Krooninen sairaus

tiivistelmä

Muutokset strooman kudoksen komponentit voivat estää tai edistää epiteelin kasvaimen kehittymisen. Dekoriini (

DCN

) ja lumican (

LUM

) osoittavat vähensi tukikudosten ilmaisun serous epiteelin munasarjasyöpä (sEOC). Oletimme, että yhteinen variantit näiden geenien liittävät riski. Yhdistyksille sEOC valkoihoisilla arvioitiin kertoimella suhteet (OR) keskuudessa 397 tapausta ja 920 valvontaa kahden yhdysvaltalaisen tutkimukset (löytö sarja), 436 tapausta ja 1098 tarkastuksia Australiassa (replikointi sarja 1) ja yhteenliittymä 15 tutkimuksesta, johon 1668 tapaukset ja 4249 tarkastuksia (replikointi sarja 2). Löytö asettaa ja replikoinnin asettaa 1 (833 tapausta ja 2013 tarkastukset) osoitti tilastollisesti homogeeninen (P

heterogeneity≥0.48) väheni riskejä sEOC neljä vaihtoehtoa:

DCN

rs3138165, rs13312816 ja rs516115, ja

LUM

rs17018765 (OR = 0,6-0,9; P

suuntaus = +0,001-+0,03). Tulokset replikointi asettaa 2 olivat tilastollisesti homogeeninen (P

heterogeneity≥0.13) ja liittyy lisääntyneitä riskejä osoitteessa

DCN

rs3138165 ja rs13312816, ja

LUM

rs17018765: kaikki syrjäisimmät alueet = 1,2; P

trend≤0.02. Syrjäisimmillä alueilla on neljässä vaihtoehtoisessa olivat tilastollisesti heterogeenisiä kaikissa 18 tutkimuksissa (P

heterogeneity≤0.03), joka esti yhdistyvät. Jälkeisessä hoc analyysejä, havaittu interaktioita kunkin variantin ja rekrytoinnin aikana (P

interaction≤0.003), ikä diagnoosin (P

vuorovaikutus = 0,04), ja vuosi diagnosoinnin (P

vuorovaikutus = 0.05 ) viidessä tutkimuksissa saatavilla tietoa (1044 tapausta, 2469 tarkastukset). Olemme päätellä, että variantit

DCN

ja

LUM

eivät suoranaisesti liittyvät sEOC, ja että vahvistus mahdollisen vaikutuksen muuttaminen varianttien ulkopuolisten geneettisten tekijöiden tarvitaan.

Citation: Amankwah EK, Wang Q, Schildkraut JM, Tsai YY, Ramus SJ, Fridley BL, et al. (2011) polymorfismit stroomakasvaimet Geenit ja Alttius seroosit epiteelikasvaimet munasarjasyöpä: raportin munasarjasyöpä Association Consortium. PLoS ONE 6 (5): e19642. doi: 10,1371 /journal.pone.0019642

Editor: John D. Minna, Univesity Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Yhdysvallat

vastaanotettu: 08 joulukuu 2010; Hyväksytty: 12 huhtikuu 2011; Julkaistu: toukokuu 27, 2011

Copyright: © 2011 Amankwah et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Australia: National Health ja Medical Research Council (199600), Cancer neuvosto Tasmania, Cancer Foundation of Western Australia; Belgia: National Cancer Plan – Toimi 29; Kanada: Alberta Heritage Foundation for Medical Research, Worksafe BC, Kanadan Institutes of Health Research, Michael Smith Foundation for Health Research; Tanska: Mermaid 1, Tanskan Cancer Society; Suomi: HYKS Research Fund, Suomen Akatemia, suomalainen Cancer Society; Saksa: Euroopan yhteisön seitsemännen puiteohjelman (TERVEYS-F2-2009-223175), liittovaltion opetus- ja tutkimusministeriö, ohjelma Kliinisen Biomedical Research (01 GB 9401), University of Ulm (P.685); Alankomaat: Radboud University Nijmegen Medical Centre, kunnan ja yhteisön terveydenhuollon Nijmegenin; U. K .: Cancer Research UK, Association for International Cancer Research, St Andrews, Lon V. Smith Foundation apurahan LVS-39420, Eve Appeal, OAK Foundation; National Institute for Health Research Biomedical Research Centre; USA: Munasarjojen Cancer Research Fund, National Institutes of Health (R01-CA-61107, R01-CA-122443, R01-CA-76016, CA-58860, CA-92044, P50 CA83636), Department of Defense (W81XWH-06- 1-0220, W81XWH-09-OCRP-CONDEV), American Cancer Society California Division (S10P-06-258-01-CCE), Mayo Foundation, L S Milken Family Foundation. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syövät, munasarja ovat kaikkein vaarallisin gynecologic syöpä, jossa 21650 uutta tapausta ja 15520 kuolemantapausta vuonna 2008 [1]. Useimmat ( 95%) munasarjasyöpiä ovat epiteelin alkuperä, jotka vaikuttavat solujen pinnalla munasarjasta [2], jotka on erotettu taustalla munasarjojen strooman kudoksen tyvikalvon. Strooman on tukirakenteen biologisen kudoksen koostuu soluväliaineen (ECM) ja liukoista kasvutekijät, jotka välittävät epiteelin-strooman vuorovaikutusta ja säädellä solujen välistä viestintää [3]. Aktivointi onkogeenien ja eston tuumorisuppressorigeeneille epiteelin aiemmin pidetty vain muutoksia tarvitaan kehitystä epiteelisyöpien [4]; kuitenkin muutoksia peruskudoskomponentit jotka häiritsevät normaalin solun toiminnot voivat johtaa morfologisia muutoksia, jotka ilmentyvät kasvaimia kautta häiriön epiteelin [3]. Esimerkiksi säteilyn aiheuttamat muutokset strooman mikroympäristössä on osoitettu myötävaikuttavan neoplastisten etenemistä aloitetaan nisäepiteelisoluissa

in vivo

[5], ja ne voivat sisältää prosesseja, jotka aktivoivat transformoiva kasvutekijä-beeta (TGF- β) ja aloittaa ECM remodeling [6], [7].

ECM koostuu eri proteiinien: dekoriini ja lumican kuuluvat pienet leusiinirikkaita proteoglykaani perheen jotka sitoutuvat kollageenia strooman ja ovat mukana matriisissa kokoonpano ja rakenne, ja kontrolliryhmän soluproliferaation [8]. Ilmentymistä sekä dekoriinia ja lumican on muutettu erilaisten syöpien [9], [10], mukaan lukien serous epiteelin munasarjasyöpä [11] – [14]. Ymmärrettävästi, tekijät, jotka muuttavat epiteelin-strooman vuorovaikutuksia tai cross-talk keskuudessa kasvutekijöiden kuten TGF-β voi myös vaikuttaa ilmaisun ja /tai aktiivisuutta dekoriini tai lumican, tai päinvastoin. Tällaisia ​​tekijöitä voivat olla perinnöllinen geneettinen alttius. Tämä voisi olla erityisen germane dekoriini, joka sitoutuu TGF-β ja toimii valvonnasta ja TGF-β vapautumisen ja aktivaation [15].

Koska tärkeän roolin strooman vuonna epiteelisyövissä ja roolia dekoriini ja lumican kasvainten synnyssä, testasimme olettamusta, että perinnöllinen vaihtelu

DCN

ja

LUM

voivat vaikuttaa riskiä vakavien epiteelin munasarjasyövän 18 itseopiskelun populaatiot: löytö asettaa että mukana tutkimukset Mayo Clinic (MAY) ja North Carolina munasarjasyöpä (NCO) tutkimus, replikointi asettaa 1 Australiasta (AUS), ja replikointi sarja 2 koostuu 12 Hyväksytty opintoja munasarjasyöpä Association Consortium (OCAC).

tulokset

jakaumat valittujen covariates tapausten ja kontrollien välillä löytö asettaa ja replikointi asettaa 1 on lueteltu taulukossa 1. kovariaatit jaettiin samalla välillä löydön asettaa ja replikointi asettaa 1, mukaan lukien osuus of vakavien karsinoomien poikki kasvain vaiheessa. MAFs varten 10 tagSNPs löytö asettaa vaihteli +0,08-,29 keskuudessa valvontaa ja olivat samanlaisia ​​lisääntymään asetettu 1 niille SNP yhteistä (taulukko S1).

löytö asetettu, pienensivät riskejä liittyivät vakavien epiteelin munasarjasyöpä molemmissa yhteistyö hallitseva ja järjestysluku malleja

DCN

rs3138165,

DCN

rs13312816,

DCN

rs516115 ja

LUM

rs17018765 (kaikki neljä SNP-kohdista: P

trendi = 0,06) (taulukko 2). Yhdistykset lainkaan SNP kysellään löytö asettaa ovat taulukossa S2. Tilastollisesti merkitseviä löytyivät haplotyyppi analyyseissä (taulukko S3).

Replikoinnissa asettaa 1, alentuneeseen yhdistysten havaittiin molemmissa yhteistyö hallitseva ja järjestysluku malleja

DCN

rs3138165 (P

trendi = 0,009),

DCN

rs13312816 (P

trendi = 0,01) ja

LUM

rs17018765 (P

trendi = 0,008), mutta ei

DCN

rs516115 (P

trendi = 0,20) tai

DCN

rs741212 (P

trendi = 0,61) (taulukko 2). Laskennalliset genotyypit taipumus olettaa samanlainen riski yhdistysten kirjoitettu SNP, todennäköisesti korkean LD näistä variantteja (kuva S1). Squared korrelaatio laskennallisia ja todellisen genotyyppien oli 0,73

DCN

rs3138165, 0,73

DCN

rs13312816, ja 0,68

LUM

rs17018765.

löytö sarja ja replikointi asettaa 1 yhdistettiin puuttuessa OR heterogeenisuus (P

heterogeneity≥0.48) lisäämiseksi tilastollinen voima. Vähentynyt riski yhdistysten pysyi ilmeistä

DCN

rs3138165 (OR = 0,7; P

trendi = 0,002),

DCN

rs13312816 (OR = 0,7; P

trendi = 0,002)

DCN

rs516115 (OR = 0,9; P

trendi = 0,03) ja

LUM

rs17018765 (OR = 0,6; P

trendi = 0,001) molemmissa co-hallitseva ja järjestysluku malleissa (taulukko 2).

Associations näitä neljää SNP testattiin pidemmälle OCAC replikointi sarja 2, ja

DCN

rs3138165 ja rs13312816, ja

LUM

rs17018765 osoitti tilastollisesti merkitsevä kasvaneet riskit (kuvio 1, taulukko S4). Sisällä OCAC replikointi sarja 2, syrjäisimmät alueet olivat tilastollisesti homogeeninen (P

heterogeneity≥0.13), mutta ei yhdistettynä löytämisen set ja replikointi asettaa 1 (P

heterogeenisyys = 0,001-0,03). Heterogeeniset syrjäisimmät alueet eivät virheiden takia alleelin koodausta.

Associations edustavat syrjäisimmät alueet (95% CI) Kyseisen tutkimuksen (neliöt) ja tutkimus-säätää yhdistettiin (timantit) arviot. Mallit ovat järjestysluku geneettinen riski malli. HAN-HJO ja HAN-HMO yhdistettiin esitettäväksi.

Tietoa ikä diagnoosin (tai ikä haastattelu valvontaa) ja vuosien tutkimus rekrytointi oli saatavilla kaikissa tutkimuksissa ja käytettiin testaamaan SNP vuorovaikutusta post-hoc-analyysit pyrkimyksenä selittää TAI heterogeenisuus tutkimuksissa (taulukko 3). Esimerkiksi vuorovaikutus

DCN

rs3138165 ja ikäryhmä oli viittaavia (P

vuorovaikutus ikä = 0,04) ja per-vähäiset alleeli yhteydet olivat korkeimmat naisilla ikä 40 vuotta (OR = 2,1; P = 0,01; 104 tapausta) ja alin naisilla ≥70 vuotta (OR = 0,8; p = 0,24; 510 tapausta). Tulokset olivat samanlaiset kolmen muun SNP (P

vuorovaikutusta iän = 0,07-0,08; tuloksia ei ole esitetty). Yhdistykset osoitteessa

DCN

rs3138165, stratifioituna ajan rekrytointi, on esitetty kuvassa 2A, ja kuvissa S2A, S3A ja S4A kolmen muun SNP. Per-vähäiset alleeli yhteenveto OR oli 1,3 (P = 0,01; 1,007) tuottamiseen tutkimukset mediaani vuoden rekrytointi ennen vuotta 2000, ja 0,9 (P = 0,07; 1494 tapausta) vuoden 2000 jälkeen (kaikki SNP: P

vuorovaikutusta ajanjakso = 0,002-0,01). Koska muuttamalla vaikutuksista ajan rekrytointi ja mahdollisesti iän, suoritimme herkkyysanalyysi jättämällä ne tapauskohtaisesti ainoastaan ​​tutkimuksia, jotka eivät vastaa iän ja vuoden rekrytoinnin kontrolleihin muista tutkimuksista. Kuten kuvassa 2B

DCN

rs3138165, ja kuviot S2B, S3B ja S4Bfor kolmen muun SNP, per-vähäinen alleeli yhteenveto syrjäisimpien olivat suhteellisen muuttumattomina tutkimuksissa, joissa mediaani vuoden rekrytointi ennen 2000 (OR = 1.3; p = 0,03; 612 tapausta), ja vuoden 2000 jälkeen (OR = 0,8; p = 0,01; 1,340 tapausta) (kaikki SNP: P

vuorovaikutusta ajan = +0,002-+0,003). Kuitenkin oli 20%: n muutos kertoimen vuorovaikutusta aikavälillä. Samoin muutokset kerroin vuorovaikutuksen aikavälillä 19% ja

DCN

rs13312816, 38% osalta

DCN

rs516115 ja 16%

LUM

rs17018765, sopusoinnussa määritelmä merkittävä muutos-in-arvion vaikutus [16]. Tämä koskee erityisesti

DCN

rs516115, joka ei osoittanut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä siinä OCAC replikointi asetettu 2.

Associations edustavat syrjäisimmät alueet (95% CI) yksittäisten tutkimus (neliöt) ja opiskelu- oikaistu yhdistetty (timantit) arviot. Mallit ovat järjestysluku geneettinen riski malleja. HAN-HJO ja HAN-HMO yhdistettiin esitettäväksi. P

het viittaa P-arvo heterogeenisyys kertoimet suhdeluvut keskuudessa tutkimuksia.

viisi tutkimusta oli myös yksityiskohtaisia ​​tietoja covariates (taulukko 3). Vuorovaikutukset on esitetty välillä

DCN

rs3138165 ja diagnoosi vuosi (P

vuorovaikutuksen jatkuvaan vuotta = 0,07 ja P

vuorovaikutusta varten binäärimuuttuja = 0,05), OC käyttö (P

vuorovaikutus = 0,31) , pariteetti (P ​​

vuorovaikutus = 0,16), BMI (P

vuorovaikutus = 0,12), vaihdevuosien tila (P

vuorovaikutus = 0,41), ikä kuukautisten alkaessa (P

vuorovaikutus = 0,62) ja suvussa (P

vuorovaikutus = 0,24). Per-vähäiset alleelin yhteisöille diagnoosi vuosi matkia kuin rekrytointi aikana (diagnooseja ennen vuotta 2000: OR = 1,5; p = 0,14; 148 tapausta ja diagnoosit vuodelta 2000: OR = 0,8; p = 0,02; 896 tapausta). Vaikka vuorovaikutukset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä, per-vähäiset alleelin yhdistykset

DCN

rs3138165 liittyi pienempi riski naisilla, jotka joskus ottivat OC hormonit (OR = 0,7; p = 0,03; 604 tapausta), naisten kanssa ≥3 täysiaikainen lasta (OR = 0,7; p = 0,01; 573), ja joukossa lean naisilla (OR = 0,6; p = 0,03; 272 tapausta). Yhdistykset olivat samanlaiset kolmen muun SNP (tuloksia ei ole esitetty). Diagnoosi vuosi (1993-1999 vs 2000-2006) liittyi OC käyttöön (P 0,0001), pariteetti (P ​​ 0,0001), BMI (P 0,0001), vaihdevuosien tila (P 0,0001), ikä kuukautisten alkaessa (P 0,0001) ja suvussa (P 0,0001), mutta ei ikäryhmässä (P = 0,32) tai

DCN

rs3138165 (P = 0,54), tasoittamattomina malleissa. Eräässä mallissa istuva kaikki covariates myös

DCN

rs3138165 ja sivuston, vain päällä (P 0,0001) ja ikä kuukautisten alkaessa (P = 0,02) liittyivät merkittävästi diagnoosin vuosi (tuloksia ei ole esitetty).

keskustelu

Emme voineet vahvistaa yhdistysten SNP kahdessa strooman geenejä,

DCN

ja

LUM

, jossa riski vakavien epiteelin munasarjasyöpä, yleisin histologinen tyyppi munasarjasyöpä, käyttämällä monivaiheista replikointi lähestymistapaa OCAC. Löysimme pienensivät riskejä neljällä SNP löytö asettaa ja replikointi asettaa 1, ja lisääntynyt riskejä suurempi näyte tapausten OCAC replikointi asetettu 2. heterogeenisyys yhdistysten eri tutkimuksissa oli tilastollisesti merkitsevä ja selitettiin, osittain jota ajan tapauksessa rekrytointi, neljän SNP antamalla jopa 30% lisääntynyt riski diagnoosien ennen vuotta 2000 ja jopa 20% alentuneeseen vuoden 2000 jälkeen heikompaa yhteisvaikutuksia ei havaittu iän diagnoosin ja diagnoosin vuonna post -hoc analyysit. Non-tilastollisesti merkitsevä muokkaamalla vaikutuksia OC käytön, pariteetti ja BMI havaittiin myös.

ikävakioitu ilmaantuvuus epiteelin munasarjasyöpä ovat laskussa, useimmissa Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa 1990-luvulta lähtien [17], [18], ja koska meidän geenipoolia ei siirtymässä niin lyhyessä ajassa, me arveltu, että tuloksemme heijastaa muutoksia ympäristössä. Kuten odotettua, ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä diagnoosin vuoden

DCN

rs3138165, joskin merkittäviä assosiaatioita useita covariates ja yksi näistä, ikä kuukautisten alkaessa, edelleen tilastollisesti merkitsevä diagnoosin vuonna monimuuttuja -adjusted malli. Meidän tulokset voi ehdottaa, että ajalliset muutokset riskitekijöitä ovat määritteet perinnöllisten alttius

DCN

ja

LUM

. Emme kuitenkaan voi sulkea pois roolia mittaamattomien tekijöitä, jotka liittyvät diagnoosin vuosi tai tutkia sivuston, tai että tulokset ovat johtuu sattumasta. Useat 15 tutkimusten lisääntymään setti 2 ovat uusia OCAC, ja epidemiologiset muuttujia aiheita ei ole vielä toimitettu Keski Data koordinointikeskus. Olimme siis alle powered arvioida geenien ja ympäristön vuorovaikutukset ja voi vain spekuloida, että ikä, kasvava lihavuus [19], muuttumassa OC hormoni valmistusta ja käyttöä [20], [21], tai lisäämällä ikä raskaus /laskussa pariteetti [22] voi olla ilmeinen ehdokkaita tuleviin testaukseen ajallisia muutoksia, jotka voivat muuttaa riski näiden yhteenliittymät SNP. Kukin näistä hormonaalisesti liittyvät tekijät liittyy munasarjasyöpä [23] – [26]. Tutkimukset, joissa tutkitaan vastetta normaalin munasarjan epiteelin hormonaaliset tekijät raportoitu, että makakit kädelliset sai pelkkää progestiinia oli korkeammat taajuudet apoptoottisten munasarjaepiteelisoluilla kontrollieläimiin verrattuna tai jotka saavat estrogeenin yksinään [27]. Lisäksi suojaava vaikutus pariteetti voi olla altistumisesta raskauden hormonien, kuten progesteronin, jotka on spekuloitu tyhjentää munasarjojen epiteelin syöpää edeltävien solujen [28]. Vuonna makaki tutkimuksessa kasvu apoptoottisten solujen korreloivat erittäin kanssa muutos ilmentyminen TGF-β1 isoformi TGF-β2 ja -β3 isomuotojen munasarjojen pinnan epiteeli [29]. TGF-β isoformit näyttävät säätelevät erilaiset steroidihormonien kudosspesifisellä tavalla (katsaus [29]). Sen sijaan, munasarjojen karsinoomat ovat usein resistenttejä TGF-β-välitteisen kasvun estäminen [30], [31] ja ilmaista korkeampi TGF-β1 ja TGF-β3, ja alemmilla tasoilla TGF-β2, kuin normaalin ihmisen munasarjan yksilöt [ ,,,0],30], joiden merkitys on epäselvä.

Decorin ja lumican on useita biologisia rooleja mukaan lukien valvontajärjestelmät soluproliferaation [32]. Mielenkiintoista, dekoriinia kuuluu perheeseen sekretorisen glykoproteiinien tunnetaan latentin TGF-β-sitovia proteiineja (LTBPs), joka sitoo pro-hormoni tai latentti muoto TGF-β ja estää sen kanssa vuorovaikutuksessa sen signalointi-reseptoreihin, TβRI ja TβRII [15 ], [33]. LTBPs voi helpottaa eritystä, varastoinnin tai aktivoitumista latentin TGF-p: t, ja toimii varastona, tiivistetyn toimitus TGF-p: reseptoreihin [15]. TGF-p: [33] ja dekoriini [34] ovat sekaantuneet niin voimakas tuumorisuppressoreilla; kuitenkin monipuolisista soluprosesseja säätelee TGF-p: näyttää riippuvan microenvironment: esimerkiksi apoptoosin edistämiseksi ja estämällä epiteelin kasvua normaaleissa soluissa ja edistää proliferaatiota ja angiogeneesiä eri syövän mallit [15], [35]. Välinen yhteys progesteroni, TGF-p: t ja dekoriini on erityisen kiehtova puitteissa meidän SNP-ympäristössä yhdistyksiä. Kuitenkin tässä tutkimuksessa ei ollut tarkoitus tutkia SNP ympäristön vuorovaikutukset ja voima havaita merkittävää vaikutusta muutos kanssa käytettävissä näytteen koko oli alhainen.

Myös verrattuna hakutuloksistamme julkaisemattomia havaintoja kahdesta äskettäin genomin laajuinen yhdistys ( GWA) tutkimukset munasarjasyövän, mutta ei ollut selkeää tukea yhdistysten klo SNP. Esimerkiksi neljän SNP ei liittynyt tilastollisesti vakavien epiteelin munasarjasyöpä (syrjäisimpien = 0,93-0,96; p = 0,28-0,76) vaiheessa 1 on GWA tutkimuksen, joka käsittää 870 valkoihoinen tapausta Yhdistynyt kuningaskunta [36]. Niistä 3248 serous epiteelin munasarjojen syöpien on GWA tutkimuksessa Valkoihoisilla Yhdysvalloista, joista noin 12% oli koostuu 397 tapauksista meidän löytö aineisto, havaitsimme vaatimaton yhdistyksiä

DCN

SNP (syrjäisimmille alueille = 0,82-0,87; p = 0,02-0,06) ja

LUM

SNP (OR = 1,20; 95% CI = 0,97-1,48; p = 0,09) (julkaisemattomia havaintoja). Erot tuloksissa todennäköisesti heijastavat samanlaisia ​​haasteita tulkinnassa kun OCAC tulokset ja korostavat ymmärtämisen merkitys jakelun yksilötason ympäristöaltisteiden geneettisissä tutkimuksissa [37].

vahvuuksia Tutkimuksen sisältyy moni- vaihe replikaatiostrategia, jotka edustavat 2501 yhteensä serous epiteelin munasarjasyöpä tapauksissa. Voit vähentää väestön kerrostuneisuus, meidän analyysit rajoitettu tunnettuihin tai oletettuun valkoihoisilla. Vaikka yksi tutkimus (SRO) koostui enimmäkseen valkoihoisten, meidän tulokset olivat ennallaan, kun tämä tutkimus mahdottomaksi herkkyysanalyyseja. Ominaisuudet näytteitä löytö sarja ja replikointi asettaa 1 valmistettiin samalla jaettu, kuten ajan rekrytointi, mikä vähentää vaikutusta vaikutuksen muutos on SNP-tauti yhdistysten näissä kolmessa tutkimuksessa. Rajoittamalla näytteiden serous munasarjan epiteelin syövät, me vähentää etiologic heterogeenisuus, jotka voivat olla eri histologisia tyyppejä munasarjasyövän [38]. Lopuksi, käytimme tilastollisia menetelmiä kohdistaa tyypittömässä SNP tehokkaana lähestymistapa sisällyttää nämä SNP yhdistetyssä analyysissä näytteitä löytö asettaa ja replikointi asettaa 1.

Suurin rajoitus tämän tutkimuksen on ilman epidemiologisten tiedot useimpien OCAC tutkimusten tähän raporttiin. Niinpä meidän löydökset post-hoc analyysejä, kun taas kiehtova, vaativat karkaistu tulkinta. Vaikka MAFs of SNP oli yleisesti samanlainen kaikkialla OCAC tutkimuksissa joskus 1,5-2-kertainen ero havaittiin, mikä voisi viitata siihen, väestörakenne vaikutteita yhdistyksiä. Lisäksi me genotyyppi tagSNPs, jotka todennäköisesti vain likiarvoina oletetun syy SNP (t).

Yhteenvetona meidän monivaiheinen replikointi tutkimus viittaa siihen, että SNP

DCN

ja

LUM

eivät liity vakavien epiteelin munasarjasyöpä. Tarkastaminen mahdollisen vaikutuksen muutokseen, iän ja muiden vahvistamaton ajallisten vaikutusten on käynnissä käytettäessä OCAC tutkinnassa 10,000 ja 10,000 valvontaa.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

Osallistujat kaikki toimitetut tutkimukset kirjallinen lupa ja kunkin sivuston Institutional Review board hyväksyi tutkimussuunnitelman (Text S1), mukaan lukien eettisten komiteoiden Queensland Institute of Medical Research ja Peter MacCallum Cancer Center (AUS); paikallinen eettinen komitea (Commissie Medische Ethiek UZ Leuven, Belgia) (BEL); ja eettinen komitea Heidelbergin yliopiston (GER).

Discovery asettaa

löytö joukko koostui yhdistelmä kahdesta yksittäisten tutkimusten epiteelin munasarjasyövän toukokuusta ja NCO Yhdysvalloissa. Tutkimuksen yksityiskohtiin protokollien on julkaistu aiemmin [39]. Lyhyesti, osallistuivat valkoisilla ja Afrikkalainen-amerikkalaiset ilmoittautunut välillä kesäkuuta 1999 ja maaliskuuta 2006 (katso taulukko S5 yksityiskohtainen tutkimus kuvaukset). Molemmissa tutkimuksissa tapausta äskettäin diagnosoitu, histologisesti varmistettujen joko rajatapaus tai invasiivinen, ja ilmoittautunut vuoden kuluessa diagnoosin. Valvonta oli ainakin yksi ehjä munasarja, ei aikaisempaa munasarjasyövän ja olivat taajuus sovitetaan tapausten iän (5-v ikäryhmissä), rotu ja asuinvaltio.

Replikointi asetettu 1

australialainen munasarjasyöpä Study palvelukseen diagnosoitu tammi 2002 ja kesäkuun 2006 leikkaushoitoa keskuksista ja syöpärekisterit kaikkialla Australiassa [40]; rekrytoinnin kautta New South Walesin ja Victorian syöpärekistereiden suoritettiin alla Australian Cancer Study [41] (yhdessä, ne muodostavat AUS tutkimus). Kontrollit väestöpohjainen ja valittiin satunnaisesti Australian vaaliluettelo ja taajuus sovitetaan tapausten iän ja asuinvaltio (taulukko S5).

munasarjasyöpä Association Consortium (OCAC) replikointi asetettu 2

Viisitoista tutkimukset Belgiasta (BEL), Kanada (OVA), Tanska (MAL, PVD), Suomi (HOC), Saksa (GER, HAN-HJO, HAN-HMO), Alankomaat (NTH), Yhdistynyt kuningaskunta (SEA , SOC, SRO, UKO) ja Yhdysvalloissa (LAX, UCI), joka sisältää 4,536 ensisijainen epiteelin munasarjasyöpä tapauksissa ja 4622 tarkastuksia, joille genotyypin tietoja oli saatavissa, käytettiin toisena replikointi sarja (taulukko S5). Useimmat olivat tapausverrokkitutkimukset, vaikka jotkut näistä tutkimuksista (PVD, SOC, SRO ja LAX) koostui tapauksista vain ja lajiteltiin alueen sisällä maa ainutlaatuinen valvontaa muista OCAC tutkimuksista. Siten SOC tapausta sovitettu UKO ohjaa, SRO tapauksissa UKO ja SEA valvontaa, LAX tapauksissa UCI valvontaa ja PVD tapauksissa MAL ohjaa, jolloin 12 Hyväksytty Analyysissä.

Tietoa vahvistettu riskitekijät ( lisääntymis- historia, suvussa syöpä, sairaushistoria, ja elämäntavoista) mukaan lukien diagnoosi vuosi kerättiin löytö asettaa ja replikointi asettaa 1 ja oli saatavilla kahden replikointi asettaa 2 tutkimukset (GER, UCI).

SNP valinta, genotyypitys ja laadunvalvonta (QC) B

Discovery setti.

Tag yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) valittiin etuyhteydettömiltä valkoihoinen näytteitä HapMap konsortion julkaisu 22 [42] kuten aikaisemmin on kuvattu [43 ], ja myös niiden ennustettu onnistumisen todennäköisyyttä genotyypitys käyttämällä Illumina Golden Gate Pitoisuus ™. Havaitsimme kuusi tagSNPs joukosta 22

DCN

SNP ja seitsemän tagSNPs joukosta 16

LUM

SNP vähäisin alleelin taajuus (MMM) ≥0.05 ja pareittain kytkentäepätasapaino- (LD) r

2≥0.8. Yksi tagSNP kussakin geenissä ennustettiin määritystä huonosti (suunnittelu pistemäärä = 0), oli singeltonin sen bin eikä sitä voitu korvata. Tämä jätti viisi tagSNPs in

DCN

(rs3138165, rs516115, rs10492230, rs741212, ja rs3138268) sekä kuusi tagSNPs in

LUM

(rs17714469, rs1920790, rs2268578, rs10859110, rs10745553, ja rs17018765), mukaan lukien viisi otaksuttu toiminnallinen SNP, genotyypitykseen. SNP sijaitsivat, ja 5 kb ylävirtaan ja alavirtaan, kunkin geenialueen.