Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

keuhko on usein sivusto paksusuolisyövän ( CRC) etäpesäkkeitä. Sen jälkeen kirurginen resektio, keuhkoetäpesäkkeet uusiutumista ovat liittyneet läsnäolo mikrometastaasien, mahdollisesti saatavilla suuri annos kemoterapiaa annostellaan adjuvantti eristetty keuhko perfuusio (ILP). Olemme pyrkineet määrittämään

in vitro

tehokkaimmalla lääke, jos sitä annetaan CRC solulinjojen aikana lyhyen altistuksen ja

in vivo

sen välittömässä viivästyneet toleranssi kun annostellaan ILP.

menetelmät

Ensinnäkin tehon erilaisten sytotoksisten molekyylejä vastaan ​​paneelin ihmisen CRC solulinjojen testattiin

in vitro

käyttäen Solumyrkkykoe jälkeen 30 minuutin altistumista. Sitten aikaisin (operatiivinen) ja viivästynyt (1 kk) toleranssi kahden pitoisuuden molekyylin annostellaan ILP testattiin 19 aikuisten sikojen avulla hemodynaamisia, biologiset ja histologiset kriteerit.

Tulokset

In vitro

, gemsitabiini (GEM) oli tehokkain lääke vastaan ​​valitaan CRC-solulinjoja.

In vivo

, GEM annettiin kautta ILP säännöllisin (20 ug /ml) tai korkea (100 ug /ml) pitoisuuksia. GEM antoon liittynyt ohimeneviä ja annoksesta riippuvaa keuhkojen verisuonten supistumista, mikä johtaa vapaaehtoisen lasku pumpun virta säilyttääkseen vakaan keuhkovaltimopaine. Tämän jälkeen modulaatio, ILP käyttäen GEM ei liittynyt mitään systeemistä vuoto, systeeminen vaurioita, ja akuutti tai viivästyneet histologisia keuhkotoksisuutta. Farmakokinetiikka tutkimukset paljastivat annoksesta riippuvaa otto liittyy heterogeeninen jakautuminen molekyylin keuhkoparenkyymistä, ja pysyviä sytotoksisuuden laskimoiden jätevesien.

Johtopäätökset

GEM tehoaa CRC soluja edes lyhyen altistuksen jälkeen . ILP kanssa GEM on turvallinen ja toistettavissa tekniikkaa.

Citation: Pagès P-B, Facy O, Mordant P, Ladoire S, Magnin G, Lokiec F, et ai. (2013) Isolated Lung Perfusion kuin adjuvanttihoitona peräsuolen syövän keuhkoetäpesäkkeet: prekliiniset tutkimukset sika malli. PLoS ONE 8 (3): e59485. doi: 10,1371 /journal.pone.0059485

Editor: Ajay Goel, Baylor University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 23 elokuu 2012; Hyväksytty: 14 helmikuu 2013; Julkaistu 18 maaliskuuta 2013

Copyright: © 2013 Pagès et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Ranskan National League syöpää vastaan ​​[SW /SP-116F.2010] ja tieteellisen komitean School of Medicine of Dijon, Ranska. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

noin 11%: lla potilaista, jotka kärsivät peräsuolen syöpä (CRC) lopulta kehittyy keuhkometastaaseja [1]. Tämä ehto liittyy 5 vuoden eloonjäämisluvut vaihtelevat 5 50%, mukaan mahdollisuus saavuttaa täydellinen kirurginen resektio [2] – [7]. Huolimatta kirurginen resektio, keuhkojen toistuminen esiintyy yli 40%: lla potilaista, johtunee micrometastases, jotka olivat jo läsnä alkuperäisen menettelyn [3]. Adjuvanttihoitoa parantaa etenemisestä vapaan mutta ei eloonjäämiseen [8], ja kasvu systeemisen annoksen liittyy hyväksyttävää toksisuutta [9].

Täydellinen kasvaimen ja etäpesäkkeiden ohjaus on aina ollut kulmakivi syöpähoitoihin. Lisäksi viimeaikaiset tiedot osoittavat, että etäpesäke on monisuuntainen prosessi, jossa syöpäsolut voivat siemeniä kaukainen sivustoja sekä primaarikasvaimen itse [10]. Tämä myöhemmin prosessissa, joka tunnetaan nimellä ”itse kylvö,” on validoitu erilaisissa kokeellisissa malleissa [11], ja muodostavat vahvan puoltaa paikallisen valvonnan metastaattisen tautien.

Jotta vähentää toistumisen CRC keuhkoetäpesäkkeet, jotkut kirjoittajat ovat kehittäneet tekniikan eristetyn keuhkon perfuusion (ILP) [12], joka sallii nostaa annosta sytotoksisen aineen toimitettu keuhkokudoksen ilman systeemistä altistusta. Tämä tekniikka on osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi vastaan ​​CRC keuhkoetäpesäkkeet jyrsijän malli [13] – [17]. Päätavoitteet tässä tutkimuksessa olivat määrittää

in vitro

tehokkaimmalla lääke, jos sitä annetaan CRC solulinjojen aikana lyhyen altistuksen ja

in vivo

sen välittömässä viivästyneet toleranssi kun annostellaan ILP vuonna sika malli.

Materiaalit ja menetelmät

In vitro Anti Kasvaimen Effect

solulinjat.

paneeli paksu- adenokarsinooma solulinjoissa (HT29, HCT8, HCT116, SW480) valittiin edustamaan monimuotoisuus CRC chemo herkkyyden ja mutaatiostatuksesta riippumatta (taulukko 1), hankittiin American Tissue ja Cell Collection (ATCC®, Rockville, MD, USA) ja pidettiin viljelmässä kuin suositellaan.

yhdisteet.

seuraavat yhdisteet valittiin tehokkain huumeiden vastaan ​​CRC kliinisessä ympäristössä [18] – [19]: Gemsitabiini (GEM) (Gemzar®, Lilly) , Sisplatiini (sisplatiini Mylan®, Mylan), 5 fluorourasiili (5-FU) (Fluorouracile Accord®, Accord Healthcare), Oksaliplatiini (Eloxatine®, Sanofi), Raltritexed (Tomudex®, Hospira) ja Irinotekaani (Campto®, Pfizer).

Sytotoksisuusmääritvs.

Anti kasvaimen vaikutus näiden yhdisteiden määritettiin käyttämällä sytotoksisia määritystä, kuten aiemmin on kuvattu [20]. Lyhyesti, solut siirrostettiin 24-kuoppaisille levyille, annettiin kasvaa konfluenssiin asti 24 tuntia, ja altistettiin valituille yhdisteille yksinään tai yhdessä 30 minuutin ajan. Jälkeen 4 päivää, solut värjättiin käyttäen kristalliviolettia, ja absorbanssi mitattiin kunkin kuopan automaattisella fotometri (590 nm: n suodattimella, Spectra-A®, Varian, Ranska). Solujen eloonjääminen laskettiin prosentteina absorbanssi käsiteltiin

vs

käsittelemätöntä kuoppiin, ja IC50 (pitoisuus saavuttaa kasvun esto 50% soluista) määritettiin. Tehokkain lääke määriteltiin yhdiste, jolla on pienin IC 50 [20], ja testattiin yhdessä toisen tehokkain yhdiste.

eristetty Lung Perfusion

Eläimet.

Kolmen kuukauden vanha suuri valkoinen sikoja (n = 19), jotka painavat 50 ± 3 kg, ostettiin HAZOTTE (Beaumont, Ranska). Eläinten annettiin mukautua laboratorioon ympäristöön 7 päivän vapaasti ruokaa ja vettä. Kokeet hyväksynyt eläinten eettisen komitean yliopiston Burgundy, Ranska (A0809).

Anestesia.

Eläimet nukutettiin aikaisemmin kuvatulla [21]. Systeeminen verenpaine seurattiin katetrin kautta työnnetään olkaluun valtimoon. Syke, sydänfilmi, nenän lämpötila, happi veren kylläisyys seurattiin käyttäen NICO järjestelmää (Novametrix Medical Systems, Wallingford, CT). Fraktioimatonta hepariinia (100 UI /kg) annettiin ennen verisuonten syrjäytymistä keuhkoissa. Saavuttaakseen perioperatiivinen kivunlievitystä, 20 ml Ropivakaiinin 0,75% ruiskutettiin vaurionympäröiviä ihoon ja rintakehän. Tramadoli ja parasetamolia määrätty leikkauksen jälkeen säännöllisin väliajoin.

Surgical Technique.

Kun asetetaan eläimen oikealla sivusuunnassa makuuhaavoja, vasen posterolateraalisen sivusuunnassa thoracotomy suoritettiin neljännellä intercostals tila . Pericardium avattiin laajalti, ja vasen tärkeimmät keuhkovaltimon (LMPA) ja sekä vasemman keuhkolaskimoita (LPV) eristettiin. Kanylointi suoritettiin käyttäen metalli kallistuu oikealle-anguled kanyyli (High Flow aortankaaresta kanyylin 3,8 mm, Terumo®, Ann Arbor, USA) työnnetään LMPA ja laskimoiden kanyyli (DLP Left Heart Vent katetri, Medtronic®, Minneapolis, USA) työnnetään lähentyminen LPVs kautta vasempaan eteiseen (LA). Monitori rivi työnnettiin alkuperä LMPA. LMPA ja LA oli kuin puristettu, vasen keuhko oli tuuletettu ja vasen tärkein keuhkoputki oli snared tukkimiseksi keuhkoputkien valtimoveren [22].

eristetty Lung Perfusion.

Sydänkeuhkokoneet käsitti pumpun (Biomedicus®, Minneapolis, USA), lämmönvaihdin, säiliö ja PVC letkut ¼ tuuman halkaisija. Pohjustus saatiin aikaan liuos, joka sisältää 850 ml voluven (6% hydroksietyylitärkkelystä 130 /0,4) ja 150 ml verta keuhkojen liikkeeseen. Aloittamisen jälkeen perfuusio, pumpun virtauksen nostettiin vähitellen, jolloin saatiin keskimääräinen LMPA vastaavan paineen paine mitataan ennen kiristys. Kemoterapian ruiskutettiin sitten piiri [23], pumpun virtaus moduloidaan vakauttamiseksi keskimääräinen LMPA paineessa ja kemoterapian perfuusio kesti 30 minuuttia, mitä seurasi 15 min ajan huuhtoutumisen. 5, 10, 20 ja 30 min perfuusion, systeeminen otettiin verinäytteet. 30 min perfuusion kaksi keuhko otettiin näytteitä mitata lääkkeen pitoisuus keuhkokudoksessa ja arvioida histologinen akuutti keuhkovaurio. Fluid otettiin perfuusiokierrossa mitata lääkkeen pitoisuus, ja keuhkojen jäteveden vedettiin arvioimiseksi solumyrkkyvaikutuksessa tuumorisoluihin

in vitro

. Lopussa menettelyn, kanyylit peruutettiin, thoracotomy suljettiin väliaikaisesti rinnassa putki, ja eläimet heräsivät.

Experimental ryhmiä.

Faasin I tutkimuksessa on määritellyt suurin siedetty annos seuraavia 30 minuutin laskimoinfuusiona GEM vastaa systeemistä annosta 20 ug /ml /h [24]. Koska uloke, pitoisuus GEM käytetään ILP on 0 ug /ml (verrokkiryhmä, n = 5), 20 ug /ml (normaali annos, n = 7 eläintä) ja 100 ug /ml (suuri annos, n = 7).

Farmakokinetiikka.

kartoitettiin pitoisuus GEM otetaan verinäytteitä ja keuhkoparenkyymistä, näytteet spin-kuivattiin 4 ° C: ssa ja 12000 G 10 minuutin ajan. Kvantifiointi GEM plasmassa ja surpernatant sitten saavutettu käyttämällä isocatic käänteisfaasin korkean erotuskyvyn nestekromatografia (HPLC) järjestelmä, kuten aiemmin on kuvattu [25]. Pitoisuus GEM lopussa ILP perustettiin piiri, kahdessa eri keuhko biopsiat ja systeemiseen verenkiertoon. Jäljellä sytotoksisuus laskimoiden jäteveden tutkittiin sarjalaimennoksia ja in vitro sytotoksinen määrityksessä.

Akuutti systeeminen toksisuus.

ILP menettely suoritettiin yhdeksäntoista sikoja. Systeemisen toksisuuden GEM arvioitiin mittaamalla maksan ja munuaisten toiminta. Hemodynaaminen toleranssi arvioitiin tallennus sykettä ja systeemistä verenpainetta.

Välitön keuhkotoksisuutta.

Hengityksen toleranssi arvioitiin tallennus keskimääräinen LMPA paine, oksihemoglobiinin kylläisyys (SpO2) ja osapaine hiilidioksidin uloshengityksen aikana (PCO2). Vakavuus keuhkovauriotaso arvioitiin histologisesti käyttäen Chiang pisteet, joka luotiin arvioimaan keuhkoja jälkeen iskemia /reperfuusio-sekvenssi istutetaan keuhkojen [26]. Lyhyesti, tämä pisteet esteems leesiot turvotusta ja solujen tunkeutuminen. Turvotus on pisteytetään 1 perivaskulaaristen turvotus; 2 peribronchial tai soluväliturvotusta; 3. keuhkorakkulaturvotuksen. Solutunkeutumisen pisteytetään 2 verisuonia infiltraatiota; 3. interstitiaalinen solujen infiltraatio; 4 alveolaarinen infiltraatiota. Summa kaikkien patologisten tulokset oli pisteet kullekin laajuus, ja sitten lasketaan keskiarvo pisteet vasen keuhko summalla ylemmän ja alemman koru pisteet, jossa 0 on normaali pisteet.

Viivästynyt myrkyllisyys.

kuukauden kuluttua seurannan, kaksitoista eläimet reoperated päälle. Viivästynyt myrkyllisyys arvioitiin käyttäen samoja menetelmiä ja kriteereitä kuvattuja akuutin myrkyllisyyden. Eläimet lopetetaan sen jälkeen humaanilla jota sydämensisäisellä injektion pentobarbitaalilla (Dolethal®, Vetoquinol).

Tilastollinen analyysi.

Categorical muuttujat raportoitu numeroita ja mittasuhteet. Normaali jatkuvia muuttujia raportoidaan keskiarvoina ± standardipoikkeamat. Koskevat hemodynaamisten parametrien, vertasimme kohtalainen keskiarvoja tapa toistettiin samassa eläimessä toistuvien-ANOVA. Lineaarinen regressio suoritettiin arvioida korrelaatio jatkuvia muuttujia. Kun tulokset varianssianalyysi olivat tilastollisesti merkitseviä (p 0,05), teimme

posthoc

vertailun käyttäen Benferroni menetelmää vähentää α riskiä. Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen STATA 12 tilasto-ohjelmalla (StataCorp, College Station, USA).

Tulokset

Solumyrkkykoe

antaa sekä lyhyen altistuksen, GEM oli tehokkaampi kuin 5-FU, sisplatiini, oksaliplatiini ja irinotekaania (kuvio 1 A B). Raltitreksedi osoitti teho olisi sama kuin GEM vuonna HCT8 ja HT29, mutta ei HCT116 ja SW480-soluissa. Adjunction of raltitreksedi GEM ei lisännyt sytotoksisuus (kuvio 1 C). Siksi GEM yksin valittiin ILP menettelyyn.

A- IC 50-arvot jälkeen in vitro altistus 30 min CRC solujen SW480, HT28, HCT116 ja HCT8 kanssa Oksaliplatiini, 5 FU, sisplatiini, GEM, Irinotecan ja raltitreksedi. B- Annosvastekäyrät jälkeen in vitro altistus 30 min CRC solujen SW480, HT28, HCT116 ja HCT8 kanssa Oksaliplatiini, 5 FU, sisplatiini, GEM, Irinotecan ja raltitreksedi. C- Annosvastekäyrät jälkeen in vitro altistus 30 min CRC solujen SW480, HT28, HCT116 ja HCT8 yhdistelmällä GEM ja raltitreksedi.

Farmakokinetiikka

Kun 30 min perfuusio, GEM pitoisuus oli suurempi korkean annoksen kuin säännöllistä-annoksen ryhmässä mitattuna piiri (74,29 ± 18,06 vs. 22,85 ± 6,51 ng /ml, p = 0,0001) ja keuhkoparenkyymistä (141,46 ± 117,07 ug /g vs 56,91 ± 28,06 mikrog /g, p = 0,014). Sytotoksisuusmääritvs osoitti yllä sytotoksisen vaikutuksen keuhkojen jätevesien lopussa ILP, välillä ei ole eroa säännöllisen annoksen ja suuren annoksen ryhmässä jopa 10% laimennus keuhkojen jäteveden (kuva 2). Systeemisessä verenkierrossa, suurin pitoisuus GEM jälkeen ILP oli 0,638 ± 0,27 ng /ml korkean annoksen ryhmässä ja 0,248 ± 0,15 mikrog /ml normaali-annoksen ryhmässä (taulukko 2).

Soluja altistuvat eri laimennoksia (10%, 50% ja 100%) keuhkojen jäteveden.

Välitön systeeminen myrkyllisyys

Mitä systeeminen hemodynaaminen toleranssi, ei havaittu merkittävää muutosta verenpaineen, sydämen syke, ja EKG-määritettynä ennen, sen aikana ja sen jälkeen menettely (taulukko 3). Ei merkittäviä maksan tai munuaisten akuutin myrkyllisyyden todettiin (taulukko 4).

Välitön keuhkotoksisuutta

Ennen kiristys, yksittäiset vaihtelut keskimääräisen LMPA paine todettiin lähtötilanteessa, arvojen vaihdellessa 18-34 mmHg. Puristamisen jälkeen, perfuusion virta lisättiin progressiivisesti saavuttaa virtaamaan 500-600 ml /min. GEM ryhmien keskimääräinen LMPA paine kasvoi vähitellen, mikä vähentää sisäänvirtausta kehonulkoisen pumpun säilyttää alkuperäisen keskimääräisen LMPA paine (kuvio 3A). Näin ollen, keskimääräinen LMPA paine oli merkitsevää eroa kolmen ryhmän (kuvio 3B), mutta keskimääräinen perfuusion virta 30 min oli pienempi GEM ryhmissä kuin kontrolliryhmässä (kuvio 3A). Oli käänteinen korrelaatio pitoisuus GEM perfuusiokierrossa ja keskivirtaama 30 min perfuusion (p = 0,0158). Ei ollut mitään eroa keskimääräisessä LMPA paine ennen ja jälkeen ILP (p = 0,7187, kuvio 3C). Histologinen analyysit paljastivat keskimääräinen Chiang pisteet 5,05 ± 3,52 kontrolliryhmässä, jossa ei ole merkittävää eroa GEM ryhmissä. Ei ollut myöskään korrelaatiota Chiang pisteet ja GEM Annoksesta (p = 0,7491, taulukko 5) tai GEM pitoisuus osaksi keuhkoparenkyymistä (p = 0,7278).

A- Perfusion odotetaan kasvavan erityisesti eristyksissä keuhkoissa perfusoitiin gelatiinia (580 ± 178,88 ml /min), GEM 20 ug /ml (257,14 ± 202,62 ml /min) ja GEM 100 ug /ml (210 +/- 138,92 ml /min) 30 minuutin aikana (p = 0,0055). B- Perfuusio paine eristetty keuhkojen perfusoitiin gelatiini, GEM 20 ug /ml, ja GEM 100 ug /ml 30 minuutin aikana. C- Mean vasen keuhkovaltimopaine ennen ja jälkeen ILP gelatiinilla, GEM 20 ug /ml ja GEM 100 mikrog /ml, 30 min (p = 0,7187).

Long Term myrkyllisyys

ei keuhko kuolion eikä fibroosia havaittiin joko makroskooppisesti tai mikroskoopilla. Useimmiten vaurioita kuvasivat peribronchial turvotusta ja interstitiaalinen solujen infiltraatiota. Vakavia vaurioita kuten alveolaarinen soluinfiltraatiota oli nähnyt vain kolmen ensimmäisen eläimiä kontrolliryhmässä, joka esitteli keuhkopöhö lopussa ILP menettely liittyy nopea kasvu sisäänvirtausta. Ei ollut korrelaatiota GEM pitoisuus keuhkoparenkyymistä ja Chiang pisteet (p = 0,0846) (taulukko 5).

Kommentit

Alun perin niitä kehitettiin adjuvanttina Keuhkosyövän etäpesäkkeitä peräisin sarkoomat, ILP on herättänyt huomattavaa kiinnostusta, koska korkean keuhkojen toistumisen määrä ja laski pysyvyyttä tässä patologian, jopa sen jälkeen täydellinen kirurginen resektio [3]. Mahdolliset edut ILP kuuluvat toimituksen suuriannoksista kemoterapiaa keuhkoihin, mikä johtaa nopeaan kyllästymisen keuhkoparenkyymistä ja vähäisen systeemisen vuodon [14], [27] – [29].

edun

in vitro

Solumyrkkykoe on valita kemoterapiaa huume ILP menettelyä, ehdottivat aiemmat tutkimukset. Link

et al

. osoittivat, että

in vitro

määrityksissä voisi tunnistaa vaikuttavien lääkeaineiden uunitoiveet maksan valtimoiden infuusio [30]. Kornmann

et al

. osoittivat, että potilailla, joilla on CRC, joka osoitti

in vitro

herkkyys voi hyötyä haiman ja koliikki alueellinen kemoterapia kanssa GEM [31]. Kun tälle alustavassa testissä, päätimme solunäytesarjalla erilaisuutta edustavasta CRC koskevat kasvutekijöiden signalointipolkujen [32]. Nämä reitit ovat kohdennettuja tapauksessa etäpesäkkeitä, yksin tai yhdessä sytotoksisten aineiden kuten oksaliplatiinia ja irinotekaania [33]. Nämä kaksi lääkettä olivat tehottomampia kuin GEM esitetyt lyhyen altistuksen, luultavasti siksi GEM osoittaa annoksesta riippuvan vaikutuksen sijaan vaikutus oksaliplatiinin ja irinotekaania on enemmän ajasta riippuvainen [24], [34], [35].

Toistaiseksi GEM ei ole standardi systeemistä hoitona metastasoituneen CRC [33]. Kuten edellä todettiin, muutamia julkaisuja perustella käytön HTCA valita aktiivisen kemoterapian CCR soluihin lyhyt altistuminen 30 min [30], [31]. On huomattava, että käytettävät lääkkeet eristetty elimen perfuusio, kuten eristetty keuhko- tai maksan perfuusio, eivät välttämättä molekyylien käyttää laskimonsisäiseen hoitoja. Torakaalisessa onkologian, Hendricks et al. ovat raportoineet rohkaisevia tuloksia vaiheen I kliinisen tutkimuksen avulla melfalaanin aikana ILP-hoitoon keuhkoetäpesäkkeet [22]. Tässä tutkimuksessa primaarisyöpien olivat peräsuolen karsinooma, munuaissolukarsinooma ja sarkooma ja melfalaanin ei ollut tavanomaista hoitoa minkä tahansa näiden syöpien. Samoin maksan onkologian, melfalaani on raportoitu liittyvän kliinisen vasteen ja pidensi elinaikaa seuraava eristetty maksan perfuusio huolimatta rajoitettu tehoa seuraavat intravenoosisessa [28]. Eristetty elimen perfuusio edelleen kokeellinen tekniikka suorittaa vain harvat leikkausryhmän klinikalla, ja kaikki lääkkeet käytettävissä systeemistä antoa ei ole testattu eristetyn elimen perfuusio. Yksi tärkeimmistä eduista eristetyn elimen perfuusio on sallia suurempi annos sytotoksisia, mikä laajentaa määrä molekyylejä käytettävissä saada kasvaimia torjuvaa vaikutusta. Tähän mennessä ei ole julkaistu tehokkuuden arvioimiseksi gemsitabiinin keuhkon etäpesäkkeiden CRC kliinisessä ympäristössä.

Mitä eristetty elimen perfuusion klassisen annoksen suurentaminen suunnittelu on hyödytön, jos kehonulkopuolisen johtaa vakaaseen tilassa paljastaen elin parenchyma aktiiviseen pitoisuuksien liittyy normaalia kudosta kylläisyyttä [36]. Tutkimuksessamme GEM pitoisuuksia käytetty ILP olivat kahdeksantoista-neljäkymmentä kertaa suurempi kuin

in vitro

IC50, joka johtaa vakaa GEM pitoisuudet piirissä koko perfuusion, minimaalisella systeeminen vuotoja. Molemmille ryhmille, GEM pitoisuudet piirissä oli paljon suurempi (kolme-kaksikymmentä-kertainen), joka löytyy plasmasta saaneista potilaista IV GEM [24]. Lisäksi sytotoksinen aktiivisuus keuhkojen jätevesien osoitti pysyminen korkeana GEM pitoisuuksien ja säilynyt sytotoksinen aktiivisuus. Nämä kolme elementtiä osoittavat kyllästymisen keuhkoparenkyymistä kokonaisuudessaan mukaan GEM aikana ILP menettelyssä, mutta alueellisen jakautumisen edelleen epävarmaa.

aikana ILP, virtaamaan paine pidettiin vastaa keskimääräisen keuhkovaltimopaineen paine mitataan ennen kiristys estää keuhkopöhö ja akuutti keuhkovaurio [37], [38]. Adjunction GEM piiri liittyi kasvua keuhkonsisäistä verisuonten vastusta ja sen seurauksena lisääntynyt keskimääräinen keuhkovaltimopaine (MPAP). Tämä ohimenevä verisuonten myrkyllisyys GEM on jo raportoitu systeemisen annostelun jälkeen, ja kuvailtu olevan ohimeneviä verisuonten supistumista, joka liittyy hiussuonivuoto- oireyhtymä [39]. Osoitimme, että aikana ILP tämä verisuonten ilmiö on annoksesta riippuvainen ja palautuva, mikäli alentaminen ILP virtaus ohjaa MPAP. Lopulta löysimme heterogeeninen pitoisuudet GEM on keuhkoparenkyymistä mukaan alueelle ja riippumatta ryhmä katsoi, kuten jo raportoitu ja muiden sytotoksisten aineiden [40]. Tämä heterogeenisuus voidaan tulkita seurauksena hajanaista lääkkeiden aiheuttama verisuonten supistumista, ja voi tasapainottaa adjunction vasodilataattorien aikana ILP käyttäen GEM.

Higher histologista Chiang pisteet löytyivät verrokkiryhmässä kuin GEM ryhmä, lopussa menettelyn ja yhden kuukauden selviytymisen. Franke et ai. ovat osoittaneet, että lisääntynyt keuhkojen paineen asetus on ILP johtaa vahingollisia vaikutuksia morfologiaan [37], mutta tutkimuksessamme, paine perfuusion oli merkitsevästi erilainen ohjaus ja GEM ryhmiä. Ainoa merkittävä ero keuhkojen hemodynamic ryhmien välillä oli merkittävä suurempi perfuusiota virtaamaan kontrolliryhmässä. Tämä lisäys perfuusion virta voi olla vastuussa olevan histologisten vahingollisia vaikutuksia.

Tämä tutkimus osoitti, että ILP kanssa GEM on turvallinen ja toistettavissa tekniikka, joka mahdollistaa tuottaa suuren annoksen kemoterapiaa että keuhkoparenkyymistä hyvin vähän systeemisiä vuotoja. Kuitenkin GEM liittyvä ohimenevä ja annoksesta riippuvaa keuhkojen verisuonten supistumista johti heterogeeninen jakautuminen GEM keuhkoissa parenchyma. Muita kokeiluja tarvitaan jakamaan parhaalla lääkeaineen osaksi keuhkoparenkyymistä ja tehokkuuden testaamiseksi tämän lähestymistavan ennen harkitsee kliinisissä tutkimuksissa.

Kiitokset

Kiitämme Paul Van Schil (Antwerpen, Belgia ) hänen ystävällisistä tervetullut ja tarkka opetuksen kirurginen tekniikka. Kiitämme myös Valentin Derangere, Jean-Baptiste Lequeu, Thierry Benard, Philip Bastable ja Pablo Ortega-Deballon heidän innokasta tukea tätä työtä.