Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

endoteelisolujen kantasolujen (CEP) ja verenkierrossa endoteelisolujen (KIE) ovat mahdollisia biomarkkereihin vastauksena antiangiogeenistä hoito-ohjelmia. Nykyisessä tutkimuksessa selvitimme vaikutusta doketakselin ja Sunitinibin on CEP /CEC kinetiikka ja kliinisen vasteen kastraatio kestävä eturauhassyövän (CRPC) potilasta.

Potilaat ja menetelmät

Chemonaive potilaalla on CRPC otettiin tässä tutkimuksessa saamaan joko sunitinibia (37,5 mg /d), yhdistettynä doketakseliin (75 mg /m

2) tai doketakselia yksinään. CEP ja CEC kinetiikka analysoitiin jokaisen jakson. Ensisijainen tavoite oli verrata CEP /CEC farmakodynamiikkaan välillä molemmissa hoitoryhmissä. Tutkimme myös, jos CEC /CEP piikkejä, aiheuttama MTD dosetakseli, vaimennetaan sunitinibia saaneilla potilailla dosetakseli /sunitinibin suhteessa pelkästään doketakselia.

Tulokset

yhteensä 27 potilasta otettiin . Havaitsimme merkittävää lisäystä CEP /CEC (yhteensä /elinkelpoinen) laskee ajan kuluessa kunkin jakson (kertoimet 0,29233, 0,22092 ja 0,26089, vastaavasti; p 0,001). Ei kuitenkaan eroja hoitoryhmien välillä, suhteen CEP ja CEC kinetiikka, havaittiin. Dosetakseli- monoterapiana varsi 4 (30%) potilaista vastasi hoidon 50% PSA lasku, kun taas 9 (64%) potilaista oli PSA lasku yhdistettynä ryhmässä (ei riittävä). Mediaani PFS dosetakselin monoterapiaryhmässä oli 3,1 kk (2,6-3,6 kuukausi, 95% CI) ja 6,2 kuukautta (4,9-7,4 kuukautta, 95% CI; p = 0,062) yhdistelmässä käsivarteen. Sunitinibi /dosetakselin kohtuullisen hyvin siedetty ja myrkyllisyys hallittavissa.

Johtopäätös

Yhteenvetona ole merkittäviä eroja CEC ja CEP kinetiikka Hoitoryhmien välille havaittiin, joskin erittäin merkittävää lisäystä CEP /KIE kussakin syklin ajan havaittiin. Nämä tulokset kuvastavat haaste meidän on kohdattava kun käytetään antiangiogeenisestä strategioita CRPC. Muita prekliinisen tutkimusta tarvitaan selvittämään taustalla molekyylitason mekanismeja. Kuitenkin dosetakseli /sunitinibia hoito johti paremman vasteen suhteen PSA lasku ja suuntaus kohti parani PFS.

Trial Rekisteriseloste

clinicaltrialsregister.eu EudraCT 2007-003705-27

Citation: Fuereder T, Wacheck V, Strommer S, Horak P, Gerschpacher M, Lamm W, et ai. (2014) Circulating Endothelial kantasolujen kastraatio Kestää Eturauhassyöpä: satunnaistettu, kontrolloitu, biomarkkereiden Study. PLoS ONE 9 (4): e95310. doi: 10,1371 /journal.pone.0095310

Editor: Jose Luis Perez-Gracia, University Clinic Navarran, Espanja

vastaanotettu 4 marraskuuta 2013 Hyväksytty 25 maaliskuuta 2014; Julkaistu: 22 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Fuereder et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat rajoittamattoman tutkimus myöntämisen Sanofi ja Pfizer Corporation. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Pfizer Corpporation ja Sanofi, joka rahoitetaan tässä tutkimuksessa rajoittamattomalla tutkimusta apurahan, kuten kilpailevan kiinnostaa. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Tämä ei muuta meidän noudattamista PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Eturauhassyöpä on yleisin syöpä miehillä, ja osuus toiseksi yleisin syy syövän liittyvän kuolemaa [1]. Perustuu kahden maamerkki tutkimuksissa doketakselia pidettiin hoidon taso vuonna CRPC monta vuotta [2], [3]. Aivan hiljattain, kolme uusia yhdisteitä, abirateronin, enzalutamide ja kabatsitakseli, hyväksyttiin CRPC hoitoon [4], [5]. Sipuleucel-T tarjoaa lisäksi hoitovaihtoehto [6]. Vaikka näitä uusia terapeuttisia johti merkittävään kasvuun eturauhassyöpä selviytymisen, on vielä kiireesti uusia hoitoa käsitteitä. Kasvaimen verisuonisto on tullut kliinisesti vahvistettu terapeuttinen kohde 1970-luvulta lähtien [7]. Intensiivinen tutkimus johti paremmin mekanismien ymmärtämistä angiogeneesin. CEP, pieni alapopulaatio luuytimestä johdettujen endoteelisolujen havaittiin keskeinen tukijoita prosessin

de novo

vaskulogeneesillä [8]. Lisäksi KIE tutkittiin ja todettiin olevan koholla ihmisen maligniteettien [8]. Niissä on paljon näyttöä siitä, että sekä perinteisen kemoterapian ja antiangiogeenisestä lääkkeiden moduloida CEP ja CEC kinetiikka mikä heijastaa sekä, vastaus antiangiogeenisen hoidon ja paeta mekanismi solunsalpaajille [8], [9]. Erityisesti kemoterapian at suurin siedetty annos voi johtaa CEP rekrytointi, joka asuu elinkelpoiset kasvain vanteen että tyypillisesti jää jälkeen sellainen hoito [10]. Häiriöt CEP piikki anti-angiogeeninen lääkkeet johti merkittävään vähenemiseen kasvaimen vannekoko ja veren virtaus

in vivo

[10] .Voit mennessä useita angiogeneesin estäjiä on hyväksytty hoitoon ihmisen maligniteettien . Heidän joukossaan sunitinibi on laajalti tutkittu kliinisissä tutkimuksissa, ja on hyväksytty munuaissyövän, GIST ja neuroendokriininen haimasyöpä. Kuitenkin CRPC, alkuperäisen lupaavia tuloksia prekliinisissä antiangiogeenisten lähestymistapoja, testaus sekä antiangiogeenisestä pienimolekyylisiä VEGFR-inhibiittorit ja vasta-aineet, ei käännettävä klinikalla. Esimerkiksi sunitinibi monoterapiaan, joka oli arvioitu laajassa monikeskustutkimuksessa vaiheen III tutkimuksessa, ei täyttänyt primaarivasteen pitkittynyt kokonaiselinaika, kasvusta huolimatta PFS [11] – [13]. Johtuen monimutkaisia ​​muutoksia kasvain geneettinen tausta, kohdistaminen kasvaimen verisuoniston antiangiogeenistä ei yksinään ole riittävä useimmissa tapauksissa. Näin ollen suurin osa anti-angiogeenisten yhdisteiden, joita käytetään klinikalla, toteutetaan muodossa yhdistelmän strategioita. Johdonmukaisesti on hyvä prekliinisissä näyttöä siitä, että yhdistelmästrategioista sunitinibin tavanomaisilla kemoterapia-lääkkeet ovat hyödyllisiä [14]. Tämän perusteella taustaa me arveltu, että sunitinibi hoito CRPC potilaat voivat tylppä dosetakselia aiheuttama CEP piikkejä, jonka pitäisi johtaa parempaan kliininen tulos verrattuna pelkästään doketakselia. Lisäksi olemme pyrkineet saamaan paremman käsityksen mekanismeista antiangiogeenisen hoidon epäonnistuminen, joka on havaittu CRPC potilailla toistaiseksi. Täällä raportoimme tuloksista valmistelevan biomarkkereiden tutkimus, jossa CEP ja CEC kinetiikkaa CRPC hoidetuilla potilailla sunitinibilla /doketakselia tai doketakselia monoterapiana.

Potilaat ja menetelmät

Protokolla tälle kokeelle ja tukemalla CONSORT tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso tarkistuslista S1 ja pöytäkirjan S1.

Tutkimusasetelma ja Potilasvalinta

ensisijaisena tavoitteena tässä valmistelevassa, 01:01 satunnaistetussa kontrolloidussa avoimessa tutkimuksessa oli selvittää, onko odotettavissa CEC /CEP piikkejä, aiheuttama doketakseli vaimennetaan sunitinibille vuonna chemonaive CRPC joita hoidettiin joko doketakselilla /sunitinibille tai doketakselia monoterapiana. Lisäksi pyrittiin vertaamaan CEP /CEC kinetiikka välillä hoitoryhmissä. Toissijaiset tavoitteet olivat (i) arvioida, doketakseli /sunitinibille kasvattaa vaste ja hoidon pituus lomien suhteessa pelkästään dosetakselia, ja (ii) onko käsittely sunitinibin /doketakseli on turvallista ja siedettävää.

Valitut potilaat kärsi histologisesti vahvistettu ja kehittyneet CRPC, piti olla ECOG-suorituskykyluokka on 0-2, ja riittävä elintoiminnot (bilirubiini ≤1, 5 x UNL (normaalin ylärajan), ASAT, ALAT ≤1.5 × UNL, kreatiniini ≤1.5 UNL , WBC ≥3.5 x 109 /L, ANC ≥1.5 x 109 /L, Hb ≥10 g /dl, verihiutaleita ≥100 x 109 /l). Lisäksi LVEF mitataan sydämen ultraäänitutkimuksessa piti olla 50%, ja merkittäviä sydän- sairauksia suljettiin pois. Ennen rekrytointi, tavoite ja oikeudenkäynnin luonne selvitettiin potilaille, jotka sitten piti allekirjoittaa tietoisen suostumuksen muodossa.

Henkilö ei kuulu Tutkimusryhmä tuotti satunnaistamiskaavion listan avulla web-pohjainen satunnaistaminen suunnitelma generaattori (lohkon koko neljä). Potilaan jako kirjekuoret luotiin mukaan satunnaistamista luetteloon, ja kirjekuoret sinetöitiin, allekirjoitettu ja päivätty tämän henkilön. Tutkimushoitaja osoitetaan sitten potilaita interventiot mukaan potilaalle jakamista kirjekuoret.

Tutkimus, joka toteutettiin vuosien 2008 ja 2012 koostui kahdesta peräkkäisestä hoidon osaa. I osan kaikki potilaat saivat tavanomaista hoitoa hoidon dosetakselia (75 mg /m2 q 21d × 4 sykliä). Prednisoloni (2 x 5 mg vuorokaudessa) annettiin alkaen sykli 3. Sen lisäksi tavanomaista hoitoa, potilaat satunnaistettiin käsivarteen Vastaanotettu sunitinibia (37,5 mg /vrk) kolmen viikon toista aikataulu, jossa kahden viikon päivittäisen hoidon seurasi by viikon lepo alkaa päivä jokaisen dosetakselin antoa. Koska varhainen muutokset CEC /CEP laskee odotettiin, doketakselihoidon lopetettiin neljä kierrosta. Potilaat arvioitiin PSA ja radiologisia tutkimista vasteen ja sunitinibia ylläpitohoidossa, mikä pitänee CEP numerot alhainen, aloitettiin hoitoon vastanneiden alla kuvatulla tavalla.

Potilaiden hoitovastetta osassa annetut I, kuten määritelty PSA laskua ≥50% lähtötilanteeseen verrattuna, ilman objektiivista etenemistä mukaan modRECIST, voitiin myöntää osa II tutkimuksessa [15]. Kaikki muut potilaat (eli ei-vasteen), suljettiin pois tutkimuksesta. Vaste doketakseli + sunitinibia I osassa satunnaistettiin joko sunitinibille ylläpitohoito (50 mg /vrk 14 päivän ajan sen jälkeen yksi viikon tauko) tai ilman hoitoa. Vaste doketakseli lainkaan hoitoa aikana kemoterapian vapaapäiviä. Hoito tai ilman sunitinibille pidennettiin kunhan potilaista ei ollut PSA-etenemistä (mitattuna kolmen viikon välein) vertailutason yläpuolella. Aina kun potilas eteni PSA yläpuolella perusarvosta, tai uusi radiologisia vaurio kehitetty, hänen osallistuminen lopetettiin. The End of Study (EOS) käynti suoritettiin seuranta haittatapahtumia, jotka olivat vielä kesken viime tutustumisvierailun. EOS vierailu tehtiin aikaisintaan 30 päivän kuluttua viimeisen annon tutkimuslääkettä. Ylimääräistä seurantakäyntejä oli tarkoitus.

Koe rekisteröitiin EU kliinisessä tutkimuksessa rekisteriin (EudraCT 2007-003705-27; https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query = 2007-003705-27), eikä potilas kirjoilla tutkimuksessa ennen rekisteröintiä. Lisäksi tutkimus oli rekisteröity Clinical Trials.gov (NCT00795171; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00795171?term=wacheck sijoitus = 4). Kirjoittajat vahvistaa, että jatkuvan ja liittyvät kokeiden tämä huume /interventio on rekisteröity.

Ethics lausunto

Tutkimus suoritettiin mukaisesti Helsingin julistuksen ja hyvän kliinisen ohjeita, ja oli hyväksymä paikallinen eettinen komitea (eettinen komitea lääketieteellisen Wienin yliopiston).

CEP /CEC Assessment and Statistical Considerations

kvantifiointi CEC /CEP Ääreisverenkierrosta (5 ml) FACS-analyysi suoritettiin protokollan antamat Bertolini /Kerbel ryhmä meidän instituutti [8], [16]. Tämä koostui seuraavista: veri kerättiin EDTA-putkiin ja ensimmäisen putken hylättiin estämään vääriä positiivisia CEC luvut johtuvat aluksen vammoja. Sen jälkeen, FcR salpausreagenssissa (Milteny Biotec, Saksa) lisättiin. Soluja inkuboitiin sitten ja merkitty seuraavilla vasta-aineilla: For CEP luettelointi, solut värjättiin CD31 FITC (Becton Dickinson, USA, kissa. Numero 555445), CD146PE (Merck Milipore, USA, kissa. Numero MAB16985H), CD45PerCP (Becton Dickinson , USA, kissa. numero 345809) ja CD133APC (Milteny Biotec, Saksa, kissa. numero 130-090-826). Elinkelpoisia /dead CEC kvantifiointiin, solut leimattiin CD31FITC (Becton Dickinson, USA), CD146PE (Merck Milipore, USA), CD45APC (Becton Dickinson, USA, kissa. Numero 340910) ja 7-AAD (Becton Dickinson, USA, kissa . numero 559925 (lisätty lyhyesti ennen mittausta). Sillä isotyyppikontrolleja seuraavia vasta-aineita käytettiin: Mouse IgGk FITC (Becton Dickinson, USA, kissa. numero 5519954), hiiren IgG1 APC (Milteny Biotec, Saksa, kissa. numero 130-092 -214) ja hiiren IgG FITC (Chemicon, USA, CBL600P). inkuboinnin jälkeen pesun ja punasolujen hajoamiseen, CEP /CEC kvantitointi suoritettiin välittömästi käyttäen FACSCalibur (Becton Dickinson, USA). ainakin 600000 solut hankittiin, ja solut värjättiin CD133 +, CD146 + /CD45- ja CD31 + pidettiin CEP. Elävät /dead KIE olivat 7AAD positiivinen /negatiivinen ja CD45-, CD146 +, CD31 + ja CD133-. piirtämisen jälkeen kunkin portit, joka on leikattu pois CD31 positiivisuus asetettiin 4 * 10∧1 ja 10∧1 varten 7AAD, CD146 ja CD133. asetusten tallentaminen ja käytettiin jokaisesta mittaus tutkimuksessa vertailukelpoisuuden varmistamiseksi. Absoluuttinen CEP tai CEC numerot laskettiin prosenttiosuutena positiivisten solujen kokonaismäärään tapahtumista * valkosolujen määrä.

sisäiset vaihtelu mitattiin määrittämällä CEP /CEC laskee terveille validoimiseksi määritystä. CEC /CEP kinetiikka määritettiin jokaisella kierroksella lähtötilanteessa, päivä 3 (ts ~24 h kuluttua sunitinibi annon), päivä 8 ja päivä 15 (ts lopussa sunitinibi hallinto), heti verinäytteen ottoa samana päivänä. Turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioitiin lääkärintarkastuksissa ja laboratoriokokeiden potilaiden aikana kunkin käyntejä, ja myrkyllisyyttä porrastettu yhteisen terminologia Kriteerit haittavaikutukset.

Aluksi 60 potilasta oli tarkoitus sisällyttää tähän oikeudenkäyntiä. Kuitenkin, johtuen vähän nuoria ja uusia terapeuttisia vaihtoehtoja tulee saataville aikana oikeudenkäynnin, tutkimus lopetettiin rekrytoida 27 potilasta perustuu seuraaviin seikkoihin:

Tutkimuksen mukaan Tannock et al. [3], odotimme noin 50% potilaista vastata doketakselia yhtä hoitoa. Koska vaikutus sunitinibin /dosetakselilla CEC /CEP määrässä oli tuntematon, ja aiemmissa tutkimuksissa raportoitu, että merkittävä ero CEP /CEC kinetiikkaa voitiin havaita pieni otoskoko, tämä otoskoko pidettiin riittävänä PD-analyysi meidän ensisijainen tavoite. Ei Lisäetuna täyttäminen ensisijainen tavoite oli odotettavissa rekrytoimalla uusia potilaita. Lisäksi ei ollut muita tilastollisia perusteita otoksen koosta.

Muutokset CEP, CEC koko ja CEC elinkelpoinen kahden hoitoryhmän, ryhmä A ja ryhmä B, mitattiin ajan mittaan. Johtuen suuri määrä ylös- ja alaspäin harha mitattujen arvojen, logaritminen datamuunnos- käytettiin säilyttää tarvittavat edellytykset mielekästä hypoteesitestejä. Logaritminen tietoja käytettiin myöhemmin analyyseihin.

analysoimiseksi ero parannus näiden kahden ryhmän välillä, lineaarisia sekamalleja laskettiin. Vuonna lineaarinen regressio, riippumattomia muuttujia olivat kuluessa sykli, ja vuorovaikutus aikaa ja ryhmä. Pohtia korrelaation havaintojen samasta potilaasta, satunnainen siepata termi sisällytettiin malliin. Laskelmat tehtiin käyttämällä lme4 paketin R 3.0.2. Taantumien varten tehtiin CEP, CEC koko ja CEC elinkelpoinen, erikseen. Merkitsevyystasolla kaikissa testeissä on 5%.

testaamiseksi yhdenvertaisuuden perhe toimintojen ryhmien välillä, log-rank testillä. Nämä tilastolliset laskelmat tehtiin käyttäen SPSS 18.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Tulokset

Potilastiedot

yhteensä 27 potilasta, joilla CRPC otettiin tutkimukseen vuosien 2008 ja 2012 (taulukko 1). 13 potilasta satunnaistettiin doketakselin monoterapiaryhmässä (arm B) ja 14 potilasta dosetakseli /sunitinibia ryhmä (arm A) (kuva 1). Kaksi potilasta dosetakseliryhmässä ja kolme potilasta yhdistelmä käsivarteen lopetti hoidon ennen syklin 4 johtuen kliinisen huononemisen, sairauden etenemisen tai arvosana 3/4 myrkyllisyys. Mediaani-ikä oli 67 vuotta (54-78) vuotta käsivarteen B, ja 69 (58-77) vuotta käsivarteen A. Mediaani PSA oli 53 ng /dl (13,7-636,6) käsivarren B ja 30 ng /dl (12,5 -3350) haaran A. 53% potilaista varsi B oli Gleason pisteet suurempi kuin 7 verrattuna 50% käsivarren A.

CEC ja CEP Kinetics

lineaarinen sekoitettu mallia sovellettiin testaamiseksi merkitystä CEP ja CEC kinetiikka. Sillä CEP ja KIE-maiden (ja elinkelpoisten), erittäin merkittävä kasvu ajan kuluessa kunkin jakson havaittu (kertoimet 0,29233, 0,22092 ja 0,26089 varten CEP, KIE-maiden yhteensä ja KIE elinkelpoisten vastaavasti; p 0,001). Kaikki kolme solutyyppejä eli CEP, elinkelpoinen KIE-maiden ja koko KIE mitattiin osoitetussa ajankohtina (Fig. 2b-d). Kuitenkin lisäksi Sunitinibin ajan jokaisessa jaksossa ei johtanut laimentuminen tai modulaatiota CEP tai CEC kinetiikkaa.

Havaintoesimerkki virtaussytometrialla pistekuvioita valittu CEP mittauksiin. Vasemmassa paneelissa näkyy CD146 positiivisia endoteelisolujen joista pieni määrä olivat CD133 positiivisia kirjanpitoa CEP osoittamalla tavalla punaisella nuolella (oikea paneeli) (a). Regressioanalyysi käyttämällä lineaarista yhdistettyä mallia koko CEC (b), elinkelpoinen CEC (c) ja CEP (d) laskee Logaritmiasteikolla Doketakselin (sininen) ja doketakseli /sunitinibia saaneilla potilailla. Jokainen piste edustaa yhtä potilasta. X-akseli edustaa syklit ja ajankohtina; Y-akseli edustaa CEP ja CEC numerot logaritmisella asteikolla.

aikana Pitoajanjaksona II osaan Tutkimuksen mediaani CEP lukemia laski hieman asti etenemiseen (Fig. S1) on Pelkkää dosetakselia saaneessa ryhmässä ja sunitinibia ylläpitohoitoryhmässä (0,8-kertainen mediaani vähennys). Peruuttaminen Sunitinibin johti ei-merkitsevä (ei riittävä) 1,9-kertainen CEP numeroita. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin CEC kinetiikka (tuloksia ei ole esitetty). Kohta on huomattava, että havaitsimme korkea potilaiden väliset vaihtelut olivat niin ja elinkelpoisten CEC numeroita ja CEP laskee.

PSA Response

PSA vaste on kuvattu vesiputous juoni Kuvio 3 kullekin hoitoryhmään. 5 (38%) potilaista varsi B ja 12 (85%) potilaista käsivarsi oli vähintään 30% PSA vähennys. PSA laski 50% pidettiin hoitovasteen. Dosetakseli- monoterapiana varsi (arm B) 4 (30%) potilaista vastasi hoitoa, kun taas 9 (64%) potilaista oli PSA vasteen yhdistelmä ryhmässä (ei riittävä). 3 potilasta (23%) vuonna käsivarren B ja 8 (57%) potilaista yhdistelmähoitoa saaneilla (arm A) tuli ylläpitohoito tutkimuksen mukaan protokollan (taulukko 2). Mediaani ylläpitohoito kunnes PSA etenemiseen (taulukko 3) oli 2,6 (1,4-2,9) kuukautta doketakseli- monoterapiaryhmässä (ei hoitoa), 2,6 (1,4-4,1) kuukautta sunitinibi määrääminen ja 2,1 (1,8-3,5) kuukautta sunitinibi lopettamiseen ryhmään (ei hoitoa).

vesiputous tontti PSA vaste doketakseli (sininen) ja sunitinibin /doketakseli (keltainen) in CRPC potilailla.

Bone Scan Mittaukset ja radiologinen Response

12 viikon hoidon radiologisten vasteen kautta tietokonetomografia (CT), arvioitiin. Lisäksi luun skannaa suoritettiin myös (taulukko 3). 81% potilaista oli arvioitavissa luukuvaus uudelleenarvioinnin jälkeen 4 hoitosyklin. Pieneneminen merkkiaineen ottoa tai ei muutoksia luuleesioita havaittiin 8 (57%) potilaista käsi A ja 6 (47%) vuonna varsi B. 4 (30%) potilaista osoitti lisääntynyt merkkiaineen sisäänottoa varsi B ja yksi potilas (7%) in arm A. Vain 5 (14%) potilaista tutkimukseen kärsi solmukohtien tai maksasairaus havaittuna CT-skannaukset. Yksi osittainen vaste havaittiin dosetakselia monoterapiaryhmässä, ja yksi stabiili tauti havaittiin yhdistelmänä ryhmässä. 3 potilaat olivat voitu arvioida CT-skannaus.

Progression Free Survival

25 potilasta arvioitiin PFS lopussa oikeudenkäyntiä (Fig. 4). Kaksi potilasta käsivarsi halusi lopettaa ja menetettiin seurata. Mediaani PFS dosetakselin monoterapiaryhmässä oli 3,1 kk (2,6-3,6 kuukausi, 95% CI), kun taas mediaani PFS että yhdistelmähoitoa saaneilla oli lähes kaksinkertainen (6,2 kuukautta 4,9-7,4 95% CI). Kuitenkin johtuen pienestä potilasnumero tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,062).

Kaplan-Meier -käyrät kuvaa ilman taudin etenemistä välillä sunitinibille /dosetakseliryhmässä (oranssi) ja dosetakselia monoterapiana varsi (sininen) . Mustat palkit sensuroitu potilaille.

myrkyllisyys

yleensä yhdistelmä doketakselin ja sunitinibin oli kohtuullisen hyvin siedetty (taulukko S1). Yleisimmät haittatapahtumat olivat vaikea myelosuppressio, joka oli verrattavissa ryhmien välillä. Kaikki potilaat toipuivat nopeasti neutropeniasta ja voivat jatkaa hoitoa. Toksisuus arm A oli hallittavissa ja koostui nenäverenvuoto, korkea verenpaine, pahoinvointi, ripuli ja kahdessa tapauksessa maksaentsyymit (kaikki astetta 1 haittatapahtumat). Yksi potilas käsivarteen kokenut jaksot toistuvat ennenaikaista kammiosupistukset. Vakavin 3. asteen haittatapahtumat yhdistelmähoitoa saaneilla olivat yhdessä akuutissa munuaisten vajaatoiminta ja kaksi sydäninfarkteja.

Keskustelu

Huolimatta viimeaikaisista edistysaskeleet terapiassa CRPC, on vielä tyydyttämättömiä tarve uusien hoitostrategioiden ja järkevä yhdistelmä hoito. Vuonna CRPC potilailla, antiangiogeenisestä strategiat eivät ole johtaneet kliinistä hyötyä sikäli, ja useat antiangiogeenisestä tutkimuksessa ei voitu täyttää kliinisen päätepisteen. Sunitinibi yhdistelmästrategioista ei osoittanut paremmuutta tavanomaiseen hoito lukien peräsuolen syöpä, rintasyöpä ja CRPC kannalta selviytymisen etu [17] – [19]. Vaikka annostelusta voinut vaikuttaa näihin pettymyksen tulosten perusteella on selvää, että ymmärrys angiogeneesin resistenssimekanismeja ja optimaalinen työllisyys reseptorin tyrosiinikinaasin estäjät on edelleen rajallista. Lisäksi äskettäin onnistunut vaiheen I /II sunitinibia tutkimus vahvisti suositeltu vaiheen II annos sunitinibia yhdistettynä dosetakseliin. Näiden ajatusten pohjalta, päätimme tämä biomarkkereiden lähestymistapa tutkia CEP ja CEC kinetiikkaa CRPC hoidetuilla potilailla sunitinibilla /doketakselin, saadakseen paremman käsityksen mekanismeihin CRPC vastauksena antiangiogeenisestä hoitoja. [19]. Tutkimuksemme ei havaittu huomattavia modulaatio ja elinkelpoisten KIE-maiden ja CEP seuraava sunitinibille /doketakselihoidon, joskin merkittävä kasvu niiden määrä havaittiin ajan kunkin syklin. Ensiksi, meidän on käsiteltävä menetelmiin seikat tulkittaessa tuloksemme. Vaikka CEP ja CEC laskee löytyy tässä tutkimuksessa ovat sopusoinnussa muiden julkaisuja syöpäpotilaita, ei ole olemassa yleisesti hyväksyttyä määritelmää CEP ja CEC pintamarkkerien [8], [20], [21]. Puute kansainvälinen yksimielisyys CEP ja CEC luettelointi on yksi suuri haaste kehittää edelleen näiden biomarkkereita. Itse ei ole standardia luokitusta tai luokituksen CEP tai KIE. Raportit luonteenomaiset suuri osa KIE epäkypsinä verihiutaleita, ydinsoluissa tai monosyyttien mutkistavat tämän kysymyksen, mikä on saattanut osaltaan ristiriitaisia ​​tuloksia, on raportoitu sekä prekliinisen ja kliinisen CEP /CEC biomarkkerina tutkimuksissa tähän mennessä [22 ] – [24].

lisäksi havaitsimme huomattavan potilaiden välinen vaihtelu mitattuna CEP ja CEC laskee. Vaikka tämä havainto on yhdenmukainen kirjallisuudessa, terveillä vapaaehtoisilla mitattiin eri päivinä testata sisäistä potilaiden vaihtelu ja edelleen validoi [25] – [27]. Nämä mittaukset tuotti samanlaiset ja toistettavissa CEC ja CEP numerot eri päivinä (tuloksia ei ole esitetty). Vaikka riittämätön teho ja pieni potilas numerot voisi olla syy puute mukauttamisen CEC /CEP kinetiikan mukaan sunitinibille tässä tutkimuksessa, emme rekrytoida uusia potilaita, koska uusia hoitomahdollisuuksia otettiin julkisen CRPC potilaista aikana oikeudenkäyntiä. Kun otetaan huomioon rajoitukset edellä, uskomme, että sekä erillisiä kasvain biologian CRPC ja puute hyvin määriteltyjä CEP /CEC solupintamarkkerien osuus oli tämän tutkimuksen tulokset useista syistä: Early prekliinisissä raportit osoittivat, että CEP ja KIE tärkeässä rooli eturauhassyövän tuumoribiologiassa ja että sytotoksinen tai täsmähoitoihin moduloi CEP ja CEC määrä

in vitro

ja

in vivo

[28] – [31]. Vuonna hoitopaikassa kuitenkin saatavilla tietoa CEP /CEC tasot eturauhassyöpäpotilailla ovat hyvin rajalliset. Lisäksi kliiniset tutkimukset arvioidaan CEP tai KIE eturauhassyöpäpotilailla näyttää ristiriitaisia ​​tuloksia. Jotkut tutkimukset osoittivat yhteyden CEP /CEC tasoilla ja yleistä selviytymisen CRPC dosetakselilla hoidetut potilaat, tai hoitovaste luuhun kohdistuu hoitoihin [32] – [34]. Nämä tutkimukset käyttää joko usean muuttujan FACS-analyysiä tai Cell Tracks Analysaattorijärjestelmä CEP /CEC arviointi, ja joko sisällytetty CD146, Syto6, CD133, CD105 ja CD31-vasta-aineita, tai ei antanut mitään yksityiskohtaiset menetelmät. Sen sijaan useat (osittain erittäin powered) kliinisissä tutkimuksissa sekä anti-angiogeeninen huumeiden ja sytotoksisten solunsalpaajahoitojen eturauhassyövän potilailla ei todettu korrelaatiota CEC tai CEP tasolle hoidon vaste muiden kliinisten päätepisteiden [22], [35], [36] . Nämä tutkimukset palveluksessa CD146, CD308, CD45 ja CD34 vasta-CEC /CEP kvantifiointiin mitattuna jälleen usean muuttujan FACS-analyysiä tai Cell Jäljet ​​analysointijärjestelmissä. Yksi näistä tutkimuksista ei ilmoittanut yksityiskohtaisia ​​menetelmän CEC analyysi [35].

Yleisesti on osoitettu, että CEC ja CEP kinetiikka riippuu kasvaimen tyypistä, hoito-ohjelman ja erityisen menetelmän CEC /CEP kvantifiointi. Lisäystä ja vähennystä, ja jopa ei muutosta KIE-maiden ja CEP kinetiikka havaittiin seuraavat antiangiogeenisiä tai sytotoksisen hoidon strategioita [8], [18], [37].

lisäksi menetelmiin näkökohdat keskusteltu, syy tällaisen monimuotoisen käyttäytymisen CEP /CEC mobilisointi sekä eturauhassyövän ja muissa elimissä ja hoitopaikassa, jää epäselväksi. Ottaen huomioon negatiivisen antiangiogeneettiset faasin tutkimuksista lukien sunitinibille monoterapiana suoritettiin CRPC potilailla, tuloksemme saattaa ainakin osittain heijastaa kasvaimen paeta mekanismi antiangiogeenisen hoidon strategiaa CRPC [13]. Anti-angiogeenisten lääkkeet voivat saada CEP liikkeelle luuytimestä ja edistää mukautuva mekanismeja voittamiseksi hypoksinen haasteisiin [9]. Lopuksi kasvain riippumattomia mekanismeja on otettava huomioon. Vaikka tiedot eivät ole CEC /CEP tasoilla olemassa, aiemmin kuvattu kokeellisissa malleissa osoittavat, että sunitinibi hoito indusoi kasvaimen riippumattomia muutoksia useisiin verenkierrossa angiogeneesiä tekijät [38].

50% PSA laskua kun hoito on laajalti käytetty monet kliiniset kokeet korvikkeena vasteen, kun taas ≥30% lasku osoitettiin hyvänä ennustaja kliinisten päätepisteiden kuten kipu ja eloonjäämiseen [39]. Vaikka ristiriitainen PSA ja kliiniset vasteet havaittiin tyrosiinikinaasiestäjiksi eturauhassyöpäpotilailla, tällainen ilmiö näyttää olevan vähäinen merkitys sunitinibia hoito (mutta ei voida sulkea pois kokonaan) [12], [19]. Havaitsimme vastausprosentti oli 64% vuoden sunitinibin yhdistelmä ryhmässä ja 57%: lla näkyvissä parannusta tai stabilointi luuleesioita. Johdonmukaisesti, PFS mutta tilastollisesti merkitsevä, pidennettiin yhdistelmässä käsivarteen. Mediaani ylläpitohoito kunnes PSA etenemiseen oli vertailukelpoisia mitään hoitoa ja sunitinibin ylläpitohoitoryhmässä. Koska rajoitukset, joita tässä valmistelevassa biomarkkereiden Tutkimusta ei ollut suunniteltu tai virtaa todistaa paremmuudesta sunitinibin /doketakselia yli pelkästään dosetakselia, meidän on todettava, että nämä tiedot ovat yhdenmukaisia ​​aiempien raporttien. Näihin kuuluvat tutkimukset, jotka osoittavat sunitinibi /doketakseli on hyödyllistä, ja että sunitinibi monoterapia ei ehkä riitä saavuttaa pitkän aikavälin tautien torjuntaan tai eloonjääminen etu CRPC potilailla, jotka saivat doketakselihoidon [13], [19]. Vaikka on olemassa raportteja, että doketakseli /sunitinibia hoito aiheuttaa korkeamman taajuuden haittatapahtumien (kaikki asteet), ei uusia turvallisuuskysymyksiä syntyi kokeilu [17]. Havaittu toksisuusprofiili dosetakselia yhdessä sunitinibilla oli samankaltainen kuin vuonna CRPC potilailla [19]. Kaksi potilasta koki sydäninfarkti ja joutui keskeyttämään tutkimuksen. Yleensä yhdistelmä hoito oli kohtuullisen hyvin siedetty.

Yhteenvetona CEP /CEC numerot olivat lisääntynyt jokaisen hoitojakson aikaisemmin chemonaive CRPC dosetakselilla hoidetut potilaat /sunitinibille tai doketakselia yksinään. Kuitenkaan ei ole merkittävää eroa CEP ja CEC kinetiikka välillä doketakselin erikseen ja yhdessä sunitinibilla. Nämä tulokset heijastavat haaste meidän on kohdattava kun käytetään anti-angiogeenisen hoidon strategioita CRPC. Vaikka taustalla molekyylitason mekanismit ovat edelleen epäselviä, CRPC potilaat reagoivat dosetakselia /sunitinibia yhdistelmän suhteen PSA vasteen ja suuntaus kohti parani PFS.

tukeminen Information

Kuva S1.

Rasiakuvaajat mediaanista x-kertainen muutos CEP laskee lopussa osa II loppuun verrattuna osan I

doi: 10,1371 /journal.pone.0095310.s001

(TIF)

Taulukko S1.

haittatapahtumia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0095310.s002

(DOCX)

tarkistuslista S1.

CONSORT 2010 tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0095310.s003

(DOC)

Protocol S1.

Study protokolla hyväksymä paikallinen eettinen komitea.

doi: 10,1371 /journal.pone.0095310.s004

(PDF) B