja alustavat tulokset että rs1564483 alleelin sijaitsee 3′-UTR

BCL2

geeni liittyi on huomattavasti pienempi riski keuhkosyöpään mies- Kiinan ja suotuisan ennusteen edennyt NSCLC miehillä. Nämä havainnot on vahvistanut uusia väestöpohjaiset tulevaisuudentutkimuksista sekä virkapukuinen kliinisten tutkimusten ja mahdollinen molekyylitason mekanismeja rs1564438G polymorfismi tarvitse selvittäminen edelleen biologisiin tutkimuksiin.

Kiitokset

Kiitämme kaikkia henkilöitä, jotka vapaaehtoisesti osallistumaan tähän tutkimukseen. Tunnustamme myös Dr. Mu Chen Harvard School of Public Health hänen kirjallisesti apua tämän käsikirjoitus.