Krooninen sairaus

tiivistelmä

Kohdun limakalvon syöpä (EY) edistää merkittävästi kokonaisrasitusta syöpään sairastuvuutta ja kuolleisuutta Yhdysvalloissa. Suvussa on tunnettu riskitekijä Päätöksillä geneettiset tekijät voivat olla rooli EY synnyssä. Kolme edellinen genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat löytäneet vain yhden lokuksen liittyy EY, viittaa siihen, että yhteinen variantteja suuret vaikutukset eivät edistää huomattavasti EY riskiä. Vaihtoehtoisesti oletamme, että harvinaisia ​​muunnoksia voi myötävaikuttaa EY riskiä. Me suoritti exome laajuinen yhdistys tutkimuksessa (EXWAS) EY käyttää Infinium HumanExome BeadChip tunnistamiseksi harvinaisten liittyvät muunnelmat EY riski. Olemme onnistuneesti genotyyppi 177139 variantit monikansalliseen väestöön on 1,055 tapauksissa ja 1778 tarkastuksia neljästä tutkimuksista, jotka olivat osa Epidemiology endometriumsyövän Consortium (E2C2). Ei variantteja saavutti maailmanlaajuista merkitystä tutkimuksessa, mikä viittaa siihen, että tarvitaan enemmän tehoa havaita vaatimaton assosiaatioita harvinaisia ​​geneettisiä variantteja ja riski nojalla.

Citation: Chen MM, CROUS-Bou M, Setiawan VW, Prescott J, Olson SH, Wentzensen N, et al. (2014) Exome Wide Association Tutkimus endometriumsyöpätapausta monikansalliseen väestöön. PLoS ONE 9 (5): e97045. doi: 10,1371 /journal.pone.0097045

Editor: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, Italia

vastaanotettu: 24 helmikuu 2014; Hyväksytty: 15 huhtikuu 2014; Julkaistu: 08 toukokuu 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Nurses Health Study (NHS) tutkijat tukevat NCI, NIH Grants Number 1R01 CA134958, 2R01 CA082838, P01 CA087969, ja R01 CA49449. MMC tuetaan koulutusta avustusta 5T32CA009001-38 NCI. MCB on myös tuettu Sara Borrell tutkijatohtorin Espanjan terveysministeriön, Carlos III Health Institute. Monietnisen seurantatutkimus (MEC) tukee NCI, NHI Grants Number CA54281, CA128008, ja 2R01 CA082838. Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) tukee NCI, NIH Grant Number 2R01 CA082838, NIH RO1 CA105212, RO1 CA 87538, RO1 CA75977, RO3 CA80636, NO1 HD23166, R35 CA39779, KO5 CA92002 ja varoja Fred Hutchinson Cancer Research Keskusta. EDGE Study (Estrogeeni, Diet, Genetics, ja kohdun limakalvon syöpä) tukee NCI, NIH Grants Number 2R01 CA082838, R01CA83918 (Olson PI) ja P30-CA008748 (Cancer Center Support Grant). Alberta Health Services Study (AHS) tukivat toiminta-avustukset on saatu National Cancer Institute of Canada varoilla Kanadan Cancer Society ja Kanadan Institute for Health Research. AHS tukee myös NCI, NIH Grant Number 2R01 CA082838. Dr Christine Friedenreich tukevat ura palkintoja Alberta innovoi-Health Solutions ja Alberta Syöpäsäätiön kautta Weekend End Naisten Syövät Breast Cancer puheenjohtaja. Tohtori Linda Cook tuettiin Kanadan Research puheenjohtajat ohjelmaa. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

kohdun limakalvon syöpä (EY), syöpä, kohdun epiteelisolujen että esiintyy tyypillisesti lähelle tai vaihdevuosien jälkeen, on yleisin syöpä naisen sukuelimiin ja 10. johtava syy syövän naisten yleisin kuolinsyy kehittyneissä maailmassa [1] – [3]. EY liittyy vahvasti pelkkää estrogeenia vaihdevuosien jälkeisen hormonihoidon [4], [5] ja ylipaino [6] lisääntyneen aromatisoituminen C-19 steroideja liiallinen rasvakudos [7]. Nämä riskitekijät tukea ”pelkän estrogeenin” hypoteesi, joissa EY voi kehittyä, koska valitsematta mitogeenisen vaikutukset estrogeenin puuttuessa riittävä progesteronin [8]. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että suvussa kasvaa riski kahdesta kolmeen kertaa nuorilla naisilla, joilla on ensimmäisen asteen naispuolinen sukulainen kanssa EY [9], [10], kun taas ikääntyneiden naisten yhdistys on vähemmän vahva. Lisäksi on olemassa lisääntynyt riski EY naisilla Lynch oireyhtymä [11], perinnöllinen autosomaalinen hallitseva edellytyksellä, että annetaan suuren paksusuolisyövän riskin samoin. Nämä havainnot viittaavat siihen, että ituradan genetiikka voi myötävaikuttaa EY alttiuteen.

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat onnistuneesti tunnistettu yli sata alttiuslokukset erilaisiin syöpätyyppien [12]. Kolme GWAS tutkimuksia EY on tehty tähän mennessä vain yhden tunnistavan uudenlainen genomin laajuinen merkittävä lokuksen, rs4430796, (p = 7,1 x 10

-10), joka liittyy EY [13] on

HNF1B

geenialueen kromosomissa 17q12. Kaksi riippumatonta tutkimusta myöhemmin toisti yhdessä rs4450796 [14], [15]. Kuitenkin kaksi muuta GWAS tutkimuksessa EY [14], [16] eivät pystyneet tunnistamaan uusia genominlaajuisten merkittävä lokuksen, mikä viittaa siihen, että yhteinen variantteja suuret vaikutukset eivät suuresti edistää familiaalinen riskiä EY.

Useimmat riski alleelien löysi kautta GWAS olla heikko vaikutus koot eivät muodosta paljon periytyvyys yleisten sairauksien [17]. Lisäksi GWAS tutkimukset ovat keskittyneet yhteisiin variantteja ( 5%) koko väestössä. Matala taajuus variantit muodostavat suuren osa geneettistä vaihtelua ihmisissä ja saattaa selittää merkittävän osan perinnöllisyyden syövän etiologiassa. Viimeaikaiset exome-sekvensointi tutkimuksissa on havaittu harvinaisia ​​variantit ehdokas alttiusgeenit Familiaalisen peräsuolen syöpä [18], rintasyövän [19], ja eturauhassyövän [20], mikä viittaa siihen, että analyysi harvinaisten variantit voivat myös tarjota käsityksen etiologiaa EY. Kuitenkin exome-sekvensointi tutkimuksia vaatia näytteiden koot, jotka eivät ole vastaanottavaisia ​​suuria epidemiologisia tutkimuksia, koska korkeat kustannukset nykyisin saavuttamiseksi tarvitaan riittävä tilastollinen voima.

On ollut push kehittää tilastollisesti tehokas, mutta suhteellisen edullisia, menetelmiä havaitsemiseksi yhdistysten harvinaisia ​​muunnoksia suurempien vaikutus kokoja. Illumina on viime aikoina kehittänyt Infinium HumanExome BeadChip (exome array) ei-synonyymejä varianttien löytyy vähintään 3 kertaa enemmän kuin 2 aineistoja kokonaisuudesta-exome sekvensointi yli 12000 yksilöitä. Tämä joukko tarjoaa foorumin, josta voimme alkaa kartoittaa maiseman harvinaisen vaihtelua suuri määrä näytteitä.

genotyypitetty harvinainen variantit monikansalliseen väestöön of 3067 naisten (1169 EY tapauksissa ja 1898 tarkastukset) alkaen epidemiologiaa endometriumsyövän Consortium (E2C2) [21], jotta voidaan testata hypoteesia, että harvinaisen variantit koodaavat alueet voi liittyä EY riski.

Methods

eettinen komitea kustakin osallistuvan tutkimuksen (Alberta Health Services, estrogeenin, ruokavalio, genetiikka ja kohdun limakalvon syöpä Study; monietniselle seurantatutkimus) saatu kirjallinen suostumus kaikilta TET. Kaikki kirjallinen suostumus hyväksyttiin päässä Institutional Review Board (IRB) kunkin toimielimen (Alberta Health Services, Canada; Memorial Sloan Kettering, USA; Havaijin yliopiston Cancer Center, USA; Keck School of Medicine-University of Southern California, USA).

Alberta Health Services, Memorial Sloan Kettering, Havaijin yliopiston Cancer Center ja University of Southern California institutionaalisten tarkastuslautakunta erikseen hyväksy tässä tutkimuksessa (Exome Wide Association tutkimus kohdun limakalvon syöpä), sekä kirjallinen suostumus saatu osallistujia.

osallistuvien tutkimukset saadaan IRB sertifiointi, joka mahdollistaa tietojen jakaminen mukaan NIH Policy jakaminen saatujen tietojen NIH Tuetut tai johdetut genominlaajuisia Association tutkimukset (GWAS).

tutkimus Väestö

Exome array tehtiin genotyypin 3067 näytteet 3 retrospektiivinen tapausverrokkitutkimukset: Alberta Health Services Study (AHS) [22], estrogeenin, ruokavalio, genetiikka ja kohdun limakalvon syöpä tutkimuksessa (EDGE) [ ,,,0],23], ja Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) tutkimus ja 1 tapauskontrollitutkimuksessa sisäkkäin mahdolliselle monietniselle seurantatutkimus (MEC) [24]. Tutkimukset osallistuvat tämän analyysin on kuvattu taulukossa 1 ja edellisessä GWAS [14]. Naisista mukana tutkimuksessa, 1169 olivat EY tapauksissa ja 1898 olivat valvontaa. Tapauksia rajoitettava niihin diagnosoitu yleisin alatyyppi EY (tyyppi I), kun taas kontrollit olivat syöpä vapaa ja oli kohtu. Kontrollit sovitettu tapauksiin iän ja tutkimuspaikan.

genotyypin ja laadunvalvonta

DNA uutettiin kussakin tutkimuspaikassa buffy coat tai poski-solujen näytteitä seuraten valmistajan protokollaa ja genotyyppi yliopistossa Southern California käyttäen Infinium Human Exome BeadChip (Illumina Inc., San Diego, CA) osana toisen vaiheen kopio E2C2 GWAS. BeadChip sisältyi 9232 mukautetun markkereita, 2211 joista sovelletaan erityisesti EY lisäksi 247870 markkereita koodaavan ensisijaisesti proteiinin muuttavaa variantit jo sisällytetty BeadChip oletuksena suunnittelussa.

genotyyppi kutsuvan suoritettiin Illumina GenCall kaikista näytteistä (n = 3067) käyttäen MEC klusterin tiedosto (16000 multiethnic näytettä) ei-mukautetun markkereita ja autoclustering mukautetun markkereita. Vaihtoehdot jätettiin analyyseistä jos puhelun hinnat olivat 90% (n = 115), variantti oli monomorphic (n = 77521), käyrän ei ollut havaittu perustajien ja puuttuu kaikki genotyyppien (n = 1962), variantti oli insertio tai deleetio alleelin (n = 117), tai variantti poikkesi Hardy-Weinberg tasapainossa p-arvo 0,0001 tahansa etnisen ryhmän (n = 248). Lopullinen -sairausominaisuuteen analyysi datasarjan sisältämän 177139 onnistuneesti genotyyppi variantteja.

Yhteensä 3031 ulos 3067 näytteitä onnistuneesti genotyyppi kanssa puhelun hinnat ≥ 90%. Näistä poistimme 40 kaksoisnäytteillä (genotyyppi konkordanssin asti 99,9%) käytettiin määrityksen laadunvalvonnan ja 15 näytettä muista laadunvalvonta syistä. Teimme pääkomponenttianalyysi (PCA) tunnistaa itse ilmoitettujen etnisyys vieraita havaintoja ja päättelemään syntyperä kanssa EIGENSOFT v 4.2 [25] käyttäen 47097 mukautettuja ja ei-mukautettuja SNP kanssa genotyypityksen hinnat 90% ja MAF 1%. HapMap vaihe II (build 37) CEU, YRI ja JPT-CHB näytteitä käytettiin referenssinä populaatiot. Käyttäen ensimmäistä 5 pääkomponentit, määrittelimme 7 henkilöä, jotka olivat etnisyys vieraita havaintoja ja jättäneet ne analyyseihin. Sen jälkeen edelleen poistamisen 136 harha (yli 3,5 standardipoikkeamaa keskiarvosta) näytettä Heterotsygoottisuuden etnisyys, 2833 naista (1055 EY tapauksissa ja 1778 kontrollit) jäi -sairausominaisuuteen analyysiä.

Tilastollinen analyysi

Yhden variantin yhdistys analyysi.

Yhden variantin analyysit tehtiin yleinen ja ositettu itse ilmoitettu etninen ryhmä. Jokaisen SNP, arvioimme kertoimet suhdeluvut (OR) ja 95% luottamusväli (IC) käyttäen ehdoton logistista regressiota, olettaen lisäainetta geneettinen malli (0, 1, 2 kappaletta pieniä alleelin) ja korjattuna painoindeksi (BMI kg /m

2), ikä, tutkimuspaikan, levy, ja ensimmäinen 4 pääkomponentit tilille väestölle kerrostumista. Kaikki yhden muunnoksen analyysit suoritettiin käyttäen Plink v 1,07 [26].

Gene-pohjainen analyysi.

Ylimääräisenä tapa löytää harvinaisia ​​liittyvät muunnelmat EY geenipohjaisten testaus suoritettiin käyttäen SKAT-O [27] kaikkien etniseltä. SKAT-O yhdistää geenien taakka testejä ja SKAT, joka on SNPset taso testi yhdistyksen ytimen konemenetelmin, erikoistapauksissa optimoitu lähestymistapa, joka maksimoi tehon. Nämä analyysit on korjattu myös BMI, ikä, tutkimuspaikan, levy ja ensimmäinen 4 pääkomponenttien. Kaikkiaan 16245 geenejä ainakin yhden vaihtoehdon testattiin.

Tilastollinen merkitys.

määrittää yhden muunnoksen yhdistys saavuttaa maailmanlaajuista merkitystä, jos oikaisematon p-arvo oli 2,82 x 10

-7, joka vastaa Bonferroni korjaus 177139 testejä. Gene-pohjainen yhdistysten pidettiin merkittävä tasoittamattomien p-arvot 3,08 x 10

-6, vastaa Bonferroni korjaus 16245 testejä.

mukaan NIH /NCI politiikan kaikki tiedot toimitetaan tietokantaan genotyyppien ja Fenotyypit (dbGaP, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap).

tulokset

Association analyysit sisältyvät 177139 onnistuneesti genotyyppi variantteja MAF 0 alkaen kaikkiaan 257102 variantit sisältyvät jono. Väestön ominaispiirteet neljän osallistuvan tutkimuksiin (AHS, EDGE, FHCRC, ja MEC) on kuvattu taulukossa 1. keski-ikä diagnoosin tapauksista vaihtelivat 58,5 vuotta vuonna AHS 65,5 vuotta MEC ja keskimääräinen BMI diagnoosin tapauksista vaihtelivat 28,8 kg /m

2 MEC 32,3 kg /m

2 AHS ja EDGE. Niistä 3067 näytettä genotyyppi, 2833 otettiin mukaan analyysiin. Ei ollut eroja iän, BMI, ja etnisen välillä ulkopuolelle tapauksissa ja ne mukana analyysissä (tuloksia ei esitetä). Näistä 2833 yksilöitä oli 254 itse raportoitu Afrikkalainen-amerikkalaiset, 347 itse ilmoitettu aasialaiset, 1686 itse ilmoitettu valkoihoisten, 79 itse ilmoitettu Hawaiians, 360 itse ilmoitettu Latinas, ja 107, jotka eivät ilmoittaneet tietyn etnisen (taulukko 2).

Variant Jakaantuminen raportoitu Ethnicities

tässä tutkimuksessa väestö, 77521 variantteja (30,4%) havaittiin olevan monomorphic kaikissa raportoitu etnisten ryhmien ja 177.139 variantteja (69,6%) oli polymorfinen ainakin yhden etnisen väestöstä 74,0% polymorfisten alleelien ottaa MAF ≤ 1% (kuvio 1). Varianttien, jotka olivat polymorfinen ainakin yhden etnisen väestöstä, 42,0% vuonna Afrikkalainen amerikkalaiset, 71,7% aasialaisilla, 34,9% valkoihoisista, 69,7% vuonna Hawaiians, 49,5% vuonna Latinas, ja 60,0% vuonna tuntemattomien etnisyyden olivat monomorphic ( kuva 2). MAF jakaumat olivat melko samankaltainen aasialaisilla, hawaiians, ja ne, jotka eivät ilmoittaneet tietyn etnisen taas Afrikkalainen amerikkalaiset, valkoisilla ja Latinas jaettu enemmän yhtäläisyyksiä MAF toistensa kuin aasialaiset, hawaiians, ja tuntemattomien etnisyys. Noin 20,2% (n = 35912) varianttien olivat yhteisiä kaikille 5 raportoitu etnisten ryhmien taas valkoisilla ja Latinas oli eniten muunnelmia yhteistä 41,1% (n = 72878) (kuva 3). Valkoihoiset oli eniten ainutlaatuinen polymorfisia variantteja (18,7%), jonka jälkeen Afrikkalainen-amerikkalaiset (14,0%), Latinas (3,2%), aasialaiset (2,7%), jotka eivät ilmoittaneet kansallisuus (1,0%), ja Hawaiians (0,4% ).

määrä variantteja on piirretty mukaan alaikäisen alleelin frekvenssi kaikkien etniseltä. Näitä variantteja ovat ne, jotka ovat monomorphic kaikissa etnisissä ryhmissä.

määrä variantteja on piirretty mukaan alaikäisen alleelin taajuus kullekin etnisyys. Kaikki nämä vaihtoehdot ovat polymorfiset ainakin yhdessä raportoitu kansallisuus.

numerot jaettujen varianttien näkyvät risteyksissä. Kokonaismäärät polymorfisia variantteja etnisyys on lueteltu vasemmassa yläkulmassa yläkulmassa.

Yhden Variant Association endometriumsyöpään

Ei variantteja saavuttanut maailmanlaajuista merkitystä yhden muunnoksen yhdistys EY kaikkien etniseltä yhdistetyn (kuva 4a, taulukko 3) korjattaessa monimuuttujille käyttäen Bonferronin säätö (p 2,82 x 10

-7). Vahvin yhdistysten olivat variantit, joissa on 0,05 MAF (taulukko 3), joka sijaitsee 50 kb pitkän ei-proteiinia koodaavan geenien välisen RNA,

LINC00520

(rs1953358, OR = 1,36, p = 4,76 x 10

-7) ja intronialue

PROS1

(rs8178648, OR = 1,71, p = 1,53 x 10

-6), joka koodaa proteiinia, S, kofaktorin proteiini C: n vastaisen -coagulation kautta. Valkoihoisilla, jotka muodostavat suurimman osan yleisen analyysin, vain rs8178648 pysyi suggestiivisesti liittyy OR = 1,98 ja p = 3,35 x 10

-6 (kuvio 4b, taulukko 3). Ei ollut maailmanlaajuisesti merkittävä tai viittaavia varianttien Afrikkalainen amerikkalaiset, aasialaiset, hawaiians, Latinas, ja ne, jotka eivät ilmoittaneet kansallisuus (taulukko S1).

tulokset yhden muunnoksen analyysit (-log

10p) ovat piirrettiin kromosomi asentoon (NCBI rakentaa 37) assosiointia kaikkien etnisten ryhmien (A) ja yhdistystä valkoihoisilla (B). Viittaavia muunnokset on merkitty yllä. Tulokset korjattiin ikä diagnoosin, BMI, tutkimuspaikan, levy, ja neljä ensimmäistä pääkomponenttien.

Gene-pohjainen analyysi endometriumsyöpätapausta

Yhtään geeni-testien yhdistymis- oli maailmanlaajuisesti merkittävä (p 3,08 x 10

-6) säätämisen jälkeen monimuuttujille (taulukko S2). Niistä 16245 geenit testattu merkittävin EY yhdistys oli kanssa

KRT81

(p = 2,21 x 10

-5), jäsen keratiini geeniperheen sijaitsee 12q13.

PROS1

, jossa rs8178648 sijaitsee, ei merkittävästi liittynyt EY (p = 0,6789), kun testataan kaikkien etniseltä ole testattaessa vain Causasians (tuloksia ei esitetä).

Keskustelu

Esitämme aluksi tutkimusmatka siitä harvinainen variantteja liittyy EY riskin monikansalliseen väestöön päässä E2C2. Ei variantteja saavuttanut maailmanlaajuista merkitystä (p 2,82 x 10

-7) on yksi muunnos yhdistys analyysit EY kaikissa etnisissä ryhmissä yhdistetty tai ositettu raportoitu etnisyys. Lisäksi ei geeni-pohjainen testi yhdistymis- saavuttanut maailmanlaajuista merkitystä (p 3,08 x 10

-6).

Kaikista etniseltä, rs8178648 kromosomissa 3 säilyttänyt viittaavia yhdessä EY (OR = 1,707 , 95% CI: 1,363-2,123, p = 1,53 x 10

-6). Variantti sijoittuu intronialue

PROS1

, geeni, joka koodaa proteiinia, S, kofaktori antikoagulantti reitin, joka aiheuttaa autosomaalinen dominantti perinnöllinen veritulppataipumus mutatoituina [28].

PROS1

ilme on raportoitu olevan koholla aggressiivinen eturauhassyöpä kudoksen [29] ja kilpirauhassyöpä kudos [30], mikä viittaa siihen, se voi olla rooli syövän etiologiasta tai etenemistä.

PROS1

on todettu olevan suoraan voimistuvan progestiinit [31] ja vaimentua by 17β-estradioli, estrogeeni, joka säätelee geenien ilmentymisen kautta estrogeenireseptorin [32], joten se alttiita epätasapaino sukupuolihormonien metabolisen polku, joka on sekaantunut EY verestä. Kuitenkin

PROS1

ei merkittävästi liittynyt EY (p = 0,6789) käytettäessä SKAT-O ja muuta GWAS ovat löytäneet merkittäviä tai viittaavia variantteja tässä geenissä.

Yksi heikkous tämän tutkimuksen on rajalliset otoskoko, jota ei ole riittävästi virtaa havaita harvinaisia ​​muunnoksia vaatimattomat vaikutukset, jotka liittyvät EY. Lisäksi exome array sisältö perustuu pääasiassa Euroopan syntyperä taas tutkimuksessamme mukana huomattava määrä näytteitä muiden ancestries. Puutteellinen exome joukko kattaa kaikki toiminnalliset variantit ja indeleitä jotka voivat vaikuttaa EY riski saattaa myös ovat rajoittaneet Tutkimuksemme. Kuitenkin meidän analyysi on yksi vain kaksi tutkimusta [33] käyttäen exome array tutkimaan assosiaatioita harvinaisia ​​muunnoksia ja vaikeiden sairauksien suurissa monikansaisen populaatioissa. Tutkimuksemme on myös ensimmäinen hyödyntää exome array EY ja toimii jatkeena edellisessä tarkastelua yhteistä muunnelmia EY riskiä.

edellinen GWAS [13] tunnistettiin yksi romaani lokuksen lähellä

HNF1B

, rs4430796, käänteisesti yhteydessä EY riski. Me monistaa havainnot meidän GWAS [14], mutta ei muita yhteistä liittyvät muunnelmat EY on määritelty. Exome paneelit, jotka keskittyvät harvinaisia ​​muunnoksia, jotka arveltu olevan suurempi vaikutus kokoja kuin yhteinen variantteja, on käytetty menestyksekkäästi tunnistamaan uusia loci vaikuttavat insuliinin käsittelyä ja eritystä tyypin 2 diabeetikoilla [34]. Tähän mennessä analyysit syövän sivustot käyttämällä exome paneelit ovat epäonnistuneet löytää vahvoja todisteita siitä, että harvinaisen muunnelmat ovat erittäin liittyy syövän, paljastaen vain yksi muunnelma merkitsevästi rintasyöpään liittyvän eikä kukaan eturauhasen syöpä [33]. Samoin emme ole havainnut loci merkitsevästi yhteydessä EY. Koska meidän rajoitetun otoskoko, Tutkimuksemme arvioitiin riittävästi virtaa havaita syrjäisimpien 2,53 matalataajuista variantteja (MMM = 0,02). OR = 2,00 (MAF = 0,01) olisi myös noin 4250 tapausta ja 7250 tarkastuksia riittävän powered. Jopa variantteja, joilla on korkeampi MAFs samanlainen kuin havaittiin rs8178648, tutkimus havaitsee per-alleelin OR 1,70 vaatisi vähintään 1107 tapauksia ja 1871 tarkastuksia voidaan pitää riittävän moottoroidut (β = 0,80). Siksi suurempia tutkimuksia tarvitse tehdä, jotta voidaan havaita uusia assosiaatioita harvinaisia ​​muunnoksia.

Yhteenvetona tutkimuksessamme ei löytänyt näyttöä siitä, että harvinaisia ​​muunnoksia suuret vaikutus koot liittyy EY riski. Vaikka pystyimme tunnistamaan muutamia viittaavia yhdistysten, kuten rs8178648, paljon suurempi tutkimuksia tarvittaisiin tunnistamiseksi vaatimattomampi vaikutus harvinaisia ​​muunnoksia riskiä EY.

tukeminen Information

Taulukko S1.

1-5. Yhden variantin yhdistys tuloksia. Top 100 merkittävin yksittäinen variantti assosiaatioita endometriumsyöpään etnisten ryhmien.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0097045.s001

(XLSX) B Taulukko S2.

SKAT-O-geenin toimivan yhdistyksen tuloksiin. SKAT-O geenipohjaiset assosiaatioita endometriumsyöpään kaikkien etniseltä yhdistettynä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0097045.s002

(XLSX) B