Krooninen sairaus

tiivistelmä

TP53

ja

FGFR3

mutaatiot ovat yleisimpiä mutaatioiden virtsarakon syöpiä.

FGFR3

mutaatiot ovat yleisintä heikompilaatuisen low-vaiheessa kasvaimia, kun taas

TP53

mutaatiot ovat yleisintä korkealaatuista high-vaiheessa kasvaimia. Useissa tutkimuksissa on raportoitu

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita olevan toisensa poissulkevia tapahtumia, kun taas toiset ovat ilmoittaneet niiden olevan riippumattomia. Suoritimme meta-analyysi julkaistiin havaintoja varten

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita virtsarakon syöpä (535 kasvaimia, 6 julkaisut) ja muita julkaisemattomia tietoja 382 kasvaimia.

TP53

ja

FGFR3

mutaatiot eivät olleet itsenäisiä tapahtumia kaikille kasvaimet tarkastella yhdessä (OR = 0,25 [0,18-,37],

p

= 0,0001) tai pT1 kasvainten yksin (OR = 0,47 [0,28-0,79],

p

= 0,0009). Kuitenkin, jos analyysi rajoitettiin pTa kasvaimia tai lihasten invasiivisia kasvaimia yksin,

FGFR3

ja

TP53

mutaatiot olivat riippumattomia tapahtumia (OR = 0,56 [0,23-1,36] (

p

= 0,12) ja OR = 0,99 [0,37-2,7] (

p

= 0,35), tässä järjestyksessä). Sen jälkeen kerrostuminen kasvainten vaiheessa ja laatu, ei riippuvuus havaittiin viidessä kasvaimen ryhmää pidetään (pTaG1 ja pTaG2 yhdessä, pTaG3, pT1G2, pT1G3, pT2-4). Nämä erot havainnot voidaan selittää oletetun olemassa kaksi eri polkuja syövän etenemisen virtsarakon syövän:

CIS

polku, jossa

FGFR3

mutaatiot ovat harvinaisia, ja Ta-reitin, jossa

FGFR3

mutaatiot ovat yleisiä.

TP53

mutaatioita esiintyy varhaisessa vaiheessa

CIS

koulutusjakson, kun taas ne tapahtuvat olisivat paljon myöhemmin Ta koulutusjakson kello T1G3 tai lihas-invasiivisia vaiheessa.

lainaus: Neuzillet Y, Paoletti X, Ouerhani S, Mongiat-Artus P, Soliman H, de H, et al. (2012) meta-analyysi väliset

FGFR3

ja

TP53

Mutaatiot virtsarakon syövän. PLoS ONE 7 (12): e48993. doi: 10,1371 /journal.pone.0048993

Editor: Hari Koul, University of Colorado, Yhdysvallat

vastaanotettu: 24 huhtikuu 2012; Hyväksytty: 03 lokakuu 2012; Julkaistu: 13 joulukuu 2012

Copyright: © 2012 Neuzillet et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Centre National de la Recherche scientifique (CNRS), Institut Curie, Institut National de la Sante et de la Recherche médicale (INSERM), Assistance Publique – Hôpitaux de Paris (APHP), Ligue Nationale Contre le Cancer (CIT-ohjelma ja YN, SO, AH, M-LL, FR, Équipe labellisée), Institut National Contre le Cancer (Inca) ja Canceropôle Ile de France. Yann Neuzillet tukivat apurahan alkaen Association pour la Recherche sur le Cancer (ARC). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Virtsarakon syöpä on yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti. Se on neljänneksi yleisin syöpä miehillä ja 11

th yleisin syöpä naisilla Yhdysvalloissa [1]. Enemmän kuin 90% virtsarakon syöpiä ovat karsinoomat, jotka voivat aiheuttaa eri vaiheissa. Ta kasvaimet ovat papillaarinen, yleensä matala-asteista kasvaimia, jotka eivät ole hyökätä yli tyvikalvon. Karsinooma

in situ

(CIS) on litteä kasvain, joka ei hyökätä tyvikalvon mutta on aina korkealaatuista. T1 kasvaimia hyökätä epiteelinalaisella sidekudos mutta eivät imeydy taustalla muscularis propria. T2, T3 ja T4 kasvaimia hyökätä muscularis propriaa perivesical kudosten ja viereisten elinten, vastaavasti [2].

On kliinistä ja molekyylitason todisteita olemassaolosta kahden reitin virtsarakon syövän etenemisen: Ta ja CIS reittejä [3] – [6]. Ta kasvaimia usein toistuvat jälkeen kirurgisen resektion, mutta ne etenevät vain harvoin (5-10% tapauksista) ja arvaamattomasti korkea-asteen T1 kasvaimet ja sitten lihas-invasiivisia kasvaimia. Sitä vastoin CIS usein edetä (noin 50% tapauksista) ja T1 ja sitten lihas-invasiivisia kasvaimia. Noin 80% lihas-invasiivisen kasvaimet arvellaan syntyä CIS-reitin [5], [7]. Aktivoivia mutaatioita

FGFR3

, joka koodaa kasvutekijän reseptorin fibroblastikasvutekijäreseptori perhe, on osoitettu liittyvän enimmäkseen Ta reitin syövän etenemisen, koska tällaiset mutaatiot on raportoitu 65% pTa kasvaimia, harvemmin pT1 (33%) ja pT2-4 kasvaimet (22%) eikä lainkaan CIS [4], [8], [9] [Taulukko S1]. Sen sijaan

TP53

mutaatiot ovat harvinaisia ​​Ta kasvaimissa (19% tapauksista) ja usein sekä kohdunkaulan

in situ

(52% tapauksista) ja lihasten-invasiivisia kasvaimia (44% tapauksista) [3] [Taulukko S2]. Ristiriitaisia ​​tuloksia on julkaistu välisestä suhteesta

TP53

ja

FGFR3

mutaatioita.

TP53

ja

FGFR3

mutaatiot alun perin ajateltiin olevan pääasiallisesti toisensa poissulkevia, jossa

FGFR3

mutaatioita ominaisia ​​Ta polku ja

TP53

mutaatioita ominaisia CIS-reitin [10], [11]. Kuitenkin Hernandez

et al.

, Tutkimuksessa suuren joukon pT1G3 kasvain (n = 119), jotka ovat erityisen vaikea hallita kliinisesti, raportoitu

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita on riippumattomasti jakautunut [12]. Tämä tulkittiin osoittavan, että pT1 kasvaimet ovat erityinen ryhmä rakkokasvaimista, joista kaikki eivät sovi kaksi tunnettua reittejä virtsarakon syövän etenemisen [6]. Useat muut tutkimukset ovat myös tutkineet molemmat

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita ja ovat raportoineet läsnäolo molempien mutaation joissakin kasvaimissa. Määrä kaksoismutanteissa oli pieni kussakin näistä raporteista (5 Zieger

et al.

[13]; 2 Lindgren

et al.

[14], 5 Lamy

ym.

[15]; 9. Ouerhani

et al.

[16]). Kaikissa näissä tutkimuksissa, P53 mutaatioiden ja FGFR3 mutaatioita havaittiin käänteisesti yhteydessä luokka ja vaiheessa kasvain. Stage ja laatu voi näin ollen toimia mahdollisia sekaannuksia tekijät voivat aiheuttaa vääriä assosiaatioita riskit kunkin mutaatioita. Vain suuri näytekokoa kanssa kasvaimia kunkin luokan ja vaiheen mahdollistaisi kunnolla säätämiseksi yhdistyksen analyysi näistä kahdesta tekijästä.

hyödyntäneet kaikki aiemmin julkaistut tiedot (535 kasvaimet) ja julkaisemattomia tietoja Henri Mondor, Foch, IGR, ja Saint-Louis sairaala (382 kasvaimet) analysointiin sekä

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita, meta-analyysi tutkii suhde näiden kahden mutaation. Me tutkimme,

FGFR3

ja

TP53

mutaatiot olivat riippuvaisia ​​(

TP53

esiintyvät harvemmin

FGFR3

-mutated kasvaimet) tai riippumattomia tapahtumia (

TP53

esiintyvät yhtä usein sekä kasvainten kanssa ja ilman

FGFR3

mutaatiot) tässä suuressa sarjassa kasvaimia. Taajuus

FGFR3

ja

TP53

mutaatiot riippuu suuresti kasvaimen vaiheen ja laatu. Siksi myös suoritti analyysin alaryhmien kasvaimia määriteltyjen perusteella vaiheessa asteen tai molempia näitä parametreja.

Tulokset

Saatavilla olevat tiedot

säilytetään vain kasvaimia, joille vaihe dokumentoitiin eri tutkimuksista (julkaistuista ja julkaisemattomista) raportointi mutaatioita sekä

FGFR3

ja

TP53

virtsarakon syöpä (taulukko 1). Me ulkopuolelle puhdas CIS ja papilloomavirus, koska oli vain kaksi tapausta CIS ja yhdessä tapauksessa papilloomavirus yhteensä kaikissa tutkimuksissa huomioon. Meillä on siis valittu 917 kasvaimia yhteensä tutkimuksessa, ja laatu oli dokumentoitu 827 näistä kasvaimista. Asteet tarjottiin tutkimuksessa Lamy

et al.

, Mutta se oli mahdotonta hakea tietoa sekä vaiheessa ja arvosana tietyn kasvaimen [15]. Olemme siis kuulu tietoja tutkimuksesta Lamy

et al.

Yhdistetyistä tutkimus vaiheessa ja arvosana. Vaiheet ja laadut kasvaimien tutkimusta varten esitetään yhteenveto taulukoissa S1 ja S2 (julkaistu tutkimuksia) ja taulukossa S3 (julkaisemattomia tutkimuksia). Kaikkiaan oli 350 PTA 358 pT1, 209 pT2-4 ja 88 G1, 249 G2 ja 490 G3 kasvaimia. Sillä yhdistetty analyysi vaiheessa ja luokan, me pidetään seuraavien viiden kasvaimia: pTaG1 plus pTaG2 (yhtenä luokka), pTaG3, pT1G2, pT1G3 ja pT2-4 kasvaimia. Olemme luokiteltu pTaG1 ja pTaG2 kasvaimia yhdessä, ja pT2, pT3 ja pT4 kasvaimia yhdessä, kussakin näistä ryhmistä, kasvaimet kyseessä katsotaan muodostavan saman kliininen kokonaisuus, riippumatta luokan.

Distribution on

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita vaihe ja laatu

FGFR3

mutaatiostatus oli käytettävissä 916 ja 917 kasvainten dokumentoitu vaiheessa ja

TP53

mutaatiostatus oli käytettävissä 898 917 kasvaimia. Tämä meta-analyysi, kuten monet aiemmat tutkimukset osoittivat käänteinen suhde

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita sekä vaiheessa ja arvosana (kuva 1). Taajuus

FGFR3

mutaatioita, laskivat vaiheessa ja arvosana: 65% PTA, 30,2% vuonna pT1, 11,5% pT2-4 ja 69,8% vuonna G1, joka on hyvin samanlainen korko G2 (68%) ja 18,6% G3. Nämä suuntaukset, sekä vaiheen ja laatu olivat erittäin merkittäviä (

p

0,0001 ja

p

0,0001, vastaavasti). Sen sijaan taajuus

TP53

mutaatiot kasvoivat, vaihe ja laatu: 6,55% PTA, 40,6% vuonna pT1, 50,7% vuonna pT2-4, ja 3,8% G1, 12,05% vuonna G2 ja 46,3 % G3. Nämä suuntaukset, sekä vaiheen ja laatu olivat erittäin merkittäviä (

p

0,0001 ja

p

0,0001 vastaavasti), mikä viittaa siihen, että vaihe ja laatu voi olla sekoittavat tekijät.

osuus villityypin kasvaimia ja kasvainten

FGFR3

(ylärivi) ja

TP53

(alempi rivi) mutaatioita funktiona patologinen vaiheessa (vasen sarake) ja laatu ( oikea sarake). Tapausten määrä kunkin alaryhmän näkyy tankojen kuvaajan.

Association between

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita, säätämällä vaiheen tai asteen

sitten tutkittiin mutaatio asema sekä

FGFR3

ja

TP53

, funktiona vaiheen (kuva 2). PTA kasvaimia, yleisin neljästä mahdollisesta ryhmää (villityyppinen

FGFR3

plus villityypin

TP53

, villityypin

FGFR3

plus mutatoitunut

TP53

, mutatoitunut

FGFR3

plus villityypin

TP53

, mutatoitunut

FGFR3

plus mutatoitunut

TP53

) oli kasvaimista mutatoitunut

FGFR3

ja villin tyypin

TP53

(208/336; 61,9% tapauksista), jonka jälkeen kasvaimet villityypin sekä

FGFR3

ja

TP53

( 106/336; 31,5% tapauksista). Pieni määrä kasvaimia oli

TP53

mutaatioita ja olivat joko villin tyypin

FGFR3

(11/336; 3,3%) tai mutantit varten

FGFR3

(11/336 ; 3,3%). Sillä pT1 kasvaimia, kaksi yleisintä ryhmät olivat kasvaimet villityypin sekä

FGFR3

ja

TP53

(134/355; 37,7% tapauksista) tai villin tyypin

FGFR3

ja mutatoitunut varten

TP53

(115/355; 32,4% tapauksista). Invasiivisia kasvaimet (pT2-4), kaksi yleisintä ryhmää olivat myös kasvaimen villityypin sekä

FGFR3

ja

TP53

(88/207; 42,5% tapauksista) tai villin tyyppi

FGFR3

ja mutatoitunut varten

TP53

(95/207; 45,9% tapauksista).

osuus kasvainten sekä

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita (oranssi), jossa on mutatoitunut

FGFR3

ja villin tyypin

TP53

(harmaa), villin tyypin

FGFR3

ja mutatoitunut

TP53

(violetti), tai villin tyypin

FGFR3

ja villin tyypin

TP53

(sininen), funktiona patologinen vaiheessa. Tapausten määrä kussakin alaryhmä ilmoitetaan vastaavan suorakulmion.

olivatko

FGFR3

ja

TP53

mutaatiot olivat riippumattomia tapahtumia. Me määritelty neljään ryhmään (villityyppinen

FGFR3

plus villityypin

TP53

, villityypin

FGFR3

plus mutatoitunut

TP53

, mutatoitunut

FGFR3

plus villityypin

TP53

, mutatoitunut

FGFR3

plus mutatoitunut

TP53

). Toteutimme Mantel-Haenszel testi, ositettu vaiheessa, onko osuus kasvainten

TP53

mutaatioita vaihteli merkitsevästi kasvainten villiin

FGFR3

ja kasvaimista

FGFR3

mutaatioita, olettaen yhteinen yhdistys kussakin vaiheessa. Kaikkien kasvaimet tarkastellaan yhdessä, löysimme vahvan yhteyden

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita (OR = 0,49 [0,33, 0,72],

p

= 0,001), kuten että kertoimet tietyn

FGFR3

-mutated kasvain, jonka

TP53

mutaatio olivat puolta pienemmät varten

FGFR3

villityypin kasvaimia. Briant ja Day vuorovaikutus koe viittasi siihen, että yhdistys ei eronnut merkittävästi eri kerrostumissa (

p

= 0,72). Vuonna Alaryhmäanalyysissä,

FGFR3

ja

TP53

mutaatiota ei merkittävästi liittynyt PTA kasvaimet (

p

= 0,20) tai pT2-4 kasvaimet (

p

= 0,345), mutta näiden kahden mutaation olivat yhteydessä jälkeenkään Bonferronin korjauksen (merkitsevyystaso varten kolme koetta = 0,017) in pT1 kasvaimet (OR = 0,52 [0,30, 0,88],

p

= 0,0009) (taulukko 2).

oli mahdollista suorittaa samanlainen analyysi palkkausluokkaan, toisin kuin vaiheessa, seitsemän tutkimukset (Mongiat-Artus UP, BladderCIT UP, Bakkar

et al.

, 2003 Hernandez

et al.

, 2005 Lamy

et al.

2006, Lindgren

et al.

, 2006 Ouerhani

et al.

, 2009) mukaan lukien 638 potilasta, joille mutaatiostatus tietoja oli saatavilla sekä

TP53

ja

FGFR3

. Jotkut heterogeenisyys yhdistyksen havaittiin välillä laadut (

p

= 0,05 vuonna Briant ja Day testi). Löysimme yhdistyksen välillä

FGFR3

ja

TP53

mutaatiot vain G3 kasvaimet (OR = 0,57 [+0,35-+0,93],

p

= 0,0245), mutta tämä havainto oli rajatapausten eron säätämisen jälkeen useita testejä.

Association between

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita, säätämällä yhdistettyjen luokkien sekä vaiheen ja laatu

sitten annetaan kasvainten ryhmiin sen perusteella, sekä vaiheen ja luokka (kuvio 3). Me määritelty viiteen luokkaan: pTaG1 ja pTaG2 (yksi luokka), pTaG3, pT1G2, pT1G3, pT2-4 (kaikki vaiheet, yhteen luokkaan). Tämä jako perustuu että kliinisessä käytössä. Oli vahvan yhteyden

TP53

mutaatioita ja luokka, kuten taajuus

TP53

mutaatiota oli 4,55% vuonna pTaG1-2, 14,3% pTaG3, 18,5% pT1G2, 46.15% vuonna pT1G3 ja 50,25% vuonna pT2-4 kasvaimia, suurin ero ollen siten, että välillä pT1G2 ja pT1G3 kasvaimia. Yhdistyksen välillä

FGFR3

mutaatiostatus ja luokka havaittiin myös, vaikka suuntaus oli vähemmän selkeä, koska voimakas vaikutus sekä laatu ja vaiheessa FGFR3 mutaatioaste: taajuus

FGFR3

mutaatio oli hyvin samankaltainen pTaG1-2 kasvaimissa (70,2%) ja pT1G2 kasvaimet (64,6%), mutta huomattavasti alhaisempi pTaG3 kasvaimissa (40,5%) (χ

2 testi;

p

= 0,0001 ). Taajuus

FGFR3

mutaatio oli vielä alhaisempi pT1G3 kasvaimet (20,8%) ja pT2-4 kasvaimet (11,8%).

osuus kasvainten sekä

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita (oranssi), jossa

FGFR3

mutaatioita ja villin tyypin

TP53 villityypin

(harmaa), villin tyypin

FGFR3

ja mutatoitunut

TP53

(violetti), tai villin tyypin

FGFR3

ja villin tyypin

TP53

(sininen), funktiona vaiheessa /laatu. Tapausten määrä kussakin alaryhmä ilmoitetaan vastaavan suorakulmion.

Sitten tutkinut yhdistyksen välillä

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita viisi kasvaimen vaiheesta /grade luokat (taulukko 3). Kuten ennenkin, määrittelimme neljä ryhmää kussakin luokassa (villityyppinen

FGFR3

plus villityypin

TP53

, villityypin

FGFR3

plus mutatoitunut

TP53

, mutatoitunut

FGFR3

plus villityypin

TP53

, mutatoitunut

FGFR3

plus mutatoitunut

TP53

). Kaiken kaikkiaan ei ole merkittävää yhdistys havaittu säätämisen jälkeen vaiheen ja ryhmän (OR = 0,69; 95% CI = 0,44-1,08, Mantel-Haenszel testi = 0,075) emmekä ole havainneet tilastollisesti merkitsevä heterogeenisuus kerrostumissa (

p

= 0,41 heterogeenisyyden).

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita katsottiin olevan riippumattomia tapahtumia kaikissa luokissa (taulukko 3), kun osuus kasvainten mutatoitujen

TP53

ei eronnut merkittävästi välillä kasvaimet villityypin ja mutatoidun

FGFR3

(taulukko 4).

arvioinut tulosten luotettavuus, suorittamalla sama analyysi taas osuus mahdollisten tutkia vaikutus. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin huolimatta jatkuvuuden korjauksen tarvitaan korjaamaan liian pieni näyte koot joillakin määritelty yhdistelmä vaiheen /laatu.

Keskustelu

Koska niiden käänteisen jakeluiden funktiona vaiheessa ja arvosana ja pieni määrä double-mutatoituneen kasvaimet (

FGFR3

muuntunut,

TP53

mutatoitunut) havaittiin pieninä sarjoina,

FGFR3

ja TP53 mutaatioita oli raportoitu olevan toisensa poissulkevia tapahtumia, joissa

FGFR3

mutaatio liittyy vahvasti Ta polku ja

TP53

mutaatio liittyy vahvasti CIS polku [10], [11]. Ryhmä Real osoittivat ensimmäistä kertaa, tutkimuksessa suuri joukko kasvaimia, että

FGFR3

ja

TP53

mutaatiot olivat riippumattomia tapahtumia pT1G3 kasvaimissa (

n

= 119) [12]. Meidän meta-analyysi 917 kasvaimet (mukaan lukien kaikki julkaistut tiedot (535 kasvaimet) ja lisäksi sarja 382 kasvainten kaikissa vaiheissa ja laadut) vahvistaa ja laajentaa havainnot Hernandez

et al.

, Osoittamalla, että

FGFR3

mutaatioita ja

TP53

mutaatiot ovat riippumattomia tapahtumia paitsi pT1G3 kasvaimissa (vahvistettu täällä 260 pT1G3 kasvaimia), mutta myös PTA pT1G2 ja lihas-invasiivisen kasvaimet (pT≥2). Sen sijaan

FGFR3

mutaatioita ja

TP53

mutaatiot eivät olleet itsenäisiä tapahtumia jos me katsotaan kaikki kasvaimet yhdessä, ilman osuus vaiheessa ja arvosana (

p

= 0,0001), tai kaikki pT1 kasvaimet yhdessä (pT1G2 ja pT1G3 kasvaimet) (

p

= 0,0009).

kaksi tunnettua reitit syövän etenemisen ja eri taajuuksilla

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita eri kasvainten määritelty pohjalta luokan ja vaiheen voi selittää nämä havainnot. Varhaisessa vaiheessa (pTaG1 ja pTaG2), taajuus

FGFR3

mutaatio oli korkea Ta huonolaatuista koulutusjakson, kun taas on

TP53

mutaatio oli hyvin alhainen. Jos nämä kasvaimet edetä lihas-invasiivisia kasvaimia, he kantavat

TP53

mutaatiot taajuudella samanlainen kuin kasvainten CIS reitin. Itse asiassa meidän meta-analyysi, lihas-invasiivisia

TP53

mutaatiot löydettiin 42% kasvaimista

FGFR3

mutaatio (10/24). Tämä osuus on pienempi kuin 52% (95/183) lihas-invasiivisen kasvaimet villiin

FGFR3

havaittu, mutta ei merkittävästi niin. Kasvainten Ta koulutusjakson, taajuus

TP53

mutaatioita näyttää lisääntyvän vähitellen vaiheissa, pTa (11/219, 5% kasvainten

FGFR3

mutaatioita on myös

TP53

mutaatiot) ja pT1 (29/106;

TP53

mutaatioita 27% kasvaimista) ja pT2-4 kasvaimet (10/24;

TP53

mutaatioita 42% kasvaimista ). Luokka näyttää olevan myös tärkeitä, kuten on

FGFR3

-mutated kasvaimia, taajuus

TP53

mutaatio oli 17% pT1G2 kasvaimia ja 37% pT1G3 kasvaimia. Taajuus

FGFR3

mutaatio havaittiin olevan hyvin samanlainen pT1G2 ja pTa G1G2 kasvaimia, mikä viittaa siihen, että useimmat pT1G2 kasvaimia ovat peräisin Ta reitin sijasta CIS kautta. Sopusoinnussa tämän hypoteesin, taajuus

TP53

mutaatio pT1G2 kasvaimissa, vaikka korkeampi kuin pTa kasvaimia (18% versus 7%), havaittiin olevan paljon pienempi kuin mitä on raportoitu tapauksia dysplasia tai CIS kasvaimet (65-72%) [3], [17]. Siten riippumattomuuden puute

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita, kun kaikki pT1 kasvaimet tarkastellaan yhdessä voi heijastaa kaksi eri reittejä, jotka aiheuttavat kasvaimia tässä vaiheessa, eri taajuuksilla

TP53

mutaatio.

myös monimutkaisempia selityksiä havainnot meta-analyysi. Mutaatio tiedot useita kasvaimia tarjoavat vain tilannekuvan tilanteesta, josta etenemistä yksittäisten kasvainten päätellä. Lopulliset validointi ehdotetun mallin vaatii laajoja tutkimuksia on

TP53

ja

FGFR3

mutaatioita useita kasvaimia yksittäisistä potilaista, mukaan lukien sekä ei-lihas- invasiivisia ja lihasten-invasiivisen kasvaimet.

on huomattava, että suuri osa virtsarakon kasvaimia esittää villityypin fenotyypin (ei

FGFR3

tai

TP53

mutaatiot): 32% Ta kasvaimia, 40% T1 kasvaimia ja 43% T2-4 kasvaimet). Nämä kasvaimet todennäköisesti on mutaatioita geeneissä muu kuin

FGFR3

tai

TP53

, mutta joilla on samanlainen vaikutus (aktivointi

FGFR3

signalointireitin Ta kasvaimissa huono laatu ja mutaatioita geenien aiheuttaa geneettinen epävakaus korkea-asteinen tai korkea-vaiheessa kasvaimia).

RAS

mutaatioita, joita havaitaan noin 10%: virtsarakon syöpien ja ei koskaan löytyi

FGFR3

mutaatioita, arvellaan vaikuttavan FGFR3 signalointireitille [5], [18].

MDM2

monistuksia, joita esiintyy noin 6% T1 ja lihas-invasiivisia virtsarakon syöpiä [19], pitäisi johtaa

TP53

inaktivoitumista. Muut mutaatiot äskettäin tunnistettu [20], tai vielä tunnistaa, voivat myös selittää puuttumista

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita.

Olemme hiljattain osoitti, että useimmat (80 %) lihas-invasiivisia kasvaimista

FGFR3

mutaatioita satama homotsygoottinen

CDKN2A

poistot, seurauksena on menetetty sekä P16INk4A ja P14ARF [21]. Menetys P14ARF pitäisi johtaa MDM2 aktivointia, mikä vähentää TP53 tasoilla. Kuitenkin kasvaimissa

FGFR3

mutaatioita, homotsygoottinen

CDKN2A

poistetaan ja

TP53

mutaatio voi esiintyä yhdessä (tietoja ei esitetä), mikä viittaa siihen, että nämä kaksi tapahtumaa eivät ole vaihtoehtoisia mekanismeja inaktivoitumisen saman reitin. Todellakin, menetys

CDKN2A

johtaa myös poiston

p16INk4A

, joka koodaa sykliini estäjä valvontaan RB-proteiinin aktiivisuuden kautta CDK4 G1 /S. Lisäksi p14ARF voi olla useita TP53-itsenäistä toimintaa [22] ja

TP53

mutaatiot voivat olla voitto-of-function vaikutuksista [23]. Siten erilaisten tapahtumien (

CDKN2A

menetys ja

TP53

mutaatio) voi edistää ylimääräisen tavalla transformoidun fenotyypin.

Meta-analyysit ovat usein suoritetaan kliinisiä tietoja , mutta harvemmin biologista tietoa. Meta-analyysi on paljon tehokkaampi kuin yksittäiset analyysi mutta on useita haittoja: 1) Eri tutkimukset käytetään erilaisia ​​menetelmiä. Itse asiassa tutkimukset analysoitiin tässä erilaisia ​​menetelmiä käytettiin arvioimaan taajuutta sekä

FGFR3

(snapshot tai sekvensointi) ja

TP53

(suora sekvensointi tai FASAY) mutaatioita. Lisäksi eri eksonit tutkittiin eri tutkimuksissa: eksonit 7, 10, 15 tai 7, 10, 13, 15

FGFR3

ja eksonit 5-8, 4-9, 4-11 tai 2-11 varten

TP53

. Erot johtuvat valinnan eksonien tutkittu pitäisi olla vähäinen; mutaatiot eksonin 15

FGFR3

osuus on vain 3% kaikista tunnistettu mutaatioiden kun eksonit 7, 10, ja 15 pidetään, ja mutaatiot eksonit 2, 3, 4, 9, 10 ja 11

TP53

mutaatiot muodostavat vain 6,3% kaikista tunnistettu mutaatioiden kun eksonit 2-11 tämän geenin pidetään. FASAY ja suoralla sekvensoinnilla ovat luonteeltaan hyvin erilaisia ​​(FASAY ollessa toiminnallinen määritys ja herkempiä), mutta ne antavat hyvin samankaltaisia ​​tuloksia [24]. Suurin osa kasvaimista selvittävät FASAY menetelmällä analyysimme olivat pTaG1-G3 tai pT1G2 kasvaimia. Vertailu FASAY tietojen suora sekvensointi tiedot saman kasvaimia osoitti taajuudet

TP53

mutaatio saadaan nämä kaksi tekniikkaa on hyvin samanlainen. 2) Tämä meta-analyysi on myös saattanut vääristyneinä puute tarkastelun vaiheessa ja luokan määritys. Vaiheet ja laadut määrätty kasvaimet voivat siis vaihdella tutkimusten mukana meta-analyysissä. Tämä voi olla ongelmallista pT1 kasvaimia, koska jotkut pTa kasvaimia ehkä overstaged ja luokiteltu pT1 kasvaimia [25].

Tämä meta-analyysi on hyvä esimerkki vaikutuksesta sekoittavat tekijät, joita ei oteta tili. Tällaisia ​​tekijöitä voivat olla paitsi muuttaa suuruus yhteenliittymää, vaan myös luoda vääriä yhdistyksiä. Suurempi otoskoko ja yksityiskohtaisempia tietoja siksi tarvitaan tilastollisen analyysin. Näissä olosuhteissa, meta-analyysi on tehokas lähestymistapa, jonka avulla voidaan tehdä luotettavia päätelmiä, koska se perustuu vahvuuksia useat tutkimukset, jotka eivät ehkä ole riittävän tehokas erikseen tuottaa vakuuttavia tuloksia. Kuitenkin meta-analyysit voidaan ottaa huomioon vain sekoittavat tekijät, jotka olivat todella mitattiin. Muut tuntemattomat muuttujat voivat vaikuttaa suhde polku ja sairauden vakavuuden ja jäädä havaitsematta. Kaikki julkaisut säilytetään Analyysin oli korkea laatu raportoinnin, jolloin on mahdollista poimia olennaiset tiedot.

Huolimatta tunnetut heikkoudet meta-analyysissä, suuri näyte ja homogeenisuus tulosten säätämisen jälkeen add paino johtopäätöksemme: huomasimme, että

FGFR3

ja

TP53

esiintyy mutaatioita riippumattomasti vaihe ja laatu on otettu huomioon, ja että taajuus

TP53

mutaatio oli korkea in pT1G3 ja pT2-4 kasvaimia, riippumatta läsnä tai poissa

FGFR3

mutaatiot näissä kasvaimissa. Siten

TP53

mutaatiot voivat esiintyä Ta koulutusjakson kasvaimissa, kun nämä kasvaimet edetä. Kuitenkin ajassa

TP53

mutaatio vaihtelee huomattavasti kahden reitin:

TP53

mutaatioita tapahtua ennen tyvikalvon miehityksen karsinooma

in situ

koulutusjakson, kun taas ne luultavasti ilmetä sen jälkeen tai sen aikana tyvikalvon hyökkäyksen Ta kautta. Tuloksemme osoittavat myös, että hoitoa tarvitaan analysoitaessa rakkokasvaimista, koska molemmat reitit syövän etenemisen virtsarakon syöpien on otettava huomioon tietojen tulkinnassa.

Materiaalit ja menetelmät

Studies

Tutkimukset aikuisilla potilailla virtsarakon syöpä olivat oikeutettuja pääsemään analyysissä, jos he ilmoittautuivat

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita funktiona vaiheessa. Lapsipotilaat (13 urothelial karsinooma tapausta) jätettiin koska prosessi syövän näillä potilailla on luultavasti erilainen kuin aikuisen tapauksissa [26].

tietokannoista (MEDLINE, PubMed, EMBASE) rajat viitataan hakutermejä räätälöity kunkin hakukoneita käytetään, tunnistavat sellaiset julkaistut artikkelit Englanti ja käsittelee

FGFR3

ja

TP53

mutaatioita virtsarakkokarsinoomat. Haimme viiteluettelot tarkastelun artikkeleita manuaalisesti määritellä lisätaajuuksia julkaisuihin. Mukaisesti PRISMA ohjeiden [27], kahdeksan määriteltyjä tutkimuksia mukaan lukien yhteensä 963 potilasta on esitetty kuviossa 4. Kaikki paitsi yksi (Hernandez

et al.

, 2005) näistä tutkimuksista oli takautuva yksi- tai monikeskustutkimuksissa tutkivat yhdistyksen välillä geenimutaatioita ja reittejä uroteelisyövässä. Eräässä tutkimuksessa keskityttiin pT1G3 vaiheessa (Hernandez

et al.

, 2005), kun taas toiset osallistui potilaita varhaisessa vaiheessa (PTA ja pT1) (Lindgren

et al.

2006), myöhäinen vaiheet (pT1-4) (Ouerhani

et ai.

, 2009), tai missä tahansa vaiheessa. Kolme tutkimusta huolissaan äskettäin diagnosoitu potilailla (Bakkar 2003 Hernandez

et al.

, 2005 Lamy 2006). Kaksi näistä tutkimuksista ei ole vielä julkaistu ja ne on merkitty alla jonka nimi pääasiallinen tutkija tai ohjelma tukee tutkimus plus ”UP” (for julkaisematon, joten Mongiat-Artus UP ja BladderCIT UP).

Tietoja hoitoon (säteilytys tai kemoterapiaa) ennen koepala oli käytettävissä suurelle osalle potilaista. Siksi mukana kaikki potilaat, riippumatta niiden esikäsittelyä. Tärkeimmät ominaisuudet näistä kahdeksasta tutkimusten yhteenveto on esitetty taulukossa 1. Me katso Julkaisut ja muut yksityiskohdat tapauksissa Julkaistujen tietojen. Virtsarakon CIT seurantatutkimuksessa, PTA ja pT1 kasvaimet olivat tapahtumasta tapausten ja pT2-4 kasvaimet olivat molemmat äskettäin diagnosoitu ja etenee tapauksissa (potilaat, joilla on ollut edellisen ei-lihas-invasiivisen kasvaimet).

FGFR3

mutaatioita arvioitiin SNaPshot tekniikalla on BladderCIT UP tutkimuksen [28] sekä alleeli-PCR [29] in Mongiat-Artus seurantatutkimuksessa.

TP53

mutaatioita arvioitiin suoralla sekvensoinnilla molemmat juosteet, jonka jälkeen vahvistuksen tunnistettu mutaatioita riippumattoman PCR: ssä BladderCIT UP tutkimuksen ja jonka FASAY menetelmällä [30], [31] sen jälkeen vahvistuksen tunnistetaan mutaatiot riippumattoman PCR: llä Mongiat-Artus seurantatutkimuksessa.

Emme sisällyttää tutkimuksesta van Rhijn

et al.

(2004) [32], koska TP53 muutoksia arvioitiin immunohistokemia tässä tutkimuksessa ja se on osoittanut, että on olemassa vain 57-71% samankaltaisuus muutokset havaitaan mutaatio arviointi ja ne havaitaan immunohistokemiallisesti [Taulukko S3].

seuraavat muuttujat kerättiin:

TP53

ja

FGFR3

mutaatioita, vaihe ja laatu taudin ja mutaation tyypistä. Tiedot yksittäisten potilaiden oli käytettävissä neljä tutkimusta (Mongiat-Artus UP, BladderCIT UP, Lindgren

et al.

, 2006 Ouerhani

et al.

, 2009) [Taulukko S4 ja S5] . Muiden, tietojen poimittiin suoraan julkaisuja ristiviittausanalyysin taulukoita. Kolmen tutkimukset (Bakkar

et al.

, 2003 Lindgren

et al.

, 2008; Ouerhani

et al.

, 2009), kirjoittajat otettiin yhteyttä ja tarjotaan lisätiedot.

Bio- ja patologisten tietojen

taajuudet

FGFR3

ja

TP53

mutaatioiden laatu ja kasvaimen vaiheessa kirjattiin kaikissa tutkimuksissa. Tiedot poimittiin julkaisuista tai raakadataa, kun käytettävissä [Taulukko S4 ja S5].

Arvostelu arvioitiin WHO 1973 luokitusta kaikissa paitsi yhdessä tutkimuksessa (Zieger

et al.

, 2005), loput tutkimus käyttäen Bergkvist luokitusta. Asteet 1 ja 2 tämän luokittelun luokiteltiin laadut 1 ja 2, vastaavasti, WHO 1973 luokitusta. Asteet 3 ja 4 (yksi kasvain) on Bergkvist luokituksen katsottiin vastaavan asteen 3 WHO 1973 luokitusta.