Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

Eturauhassyöpä Prevention Trial (PCPT), finasteridi vähensi eturauhassyövän riskiä 25%, vaikka laadukkaat eturauhassyöpä oli yleisempää finasteridi ryhmä. On kuitenkin vielä ratkaistava, onko finasteridin pitoisuudet voivat vaikuttaa eturauhassyövän riskiä. Tässä tutkimuksessa selvitimme yhdistyksen välillä seerumin finasteridi pitoisuudet ja eturauhassyövän riskiä hoidossa käsivarteen PCPT ja määrätietoisesti tekijöitä muokkaamisessa lääkeainepitoisuudet.

Methods

Data tälle sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa ovat peräisin PCPT. Tapauksia peräisin miesten biopsialla eturauhassyöpä ja verrokkiin. Finasteridi mitattiin käyttämällä nestekromatografia-massaspektrometrialla validoitu määrityksessä. Yhdistyksen seerumin finasteridia pitoisuudet eturauhassyövän riskiä määritettiin logistinen regressio. Olemme myös tutkia polymorfismit entsyymi kohde- ja aineenvaihduntaa geenit finasteridia liittyy lääkeainepitoisuudet käyttäen lineaarista regressiota.

Tulokset ja johtopäätökset

Miehillä kanssa havaittavissa finasteridia pitoisuuksilla ei ollut yhdistyksen välillä finasteridi pitoisuudet ja eturauhassyövän riski, matala-asteinen tai korkea-asteen, kun finasteridin pitoisuus analysoitiin jatkuvana muuttujana tai luokiteltuna sulku pistettä. Koska ei ollut pitoisuudesta riippuva vaikutus eturauhassyöpään, mitään altistuminen finasteridi nauttiminen voi vähentää eturauhassyövän riskiä. Niistä kaksikymmentäseitsemän SNP arvioidaan entsyymin kohde ja metaboliareittiin, viisi SNP kaksi geeniä,

CYP3A4

(rs2242480, rs4646437, rs4986910), ja

CYP3A5

(rs15524; rs776746) olivat merkitsevästi liittyy muokkaamalla finasteridia pitoisuuksilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että finasteridi altistuminen voi vähentää eturauhassyövän riskiä ja finasteridi pitoisuudet vaikuttavat geneettiset vaihtelut vastaavat geenit muuttamatta sen metaboliareittiin.

Trial Rekisteröinti

ClinicalTrials.gov NCT00288106

Citation: Chau CH, hinta DK, Till C, Goodman PJ, Chen X, Leach RJ, et al. (2015) Finasteridi Pitoisuudet ja Eturauhassyöpä Risk: Tulokset eturauhasen syövän ehkäisemisen Trial. PLoS ONE 10 (5): e0126672. doi: 10,1371 /journal.pone.0126672

Academic Editor: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Itävalta

vastaanotettu: 30 lokakuu 2014; Hyväksytty: 06 huhtikuu 2015; Julkaistu: 08 toukokuu 2015

Tämä on avoin pääsy artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 julkisuuteen omistautumista

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperin.

Rahoitus: Tämä tutkimus tuettiin osittain Intramural Research Program National Institutes of Health, National Cancer Institute, Center for Cancer Research; Biologiaan Eturauhassyöpä Prevention Trial (P01 CA108964); Cancer Therapy ja Research Center Support Grant (P30 CA054174); ja Public Health Service Grant (CA37429) National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhasen kudoksen kasvua ja erilaistumista riippuu androgen hormoneja ja säädellään androgeenireseptorin (AR) [1,2]. Testosteroni on peruuttamattomasti muunnetaan fysiologisesti androgeeniksi 5α-dihydrotestosteroniksi (DHT) välittämä androgeenireseptorin metaboloivia entsyymejä steroidi 5a-reduktaasi tyypit I ja II eturauhasen kudoksen (koodaama

SRD5A1

ja

SRD5A2

geenejä, tässä järjestyksessä) [3] ja myös steroidi 5α-reduktaasin tyypin III (koodaama

SRD5A2L

tai

SRD5A3

) äskettäin tunnistettu kastraatio kestävä eturauhassyövän solut [4, 5].

Finasteridi on erityinen ja voimakas SRD5A2 estäjän [6,7,8], mutta se voi myös estää SRD5A1 entsyymi, vaikkakin paljon hitaammin [9] ja SRD5A3 aktiivisuus [10]. Useita mutaatioita on

SRD5A

geenejä, on raportoitu, että muutettu ilmentymistason 5α-reduktaasin [11,12]; Näin geneettisten polymorfismien näissä geenit voivat vaikuttaa entsyymin aktiivisuutta ja siten johtaa yksilöllisiä eroja lääkkeen tehoon. Finasteridi metaboloituu maksassa, pääasiassa kautta

CYP3A

alaperheessä liittyy CYP3A4-välitteistä hydroksylaation ja hapettumisreaktiot [13].

CYP3A

subfamily osoittaa suurta sekvenssihomologia ja erilaisia ​​isoformeja (esim CYP3A4 ja CYP3A5) samanlaiset substraattispesifisyys. Itse asiassa, CYP3A5 on raportoitu olevan merkittävä tekijä aineenvaihduntaa monien CYP3A-välitteisen huumeiden ja on erittäin polymorfinen [14]. Tällä hetkellä ei ole julkaistu kirjallisuutta vaikutuksista

CYP3A4

ja

CYP3A5

geneettistä vaihtelua ja finasteridin aineenvaihduntaa.

hoito finasteridia johtaa merkittävään vähentämiseen eturauhasen ja kiertävän DHT tasoilla. Johtuen roolia DHT kehittämisessä eturauhasen syöpä, oletettiin, että finasteridi voitaisiin käyttää tehokkaasti kuin chemopreventive aineen vähentää tämän sairauden. Vuonna Eturauhassyöpä Prevention Trial (PCPT), satunnaistetussa, lumekontrolloidussa testaus onko finasteridin voisi vähentää 7 vuoden aikana esiintyvyys eturauhassyövän, finasteridi vähensi eturauhassyövän riskiä 25%, vaikka laadukkaat eturauhassyöpä oli yleisempää finasteridi ryhmässä [15].

Täällä me tutkimme yhdistys seerumin finasteridia pitoisuudet eturauhassyövän riskiä käyttämällä sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa että finasteridi saaneilla varren PCPT. Olemme myös tutkia polymorfismit entsyymi kohde- ja aineenvaihduntaa geenit finasteridia, kuten

SRD5A2

,

CYP3A4

, ja

CYP3A5

, liittyy lääkeainepitoisuudet. Tutkimuksen tulokset voisivat tarjota lisää tietoa roolista finasteridin syövän ehkäisyä ja etiologia suurentunut korkealaatuisesta syöpä miehillä käsitelty finasteridia, sekä parantaa ymmärrystä yksilöiden välisiä vastausten finasteridi hoitoon.

Methods

tutkimuksen suunnittelu, Study Väestö, ja tiedonkeruu

Kaikki tiedot tämän tutkimuksen ovat peräisin PCPT (SWOG-9217) [15,16]. Tiedot tutkimuksen suunnittelu ja osallistuja ominaisuuksia on kuvattu aiemmin [15,16]. Lyhyesti, 18882 miesten ikä 55 vuotta ja vanhemmat, joilla on normaali digitaalinen peräsuolesta tentti (DRE), prostataspesifisen antigeenin (PSA) taso 3 ng /ml tai alle, eikä historia eturauhasen syöpää tai muita kliinisesti merkittäviä samanaikaisia ​​sairauksia, jotka estänyt onnistuneesti päätökseen tutkimussuunnitelman, satunnaistettiin saamaan joko finasteridi (5 mg /vrk) tai lumelääkettä päivittäin seitsemän vuotta. Vuoden kuluessa PCPT, miehet tehtiin vuotuinen DRE ja PSA toimia ja eturauhasen koepalan suositeltiin kaikille miehille epänormaali DRE tai finasteridia suhteutettu PSA 4,0 ng /ml. Päätteeksi oikeudenkäyntiä, joko eturauhassyövän diagnoosia tai end-of-tutkimus koepala oli saatavilla 59,6% osallistujista on finasteridi hoitoryhmässä ja 63% lumelääkeryhmässä. Tämän tason toteaminen sopi hyvin tutkimusasetelma olettaen, että 60% miehistä olisi päätepiste arvioidaan. Kaikki miehet allekirjoitettu tietoon perustuvan suostumuksen ja tutkimus menettelyjä hyväksyi Institutional Review Boards osallistuvien 221 tutkimuksen sivustoja [15,16].

Tässä tutkimuksessa raportoitiin tässä osa suurta sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa suunniteltiin tutkimaan useita hypoteeseja eturauhassyövän ja riskejä. Syöpätapausta ja valvonnan tässä raportissa oli peräisin finasteridi saaneista tutkimus arm. Tapaukset olivat miehiä biopsialla määritelty eturauhassyöpä tunnistetaan joko for-syy tai end-of-tutkimuksen koepala ja jotka olivat DNA valkosolujen tai seerumista käytettävissä. Kontrollit valittiin miehistä jotka suorittivat lopun tutkimuksen biopsiatoimenpiteessä, ei ollut mitään näyttöä eturauhassyövän ja olivat arkistoidaan DNA-näytteitä. Kontrollit olivat taajuus sovitetaan tapauksissa jakaumat iän (5-vuoden ikäryhmissä), ja positiivinen suvussa ensimmäisen asteen sukulainen eturauhassyövän. Kontrollit ylinäytteitetyn rotuun kattamaan kaikki tukikelpoisten valkoiset kohteet maksimoida valtaa alaryhmäanalyyseissa. Finasteridi pitoisuudet olivat saatavissa 749 tapausta ja 758 valvontaa. Tätä analyysiä varten kaikki ihmiset, jotka eivät olleet yhteensopivia tutkimuslääkkeestä poistettiin. Noudattamatta jättäminen määriteltiin kahdella tavalla: 1) finasteridi pitoisuus alle alimman havaittavissa raja on 1 ng /ml (n = 228) ja 2) itse raportti menee pois tutkimuslääkettä jossain vaiheessa ennen kuin finasteridi pitoisuus arvioitiin (lisä- n = 6). Lopullinen otoskoko analyyseistä on 597 tapausta ja 676 valvontaa. Näistä 532 tapausta ja 646 valvontaa oli myös yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) tietoja. Osallistujat, jotka suljettiin pois, koska ei ole riittävästi DNA olivat verrattavissa osallistujille riittävästi DNA väestöllisen ominaisuudet, kuten ikä, painoindeksi, rotu, ja suvussa (tuloksia ei ole esitetty).

Tiedot koskevat ikä, rotu /etnisyys, suvussa, liikunnan (tyyppi, taajuus, kesto, vauhti ja intensiteetti), tavallista alkoholin kulutus ja tupakointianamneesista otettiin perustasolla käyttäen itsehallinnollinen kyselylomakkeet. Klinikan henkilökunta mitattiin pituus ja paino randomoinnin, ja painoindeksi (BMI) laskettiin paino (kg) jaettuna pituuden

2 (m). Kasvaimet luokiteltiin keskitetysti ja luokiteltu huono laatu = Gleason 7; korkealaatuista = Gleason ≥ 7, säilyttäen määritelmiä käytettiin alkuperäisessä tutkimuksessa raportti.

Veren Collection ja genotyypin

Ei-paasto verinäytteitä kerättiin seulonnassa ja sen jälkeen vuosittain. Laskimoverta vedettiin keräysputkia ilman antikoagulanttia ja seerumin sentrifugoitiin, jaettiin eriin ja säilytettiin -70 ° C: ssa analyysiin saakka. DNA uutettiin valkosolujen käyttäen Qiagen M48 robottia (Valencia, CA) at NCI Frederick ja sitten kuljetetaan Roswell Park Cancer Institute Genomics Core Facility ja University of Texas Health Science Center at San Antonio Genotyyppausanalyysiin polymeraasiketjureaktiolla (PCR ) vahvistus käyttäen Sequenom, Taqman tai Illumina alustan määrityksiä. Lyhyesti, SNP genotyypit määritetään käyttäen Illumina VeraCode GoldenGate genotyypitysmääritys (Illumina Inc .; San Diego, CA). Luettelo SNP toimitettiin Illumina ja teki kanssa Pitoisuus suunnittelu Tool (ADT). Ne SNP hyväksyttävällä pistemäärät kehittynyt oligonukleotidipoolilla määritys (OPA) suunniteltu VeraCode GoldenGate paneeli. Kaksisataa nanogrammaa DNA: ta käytettiin templaattina määritystä varten. Määritys suoritettiin 96-kuoppaisilla levyillä vakiintuneiden protokolla (Illumina). Levyt skannattiin käyttäen Illumina BeadXpress lukija ja genotyypit analysoitiin käyttämällä GenomeStudio ohjelmistoa (Illumina). Interplate ja intraplate rinnakkaista sisällytettiin laadunvalvontatoimenpiteitä. Kaksikymmentäseitsemän SNP

SRD5A2

,

SRD5A2L

,

CYP3A4

, ja

CYP3A5

genotyypattiin. Alukesekvensseissä annetaan pyynnöstä.

Näytteenotto ja mittaus Finasteridi seerumipitoisuudet

Useimmat miehet (90%), näytteitä käytetään määrittämään finasteridi pitoisuudet mitattiin 3 vuotta post-lähtötilanteen . Muiden 10%, ajankohtina vaihteli 1-7 vuotta post-lähtötilanteen. Vakaan tilan finasteridi mitattiin käyttäen nestekromatografia-massaspektrometrialla validoitu menetelmä on HP 1100 järjestelmä (Agilent Technology, Palo Alto, CA, USA) yhdistettynä yhden kvadrupolimassa- spektrometrinen ilmaisin (Agilent 1100 MSD), kuten aiemmin on kuvattu [ ,,,0],17], jota muutettiin ja validoitu seerumissa. Alempi määritysrajan varten finasteridin vahvistettiin 1 ng /ml. Laboratoriohenkilökunnan sokaisi asiakirja-valvonta-asema kaikille osallistujille. Kahdet laadunvalvonnan näytteet, 20 kussakin sarjassa, otettiin mukaan laadunvalvonta, ja variaatiokertoimet olivat 6,5% ja 7,4%.

Tilastollinen analyysi

Vertasimme demografiset ja elämäntapaa ominaisuudet eturauhassyövän tapauksissa ja valvontaa opiskelija

t

testi jatkuvien muuttujien ja chi-neliö testi kategorisen muuttujia. Pitoisuudet seerumissa finasteridia luokiteltiin perustuu kliinisesti määritelty leikata pistettä. Logistinen regressio käytettiin laskemiseen syrjäisimmille alueille ja 95% CI riskien koko eturauhassyövän, ja polytomous logistinen regressio käytettiin laskemiseen syrjäisimmille alueille ja 95% CI sekä matala-asteista ja korkea-asteen eturauhasen syöpiä. Polytomous regressio, jossa on yleistynyt logit linkki sallii malli sisältää sekä matala-asteista ja korkea-asteen syövät tuloksia samassa mallissa vastakkain ilman syöpää. Testit lineaarinen trendi finasteridin pitoisuus perustuivat järjestysasteikko vastaavan muuttujan listalla (alimmasta ylimpään). Malli kovariaatit valittiin huolellisesti perustuen a priori tietoja mahdollisista sekoittavien sekä diagnostisia menettelyjä päätökseen osana mallinnus harjoituksia. Lopullinen covariates mukana ikä, rotu (valkoinen /musta /muut), vuorokaudenaika Finasteridin veren piirtää, ja suvussa eturauhassyöpää. Voit selvittää yhdistyksen välillä yhden SNP ja finasteridi tasot valkoiset, keskimääräisen pitoisuuden finsteride laskettiin kullekin alleelin, ja p-arvot laskettiin käyttäen lineaarista regressiota ikä- ja alkoholin kulutusta. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, jossa P 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. SAS (versio 9.2) ja R (versio 2.15.1) käytettiin kaikkia tilastollisia analyysejä. Haploview v4.1 käytettiin arvioitaessa LD kuvioita ja haplotyyppi yhdistyksen tilastojen [18]. Haplotyypin lohkot määritettiin algoritmilla Gabriel et ai [19].

Tulokset

Demografiset ja elämäntapa ominaisuudet PCPT tutkimuksen väestön finasteridi hoitoryhmässä on lueteltu taulukossa 1. asioissa ja valvonta ei eroa toisistaan ​​iän, BMI, liikunta, tupakointi asemasta tai suvussa eturauhassyöpää. Koska vähemmistöjä ylinäytteitetyn (kaikki tukikelpoisten valkoihoisten sisällytettiin) kontrolliryhmässä oli enemmän mustat tai muu rotu (ei-valkoiset) kontrolliryhmässä. Tutkimme mahdollisia ennustavia finasteridia pitoisuuksien ja totesi, että lääke seerumissa merkitsevästi yhteydessä ikä lähtötilanteessa ja alkoholinkäytön erityisesti yli 30 g /vrk (taulukko 2). Mean finasteridi pitoisuudet olivat korkeammat vanhemmat osallistujat (p 0,0001) ja henkilöt, jotka kulutetaan enemmän kuin 30 g /d alkoholia (p 0,02).

Taulukossa 3 esitetään tulokset yhdistysten finasteridia pitoisuudet seerumissa eturauhassyövän riskiä. Niistä yksilöiden havaittavissa finasteridia pitoisuuksilla ei ollut yhdistyksen välillä finasteridia pitoisuuksien ja riskin yleistä (OR, 0,97; 95% CI, 0,91-1,04), matala-asteista (OR, 0,96; 95% CI, 0,89-1,04), tai korkea-asteen (OR 1,00; 95% CI, 0,93-1,09) eturauhassyöpä, kun finasteridia pitoisuus analysoitiin jatkuvana muuttujana tai luokiteltuna sulku pistettä. Tulokset ovat kuitenkin samat korkean asteinen sairaus on luokiteltu Gleason 8-10 (tuloksia ei ole esitetty). Koska riskisuhde eturauhassyövän perustuu annoksesta olivat vertailukelpoisia, voimme olettaa, että keskimäärin kaikilla plasmassa on 25% pienempi eturauhassyövän kuten raportoitu mekaanisen käsittelyn raportissa [15]. Näin ollen, vaikka ei ollut pitoisuudesta riippuva vaikutus eturauhassyöpään, päättelimme, että altistuminen finasteridi nauttiminen voi vähentää eturauhassyövän riskiä. Herkkyysanalyysi suoritettiin tapauksia diagnosoidaan for syy koepala ja tulokset olivat samankaltaisia ​​kuin taulukossa 3 (tuloksia ei ole esitetty). Emme löytäneet yhdistyksen välillä finasteridia pitoisuudesta riippuvia vaikutuksia ja eturauhassyövän riskiä tapauksia diagnosoidaan for syy koepala.

välinen yhteys finasteridi pitoisuuksien ja polymorfismit entsyymin kohde- ja aineenvaihduntaa geenit finasteridia on esitetty Taulukko 4. Niistä kaksikymmentäseitsemän SNP arvioi, viisi SNP

CYP3A4

(rs2242480, rs4646437, rs4986910) ja

CYP3A5

(rs776746; rs15524) liittyivät finasteridia pitoisuuksilla. Kolmelle SNP, variantti alleeli liittyi korkeampi finasteridi pitoisuuksilla (esim

CYP3A4

rs4986910, P

suuntaus = 0,005;

CYP3A5

rs776746 ja rs15524, P

trendi = 0,001 ja P

trendi = 0,006, tässä järjestyksessä). Variantti alleeli lisäsi keskimääräistä finasteridia tasoilla 1,5-kertaiseksi. Loput kaksi SNP liittyi pienempi finasteridi pitoisuuksilla (esim

CYP3A4

rs2242480, P

suuntaus = 0,004, ja rs4646437, P

trendi = 0,002) ja homotsygoottinen variantti alleelit pienensi keskimääräistä finasteridia tasoilla puolikas. Herkkyysanalyysi varten SNP-finasteridin yhdistys kontrollien joukossa vain suoritettiin ja osoitti tilastollista merkitystä vain kaksi geenivarianttien,

CYP3A4

rs4646437 (p = 0,04) ja

CYP3A5

rs776746 (p = 0,03 ) (tuloksia ei ole esitetty). Nämä kaksi vaihtoehtoa olivat tilastollisesti merkitseviä, kun tapausten ja kontrollien yhdistettiin kuten taulukossa 4. Emme löytäneet yhdistysten välillä finasteridia pitoisuuksien ja polymorfismit entsyymi tavoitteita

SRD5A2

tai

SRD5A2L /SRD5A3

geenejä.

pairwise kytkentäepätasapaino- (LD) rakenne oli rakennettu kaikki SNP arvioitiin kunkin geenin. Koska

CYP3A4

ja

CYP3A5

sijaitsevat vierekkäin kromosomissa 7, SNP kunkin geenin arvioitiin yhdessä, joka paljasti yhden LD lohko, joka koostuu 2

CYP3A4

variantteja (rs2242480 ja rs4646437) (kuvio 1A). Vahva LD havaittiin näiden kahden eri vaihtoehdoille haplotyyppifrekvenssit C /C 0,908, C /T 0,076, C /T 0,015. Nämä kaksi vaihtoehtoa todettiin myös olevan yhteydessä finasteridia pitoisuuksilla. Sillä

SRD5A2

kaksi LD lohkot määriteltiin, rs6760199 ja rs6732223 samassa LD lohko (lohko 1), kun taas rs4952197 ja rs2300700 olivat lohkon 2 näytteille korkea LD vastaaviin haplotyyppifrekvenssit kuviossa 1B. Sillä

SRD5A3

kaksi LD korttelin havaittiin myös korkean LD (lohko 1: rs10001607 ja rs11133373, lohko 2: rs7663650 ja rs819270) kuten kuvassa 1C.

haplotyyppi korttelirakenne, kuten näytteillä Haploview näkyy. LD mitattiin käyttäen tietoja kaikista valkoiset kohteet esillä olevassa tutkimuksessa. Haplotyypin lohkot määritettiin käyttäen kuvattujen kriteerien Gabriel et ai. Fyysinen sijainti kunkin SNP on esitetty ylemmässä kaaviossa. Jokainen timantti sisältää tasoa LD mitattuna Hedricksin multiallelic D ”parien välillä yhden emäksen monimuotoisuus. Varjostus osoittaa suuruus ja merkitys pairwise LD, tummempi sävyt edustavat vahvempi LD; timantti ilman numero vastaa D ’= 1. Haplotyypit vaihteluiden ja väestön tiheys (vaaleanharmaata) on esitetty alla kunkin haplotyypin lohkon vastaavien geenien. SNP numerot poikki yläosassa haplotyyppien vastaavat vuonna Haploview juoni. D ”osoittaa tason välisen rekombinaation kahden korttelin ja on esitetty risteyksen alueella. Yhteys yhdestä lohkosta seuraavaan lohko näytetään kautta taajuus vastaa paksuus linjan.

Keskustelu

PCPT osoittivat, että finasteridi pienensi eturauhassyövän noin 25% [15]. Näiden tulosten perusteella, me tutkimme, finasteridin pitoisuudet voivat vaikuttaa eturauhassyövän riskiä. Tässä sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa päässä PCPT, kun tutkitaan vain yksilöiden havaittavissa finasteridia tasoa, löysimme ei eroa millään huumeiden pitoisuus seerumissa ja riski kaiken matala- tai korkea-asteen eturauhassyövän. Tämä viittaa siihen, että sillä ei ollut pitoisuudesta riippuva vaikutus eturauhassyöpään, mitään altistuminen finasteridi nauttiminen voi vähentää eturauhassyövän riskiä. Havaittu vaikutus voisi johtua osallistujalle noudattamisen hoidon tuloksena havaittavissa huumeiden tasoilla muun yksilöllinen vaihtelu lääkeainemetabolis- mikä lisää lääkeainepitoisuuksien tai satunnainen vaihtelu peräisin post-hoc-analyysi.

Lisäksi olemme tutkineet potentiaali ennustavat finasteridi pitoisuuksien ja totesi, että lääke seerumissa merkitsevästi yhteydessä ikä lähtötilanteessa ja alkoholinkäytön erityisesti yli 30 g /d. Mean finasteridi pitoisuudet olivat korkeammat vanhemmat osallistujat, mikä viittaa siihen, että ehkä maksan toimintaa (jossa finasteridi metaboloituu pääasiassa) ja aineenvaihduntaa vanhemmat osallistujat olivat heikentynyt verrattuna nuorempiin osallistujille. Huomasimme myös, että miehillä, jotka kulutetaan enemmän kuin 30 g /d alkoholia näytti olevan korkeampia lääkepitoisuuksia. Tulokset aiemmasta tapauskontrollitutkimuksessa on PCPT väestöstä osoitti, että raskas juominen (≥50g alkoholin kulutuksesta) tehty finasteridi tehoton vähentää eturauhassyövän riskiä [20]. Olipa alkoholinkulutuksen positiivisesti tai negatiivisesti vaikuttaa maksan toiminta ja myöhemmin finasteridi aineenvaihdunta vielä selvittämättä. Siitä huolimatta vaihtelua pitoisuus voi johtua myös kellonajan veren piirtää kuin finasteridi pitoisuudet olivat pienemmät miehille, jotka olivat heidän verta myöhemmin päivällä (tuloksia ei ole esitetty).

tutkimme seuraavaksi polymorfismien entsyymi kohde- ja aineenvaihduntaa geenit finasteridia voi itse asiassa muuttaa lääkkeen tasoja. Finasteridi on erityinen ja voimakas steroidi 5α-reduktaasi tyypin II estäjä. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet merkittäviä farmakogeneettisten vaihtelua finasteridin klo

SRD5A2

paikkaan, jossa spesifisiä mutaatioita (rs523349; rs9282858) vaikuttavat entsyymistabiilisuuden tai alustan sitova finasteridia [11,12]. Nykyinen genotyypitys tutkimuksessa ei löytänyt yhdistysten välillä finasteridia pitoisuuksien ja polymorfismit entsyymi tavoitteita

SRD5A2

tai

SRD5A2L /SRD5A3

geenit.

Genetic variantit

CYP3A4

ja

CYP3A5

geenien finasteridia aineenvaihduntaan liittyi merkittävästi pitoisuudet seerumissa tutkimuksessamme. Homotsygoottisen vähäinen alleelin

CYP3A4

rs2242480 ja rs4646437 liittyi pienempi finasteridia tasoilla.

SNP rs2242480 (CYP3A4 * 1G) oleskelee intronin 10 ja reportterigeenin määritykset osoittivat, että pienet alleeli on merkitsevästi suurempi transkription aktiivisuus [21]. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet sen yhdessä lipidilääkitystä teho atorvastatiinin [22] tai takrolimuusin farmakokinetiikkaa munuaisensiirtopotilailla [23]. SNP rs4646437 sijoittuu intronin 7

CYP3A4

ja vaikka toiminnallista roolia tämän SNP vielä ratkaistava, se on liittynyt CYP3A4-proteiinin ilmentymisen ja entsyymin aktiivisuus ihmisen maksan mikrosomeissa havaittu miehillä vain [24]. Variantti alleeli 3 SNP (esim.

CYP3A4

rs4986910;

CYP3A5

rs776746 ja rs15524) liittyi korkeampi finasteridia pitoisuuksilla. Vähäinen alleeli

CYP3A4

rs4986910 (CYP3A4 * 3), joka sijaitsee eksonissa 12, huomattavasti keskimääräistä finasteridia tasot yli 1,5-kertaisesti. Vaikka alleelin taajuus tämä muunnos on alhainen, tutkimukset ovat osoittaneet, että SNP nähtiin lisääntynyt entsyymin toiminta, mikä voi selittää korkeampia finasteridi havaittujen tasojen [25]. SNP rs776746 (

CYP3A5 * 3

), joka sijaitsee introni 3 (6986A G), tuotti arvoituksellisesti silmu- ja ennenaikainen päättäminen proteiinin, aiheuttaen

CYP3A5

ilmaisun ja myöhemmin vaikuttavat proteiinin tuotanto ja entsyymin aktiivisuus [14]. Villityypin alleelin (

CYP3A5 * 1

) esiintyy harvemmin kuin variantti alleeli (

CYP3A5 * 3

). Homotsygoottinen harjoittajien

CYP3A5 * 3

variantti alleeli tuottaa hyvin alhainen tai havaitsemattomia tasoja toiminnallista CYP3A5-proteiinia. Päinvastoin, heterotsygoottinen tai homotsygoottisia kantajina

CYP3A5 * 1

joka siirtää suurempia purkupallon pienempi hyötyosuus huumeita, mikä johtaa tehon puutteen tavallisesta annoksesta. Todellakin, homotsygoottinen AA genotyyppi vuonna rs776746 on yhteydessä huonoon vaste imatinibihoidolle [26] ja alentuneen Sunitinibin vasteen ja sietokyvyn [27]. Samanlainen finasteridi, rs776746 SNP on ollut yhteydessä seerumin takrolimuusin pitoisuus jossa kantajia G /G-genotyyppi oli korkeampi lääkkeen tasoja kuin A-alleelin (GA tai AA) [28]. Lisäksi korkeampi keskimääräinen finasteridia pitoisuuksia on havaittu joukossa kantajia homotsygoottinen variantti (T /T-genotyyppi) on

CYP3A5

rs15524 (

CYP3A5 * 1D

), joka oli samanlainen kuin syklosporiini [28].

on vahvuudet ja rajoitukset tutkimuksemme. PCPT oli suuri lumekontrolloitu satunnaistetussa tutkimuksessa määritettyä eturauhassyöpä tulosten perustuisi koepala tuloksiin. Sinänsä verrokkiryhmässä Näissä analyyseissä käytetty kaikilla oli negatiivinen eturauhasen koepaloja, pitkälti elimoiden joka ohjaa saattanut olla diagnosoimatta tai huomaamatta sairaus. Lisäksi tiedot olivat huolellisesti talteen koko aikana oikeudenkäynnin, jonka keskellä patologian laboratorio yhtenäinen tuomitseminen kaikissa tapauksissa (myös tuomitseminen Gleason grade) ja käytimme erittäin herkkä ja spesifinen määritys kvantifioimiseksi finasteridin pitoisuudet seerumissa. Kuitenkin meidän tutkimus rajattiin että PCPT mukana muutama vähemmistöjä. Vaikka me ylinäytteitetyn ei-valkoinen valvontaa lisätä valtaa analyyseistä juoksukohtaisesti valta missään kilpailussa erityisiä alaryhmiä haittasi. Toinen rajoitus oli, että finasteridi pitoisuudet olivat peräisin hyvin erityinen aika-pisteen, ja näin ollen eivät tarjoa mitään tietoja käytön kesto tai pitkäaikainen noudattaminen lääkehoitoa. Koska lääkkeen lyhyt puoliintumisaika, alhainen tai havaitsemattomia tasoja finasteridia saattanut aiheuttaa satunnaisia ​​jäänyt annos (t) ennen näytteenottoa aikaa tai noncompliance. Kuitenkin meidän analyysi on osoittanut, että yksilöiden finasteridi pitoisuus on yli 1 ng /ml korreloi niiden itse ilmoitetun vaatimustenmukaisuuden ottaen lääkehoidon (tuloksia ei ole esitetty). Lopuksi, pitoisuudet seerumissa ei välttämättä kuvaa kudosten tasoilla.

Johtopäätökset

Yhteenvetona, tämä tutkimus osoittaa yhdistyksen välillä finasteridi altistuksen ja eturauhassyövän riskiä. Niistä hoito yhteensopiva miehiä, ei ollut pitoisuus-vaste vaikutuksen finasteridia sairauden riskin. Tämä on myös ensimmäinen tutkimus osoittaa yhdistyksen välillä finasteridia pitoisuuksien ja geneettiset vaihtelut vastaavat geenit muuttamatta sen metaboliareittiin. Havaitsimme variantit, jotka vaikuttivat finasteridi pitoisuudet, mikä voi selittää yksilöiden välisiä eroja havaittu huumeiden tasoeroja. Tutkimuksemme on tasoittanut tietä tuleville tutkimuksia suorittamaan farmakogeneettisten analyyseja toiminnallisten SNP finasteridia liittyvien aineenvaihdunnan geenejä, jotka todennäköisesti edistävät yksilön vastaus finasteridi kemopreventiossa.

Kiitokset

sisältö tämä julkaisu ei välttämättä edusta tai politiikan Department of Health and Human Services, eikä mainita kauppanimiä, kaupallisia tuotteita, tai organisaatio merkitse, Yhdysvaltain hallituksen. Kirjoittajat haluavat ilmaista kiitollisuutensa Dr. Tristan Sissung varten hyödyllisiä ehdotuksia käsikirjoituksen.