Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet /Hypoteesi

Diabetes hoitoja liittyivät joko lisääntynyt tai vähentynyt riski sairastua syöpään. On jatkuvaa keskustelua mahdollisen suojaavan vaikutuksen metformiinia. Yhteenvetona näyttöä yhdistyksen välillä metformiinin ja riskin ja syövän kuolleisuutta potilailla, joilla on diabetes.

Methods

Tietolähde: MEDLINE ja EMBASE (tammikuu 1966-huhtikuu 2012). Valitsimme satunnaistetussa tutkimuksessa verrattiin metformiini ja muut diabeteslääkkeet ja havaintoihin perustuva tutkimus tutkia yhteydestä altistumisen metformiinin ja syöpään. Tulokset olivat syöpään kuolleisuus, kaikki maligniteetteja ja sivuston tiettyjen syöpien.

Tulokset

25307 lainaukset tunnistettu, 12 satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (21595 potilasta) ja 41 havaintotutkimuksista (1029389 potilasta) täyttyvät sisällyttäminen kriteeri. Vuonna havainnointitutkimukset oli merkittävää yhteyttä altistumisen metformiinin kanssa syöpäriskiä kuolema [6 tutkimuksissa 24410 potilasta, OR: 0,65, 95% CI: ,53-,80], kaikki pahanlaatuisia kasvaimia [18 tutkimuksissa 561836 potilasta, OR: 0,73 , 95% CI: 0,61-0,88], maksa [8 tutkimuksissa 312742 potilasta, OR: 0,34; 95% CI: 0,19-0,60] peräsuolen [12 tutkimuksissa 871365 potilasta, OR: 0,83, 95% CI: +0,74-+0,92], haima [9 tutkimuksissa 847248 potilasta, OR: 0,56, 95% CI: +0,36-+0,86], vatsa [2 tutkimusta, 100701 potilasta, OR: 0,83, 95% CI: 0,76-,91], ja ruokatorven syöpä [2 tutkimusta, 100694 potilasta, OR: 0,90, 95% CI: ,83-+0,98]. Ei merkittävää eroa riskin havaittiin satunnaistetuissa tutkimuksissa. Metformiini ei liittynyt riski: rintasyöpä, keuhkosyöpä, munasarjasyöpä, kohdun syöpä, eturauhassyöpä, virtsarakon syöpä, munuaissyöpä, ja melanooma.

Johtopäätökset /tulkinta

Tulokset viittaavat siihen, että Metformiini saattaa liittyä merkittävä väheneminen syöpäriskiä ja syöpään liittyvää kuolleisuutta. Satunnaistettuja suunniteltu tehon arvioimiseksi metformiinin syöpälääke perusteltua.

Citation: Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GFM, Pellegrini F, Nicolucci A (2013) metformiinin Therapy ja vaara syöpä Potilaat, joilla on tyypin 2 diabetes: järjestelmällinen katsaus. PLoS ONE 8 (8): e71583. doi: 10,1371 /journal.pone.0071583

Editor: Massimo Federici, University of Tor Vergata, Italia

vastaanotettu: 08 toukokuu 2013; Hyväksytty: 01 heinäkuu 2013; Julkaistu: 02 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Franciosi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

tyypin 2 diabetes (DM2) ja syöpä osake useita riskitekijöitä ja on näyttöä siitä, että tyypin 2 diabetes vaikuttaa riskiä sairastua erilaisia ​​syöpiä [1-5]. Useat Kohorttitutkimusten lisääntynyt syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus ihmisten diabetes. Erityisesti yhdistyksen välillä DM2 ja riski paksusuolen, haiman, ja rintasyöpä on jatkuvasti kuvattu. Lisääntynyt riski maksan, mahalaukun, ja kohdun limakalvon pahanlaatuisia kasvaimia on myös ehdotettu [1].

lisääntynyt syöpäriski todennäköisesti liittyy vuorovaikutus lihavuuden, diabeteksen ja syövän, jossa hyper- ratkaiseva rooli [6]. Insuliini voi vaikuttaa kasvaimen kehittymisen suoraan, joka vaikuttaa insuliinin /insuliinin kaltaiset kasvutekijät reseptorit [7], tai välillisesti vaikuttaa muiden modulaattorit kuten sukupuolihormonit, insuliinin kaltaiset kasvutekijät ja adipokines [8,9].

glukoosi alentavat lääkkeet voivat myös vaihtelevasti vaikuttaa kiertävän insuliinin tasolle. Erityisesti metformiinin, huume hallinnointia varten DM2 [10], vähentää tasot sekä kiertävän glukoosin ja insuliinin potilailla, joilla on insuliiniresistenssi ja hyperinsulinemia. Ensisijainen toimintatapa on vähentyneen maksan glukoosin tuottoa [11] kautta LKB1 /AMP-aktivoitu proteiinikinaasi-välitteisen mekanismi. Metformiini aiheuttama aloittamisesta LKB1-välitteisen AMP-aktivoitu proteiinikinaasi-riippuvainen energian stressin vastaus on osoitettu vaikuttavan haitallisesti eloonjäämistä syöpäsolulinjoissa [12,13]. Metformin myös parantaa insuliiniherkkyyttä ääreiskudoksessa [14,15] vähentää hyperinsulinemia.

antikarsinogeenisia vaikutuksia metformiinin on katsottu johtuvan useista mekanismeista: aktivointi LKB1 /AMPK reitin, solusyklin pysähtymisen ja /tai apoptoosin , proteiinisynteesin inhibitio, inhibitio laskostumattoman proteiinin vaste (UPR), aktivointi immuunijärjestelmän, ja mahdollinen poistaminen syövän kantasoluja [16] aktivointi LKB1 /AMPK reitin estää nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR). Tämä inhibitio vaikuttaa kielteisesti proteiinisynteesiä syöpäsoluissa [16]

Evidence sekä in vitro ja in vivo -tutkimukset osoittavat, että metformiini voivat estää syöpäsolujen kasvua ja vähentää syövän vaaraa joitakin kiinteitä kasvaimia. Tulokset epidemiologiset tutkimukset korostavat, että metformiini voi vähentää riskiä rinta-, paksusuoli-, haima-, ja maksan syövät, ja saattaa parantaa syövän ennustetta, vaikka nämä tiedot eivät ole koskaan virallisesti esitetty [17].

systemaattisesti tarkistaa käytettävissä olevien tietojen perusteella yhteydestä altistumisen metformiinin ja riski eri muodoissa ja syövän kuolleisuus ihmiset DM2.

Methods

Teimme systemaattisen katsauksen mukaan Preferred Reporting asiat systemaattinen arvostelut ja meta-analyysit (PRISMA) Statement ja Cochrane suuntaviivat [18] (taulukko S1).

tietolähteiden ja haut

Haimme Medline ja EMBASE (tammikuu 1966-huhtikuu 2012) satunnaistettujen ja havaintoihin perustuva tutkimus yhdistyksen välillä metformiinin ja syövän potilailla, joilla on diabetes.

rajoittuu hakuja ihmisillä tehdyt tutkimukset julkaistaan ​​Englanti-kieli lehtiä. Täydellinen hakustrategiaa raportoidaan lisäyksen S1.

viiteluettelot määriteltyjä tutkimuksia, selostuksia, meta-analyysit ja muut asiaankuuluvat julkaisut tutkivat etsiä lisää asiaankuuluvia tutkimuksia.

Study Selection

Valitsimme seuraavat tutkimusasetelma: a) prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, avoin tai sokaissut kokeita (RCT) ilmoittautumalla diabetespotilailla kohdistettu metformiiniin tai kontrolliryhmää (aktiivinen kontrolli tai plaseboa); b) kohorttitutkimukset, jos tarkastuksia tai sisäkkäisiä tapausverrokkitutkimukset diabetes mellitus, että ilmoitetut tiedot altistumisesta metformiinihoidon ja syövän ilmaantuvuus /esiintyvyyden tai syöpään kuolleisuus; c) tutkimuksia, joissa altistus metformiinin arvioitiin lääkemääräyksen tietokannoista, ja syöpien oli peräisin syöpärekisterit.

Jos useampi kuin yksi julkaisu yhtä tutkimusta olemassa, käytimme täydellisin aineisto /tuore julkaisu.

jätetty tutkimuksissa, joissa hoito /altistuksen kesto on alle 24 viikon tai tutkimuksissa, joissa potilaita hoidettiin metformiinilla muita ehtoja, kuten munasarjojen oireyhtymä tai metabolista oireyhtymää.

Data Extraction ja laadun arviointi

Kaksi tekijää (MF, EL) itsenäisesti tarkistetaan tulokset hakustrategia ja tunnistaa oikeutettu tutkimukset; tutkimuksia, joita ei ole julkaistu täynnä raportteja, kuten kirjeitä editorin, konferenssijulkaisussa ja kommentteja jätettiin pois.

Kaikille oikeutettuja tutkimuksissa kaksi tekijää (MF, EL) itsenäisesti uutetaan dataa ennalta tiedon louhinta muotoja. Tiedot kerättiin tutkimuksen suunnittelu, keski-ikä tutkimusväestöstä ja miesten osuus, intervention /valotus, menetelmien tutkimusten laatu, tapahtumien määrä ja osallistujien kokonaismäärä kussakin ryhmässä.

havainnointitutkimukset, me valitut tulokset oikaisemattomista ja täysin mukautettu malleja (oikaistuna suurin määrä potentiaalisia sekoittavien tekijöiden), ja kirjataan tapausten määrä ja kokonaismäärä on riski (kohorttitutkimusten) tai hallintalaitteita (tapausverrokkitutkimukset).

Data seuraaviin dikotomista päätepisteitä poimittiin: syöpä kuolema, riski kaikista pahanlaatuisten kasvainten ja paikkakohtaisia ​​syöpien mukaan lukien rinta-, maksa-, paksusuoli-, haima-, maha-, ruokatorvi, munasarja, eturauhanen, keuhko-, munuais-, melanooma, kohtu, ja rakko.

Eroavaisuudet tiedon saamiseksi kahden arvioijat erotettiin keskustelun ja konsensuksen kanssa välimiehen (AN).

Methodological laatua RCT arvioitiin kanssa riski bias työkalu, tutkimalla seuraaville aloille: satunnaisessa järjestyksessä sukupolvi, jako salaaminen; sokaiseva tutkijoista osallistujat, ja lopputulos arvioijien; käyttöä hoitointentioanalyysia; täydellisyys seurannan [18]. Sillä havainnointitutkimukset, selvitimme valinta tutkimukseen osallistuneista, ennustetekijä ja lopputulos mittaus, säätö sekoittavia, ja analyysin laadusta [19].

Data synteesi ja analyysi

riskit 95% luottamusvälit määriteltiin mukaan hierarkian perusteella käytettävissä riskin arvojen (eli Odds Ratio, vaarat Ratio, Suhteellinen riski, esiintyvyys oli Ratio). Tutkimuksen mukaan suunnitteluun, oikaistu riskejä käytettiin havainnointitutkimukset, kun raakaöljyn riskit käytettiin RCT.

yhdistettiin riskiestimaattien yksittäisistä tutkimuksista käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallien [20]. Käytimme heterogeenisyys χ

2 (Cochran Q) tilastollinen ja I

2 testi virallisesti analysoida heterogeenisuus mukana tutkimuksissa [21]. Läsnäolo julkaisu bias havainnointitutkimukset arvioitiin Begg menetelmällä (Kendallin Tau) [22]. Kaikki analyysit on raportoitu erikseen mukaan tutkimuksen suunnittelu (RCT vs. havainnointitutkimukset).

alaryhmäanalyyseissa ja sattumanvaraiset vaikutukset univariate meta-regressio suoritettiin mahdollisuuksien tutkia roolia seuraavista mahdollisista lähteistä hoitovaikutuksen heterogeenisyys, joka määriteltiin a priori: ikä, sukupuoli, laji vertailun, ja seuranta [ 1 vuosi vs. ≥ 1 vuosi]. Kuin tyyppi vertailun tietojen perusteella raportoitu yksittäisissä tutkimuksissa metformiinin verrattiin ilman metformiinin (metformiini päällekkäin muiden hoitojen vs. sama hoitoja ilman metformiinia tai metformiini vs. ei hoitoa), muita erityisiä lääkeluokista ( eli metformiini vs. sulpholnylureas /tiazolidinediones /insuliini), tai metformiini vs. muut määrittelemätön huumeita.

tapahtumien lukumäärä ja koko potilasta kohden varsi jossa ilmoitetaan kun saatavilla alkuperäisartikkeleita.

koottujen riskejä ilmoitettiin kerroinsuhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli. Kaikki analyysit tehtiin käyttäen makro rutiinia kirjoitettu SAS kielellä (SAS Release 9.2, Cary, NC, Yhdysvallat. 2002-2008).

Tämä projekti ei ole saanut erityistä ulkopuolista rahoitusta. Kirjoittajat oli täysi vastuu tiedonkeruun, tietojen tulkinta ja raportointi.

Tulokset

havaintojen mukaan yhteensä 25307 viittausten, joista 22289 jätettiin alkuperäisen otsikon ja abstraktin seulonta ja 116 jälkeen yksityiskohtainen tarkastelu koko paperi (kuva 1).

sisältyvät meta-analyysin tulokset 51 voivat artikkeleita [23-73] raportoi tuloksista 53 tutkimuksista (1029389 potilasta). Olemme mukana 12 RCT (10 RCT plus havaintoihin laajentaminen 2RCT), 12 tapausverrokkitutkimukset, 8 sisäkkäisiä tapausverrokkitutkimukset, 21 pitkittäistutkimuksissa (11 takautuva ja uudet 10) (taulukko S2).

vaara bias

havainnointitutkimukset mukaan nykyajan vaatimuksia, tutkimus osallistuminen (32 tutkimusta), ennustetekijä (21 tutkimusta), tulos mittaus (32 tutkimusta), ja analyysi- (34 tutkimusta) oli riski on pieni bias, kun taas säätö sekoittavia oli epätäydellinen tai epäselvä 33 tutkimuksissa (kuva S1).

Trials olivat kokonaisuudessaan laadukkaita (kuva S2) kanssa menetelmällä satunnaistamismenetelmän yksityiskohdat jako salaaminen ja sokaiseva vähäinen riski ja bias (8, 10, 12 tutkimukset, vastaavasti) (kuvio S2). Oli vähäinen riski bias seurauksena tuloksen raportointiin ja valikoiva tuloksista raportointi kaikki 12 tutkimuksissa.

Outcomes

Ominaisuudet väestön ja interventioiden sisältämien tutkimusten meta-analyysissä raportoidaan taulukossa S2.

Cancer kuolleisuus

yhdistyksen välillä käytön metformiinin ja syöpään liittyvää kuolleisuutta raportoitiin 11 tutkimuksissa rekrytoinnissa 28671 potilasta, 5 RCT (4261 potilasta) [23,54,66 , 68,69], ja 6 havaintotutkimuksista (24410 potilasta) [30,36,41,45,47,58] (kuvio 2A). Havainnointitutkimukset löytänyt vähentää merkittävästi kuolemanriski johtuu syövästä altistuneilla potilailla metformiinin verrattuna potilaisiin, jotka eivät altistu metformiinin (OR 0,65, 95% CI +0,53-0,80, p 0,0001). Oli kohtalainen heterogeenisyys tarkastelussa (epäyhtenäisyys χ

2 = 6,35, p = 0,27, I

2 = 21%). Heterogeenisuus voitaisiin selittää ensisijaisesti iän (100% of selitti heterogeenisyys, p = 0,035). Analyysit stratifioitu vertailut osoittivat, että väheneminen syöpäriski johtuva kuolleisuus oli läsnä, kun metformiinia verrattiin ei metformiinin [OR 0,59, CI 0,35-1,0, p = 0,05, heterogeenisyys χ

2 = 4,52, p = 0,10 , I

2 = 56%], ja kun metformiinia verrattiin mitään käyttöä glukoosia alentavat lääkkeet [OR 0,59, CI 0,39-,90, p = 0,02, heterogeenisyys χ

2 = 0,31, p = 0,56, I

2 = 0%].

ei ollut merkitsevää eroa kuolemanriski johtuu syövästä metformiinin verrattuna ei metformiinin RCT.

Begg menetelmä ehdottaa ole julkaistu bias (p = 0,13).

Mikä tahansa pahanlaatuisen

yhdistyksen välillä käytön metformiinin ja riski tahansa pahanlaatuisen kuvattiin 25 tutkimuksissa rekrytoinnissa 579621 potilasta, 7 RCT (17785 potilasta) [24,44,64,65,67,69], ja 18 havaintotutkimuksista (561836 potilasta) [25-27,30,33,36,37,46,47,50,51,53,55,57 , 62,70,71,73] (kuvio 2B).

Olemassa havainnointitutkimukset löytänyt vähentää merkittävästi riskiä minkään pahanlaatuisen altistuneilla potilailla metformiinin verrattuna potilaisiin, jotka eivät altistu metformiinin [OR 0,73, CI 0,61-0,88, p = 0,001]. Oli kuitenkin suurta heterogeenisuus tutkimuksista (heterogeenisuus χ

2 = 755,7, p 0,0001, I

2 = 97%).

Ei ollut merkittävää eroa riskin tahansa pahanlaatuisen metformiinin kanssa verrattuna ei metformiinin RCT (0,98; 0,81-1,19, p = 0,83).

Vain pieni määrä varianssi selitettiin testattuja ominaisuuksia meta-regressio (ikä selitti 1,9% varianssi, p = 0,0005). Samanlaisia ​​riskin väheneminen havaittiin kun metformiinia hoitoa verrattiin ilman metformiinin (OR 0,82, CI ,72-,94; heterogeenisyys χ

2 = 129,59, p 0,0001, I

2 = 92) tai sulfonyyliureoiden (OR 0,77, CI 0,65-0,92; heterogeenisyys χ

2 = 41,4, p 0,0001, I

2 = 95). Riski vähentäminen liittyy metformiinihoitoon näkyi myös verrattuna muihin diabeteslääke, vaikka tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu [OR 0,41; CI ,12-+1,39, p = 0,15, heterogeenisyys χ

2 = 57,7 p 0,0001, I

2 = 97%].

Begg menetelmä viittaa puuttuessa julkaisun bias (p = 0,65) .

Maksasyövän

Yhdeksän tutkimukset, 1 RCT (2227 potilasta) [44], ja 8 havainnoiva (312742 potilasta) [32,34,42,43,53,56,61, 62] tutki yhdistyksen välillä metformiinin ja maksasyöpä (kuvio 3A). Havainnointitutkimukset löytänyt vähentää merkittävästi maksasyövän riskiä käyttöön liittyvien metformiinin [OR 0,34; CI +0,19-0,60, p = 0,0003]. Oli korkea heterogeenisuus tutkimuksista (heterogeenisuus χ

2 = 31,0, p = 0,0001, I

2 = 77%).

alakonserni meta-analyysin mukaan eri vertailut vahvistivat yleistä arviot metformiini vs. ei metformiini [OR 0,44, CI 0,32-0,62, p 0,001, heterogeenisyys χ

2 = 5,39, p = 0,25, I

2 = 26], kun taas riski maksasyövän pieneni 91%, kun metformiinia verrattiin muiden huumeiden [OR 0,09, CI ,04-,21, p 0,001, heterogeenisyys χ

2 = 1,21, p = 0,27, I

2 = 17%] . Vertailu metformiinin vs. sulfonyyliureoiden osoitti 44% pienempi [OR 0,56, CI 0,34-0,91, p = 0,02] (heterogeenisuus χ

2 = 2,47, p = 0,12, I

2 = 59%).

Begg n menetelmiä ehdotti ole julkaistu bias (p = 0,089).

Paksusuolisyöpä

Kolmetoista tutkimuksissa arvioitiin yhdistyksen välillä metformiinin ja kolorektaalisyöpä: 1 RCT (4351 potilasta ) [44], ja 12 havainnoiva: (871365 potilasta) [28,29,32,33,36,52,53,59,62,71,73]. Seurantatutkimuksesta osoittivat, että paksusuolen syövän riskiä pieneni 17% [OR 0,83, CI ,74-,92, p = 0,0009] saaneilla potilailla metformiinia, verrattuna niihin, jotka eivät käytä metformiinia (kuvio 3B). Oli kohtalaisesta heterogeenisuus tutkimuksissa analysoitiin (heterogeenisuus χ

2 = 45,3, p 0,0001, I

2 = 67%). Ei assosioitunut paksusuolisyövän riskin ja käyttöä metformiinin RCT. [OR 1,02, CI 0,41-2,5, p = 0,97]

heterogeenisuus ei selittyy ennalta ominaisuudet testataan Yksiulotteisissa metaregression.

alakonserni meta-analyysi vahvisti suojaava vaikutus liittyy metformiinihoitoon verrattuna muihin diabeteslääke [OR 0,55, CI ,36-,83, p = 0,005, heterogeenisyys χ

2 = 0,82, p = 0,36, I

2 = 0%] tai sulfonyyliureoiden [OR 0,75, CI 0,56 -1,0, p = 0,05, heterogeenisyys χ

2 = 9,6, p = 0,008, I

2 = 79%]. Riski vähennykset liittyvät metformiinihoitoon näkyi myös verrattuna mitään metformiinin [OR 0,90; CI 0,80-1,02, p = 0,09, heterogeenisyys χ

2 = 21,93, p = 0,003, I

2 = 68%], tai insuliini [OR 0,75, CI 0,43-1,31, p = 0.0.31, heterogeenisyys χ

2 = 3,1, p = 0,08, I

2 = 67%], vaikka tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu

Begg menetelmää ehdotti läsnäolo julkaisu puolueellisuudesta havainnointitutkimukset (p = 0,089 ).

haimasyöpä

Yksitoista tutkimuksissa arvioitiin yhdistyksen välillä metformiinin ja haimasyövän: 2 RCT (6575 potilasta) [44], ja 9 havaintotutkimuksista (847248 potilasta) [32,33, 35,52,53,60,62,71,73]. Seurantatutkimuksesta osoittivat, että käyttö metformiinin liittyi 44% pienempi riski haimasyövän [OR 0,56, CI 0,36-0,86, p = 0,009], jolla on korkea heterogeenisuus tutkimuksista (heterogeenisuus χ

2 = 149,8, p 0,0001, I

2 = 93%) (kuvio 4A).

riskien vähentäminen käyttöön liittyy metformiinin ollut merkittävä RCT (OR 0,93, CI 0,07-13,14, p = 0,95).

heterogeenisuus ei selittyy ennalta ominaisuudet testataan Yksiulotteisissa metaregression.

Jaottelu tyypin mukaan vertailujen vahvisti suojaava rooli metformiinin verrattuna sulfonyyliureat [OR 0,42, CI +0,21-,84, p = 0,02, heterogeenisyys χ

2 = 29,5, p 0,0001, I

2 = 93%], tai insuliini [OR 0,24, CI ,18-+0,32, p CI +0,64-+1,40, p = 0,79, heterogeenisyys χ

2 = 16,29, p = 0,003, I

2 = 75%].

Begg menetelmää ehdotti ole julkaistu bias (p = 0,22 ).

mahasyöpä

neljä tutkimuksia, 2 RCT (6576 potilasta) [44] ja 2 havaintoihin (100701 potilasta) [53,62] ilmoitetaan yhdistyksen metformiinin hoidon mahasyöpä ( kuvio 4B). Meta-analyysi seurantatutkimuksesta osoittivat, että käyttö metformiinin liittyi merkittävä väheneminen riskiä mahasyöpä [OR 0,83, CI +0,76-+0,91, p 0,0001], ilman heterogeenisuus tutkimuksissa (heterogeenisuus χ

2 = 0,73, p = 0,39, I

2 = 0%) (kuvio 4B). Mitään merkittävää vähenemistä havaittiin, kun yhdistäminen tulosten RCT (0,48, 0,11-2,02, p = 0,31).

ruokatorven syöpä

Kaksi havainnointitutkimukset raportoitu yhdistyksen välillä metformiinihoitoon ja ruokatorven syöpään 100694 potilaille. Satunnaisen vaikutusten meta-analyysi osoitti, että käyttö metformiinin liittyi merkittävä väheneminen syöpäriskiä, ​​ruokatorven [OR 0,90 CI ,83-+0,98, p = 0,013] ilman heterogeenisuus tutkimuksissa (heterogeenisuus χ

2 = 0,60, p = 0,44, I

2 = 0%) (kuvio S3).

Rintasyöpä

Kaksitoista tutkimuksissa 3 RCT (3048 potilasta) [44,63] ja 9 observational (347725 potilasta) [33,36,40,49,52,62,71-73] raportoitu rintasyöpäriskin liittyy metformiinihoitoon.

seurantatutkimuksesta osoittivat, että käyttö metformiinin liittyi joissa ei vähentää merkittävästi rintasyövän riskiä [OR 0,97, CI 0,88-1,08, p = 0,58] (kuva S4). Merkittävää vaikutusta syntyneiden RCT (1,49, 0,74-2,98, p = 0,27).

alakonserni meta-analyysit osoittivat merkittävää vähenemistä riski sairastua rintasyöpään vasta kun metformiinia verrattiin muiden lääkkeiden [OR 0,71, CI 0,58-0,88, p = 0,001] ilman heterogeenisuus tutkimuksissa (heterogeenisuus χ

2 = 0,99, p = 0,61, I

2 = 0%].

Eturauhassyöpä

Kymmenen tutkimuksissa arvioitiin yhdistyksen metformiinihoitoon eturauhassyövän: 2 RCT (3620 potilasta) [44] ja 8 havaintotutkimuksista (521667 potilasta) [31,33,38,39,52,62,71,73].

sekä havainnointitutkimukset ja RCT osoittivat, että käyttö metformiinin ei ollut vaikutusta eturauhassyövän riskiä (kuva S5).

Keuhkosyöpä

Kuusi tutkimuksista, 2 RCT (6576 potilasta) [44], ja 4 havaintotutkimuksista (505466 potilasta) [36,51,62,73] ilmoitetaan yhdistyksen metformiinihoitoon ja keuhkosyövän riskiä. seurantatutkimuksesta osoittivat, että käyttö metformiinin liittyi marginaalisesti non vähennetään merkittävästi riskiä sairastua keuhkosyöpään [OR 0,83, CI 0,64-1,06, p = 0,13], (heterogeenisuus χ

2 = 17,91, p = 0,003, I

2 = 72%) (taulukko S3). Ei merkittävä väheneminen keuhkosyövän riskiä dokumentoitiin RCT (0,73, 0,37-1,45, p = 0,38).

Munasarjasyöpä

Kolme tutkimusta, kaksi RCT (2956 potilasta) [44 ] ja yksi havaintoihin (565 potilasta) [47], tutki yhdistyksen välillä käytön metformiinin ja munasarjasyöpä. Tilastollisesti merkitsevä yhteys löytyi sekä RCT ja havaintotutkimuksista (taulukko S3).

Muut syöpäsairauksien

Kolme tutkimusta rekrytoida 259043 potilasta, 2RCTs [44] ja 1 havaintoihin [52] raportoitu yhdistyksen metformiinihoitoon ja munuaisten /lantion syöpä, melanooma, tai kohtu, ja kolmessa tutkimuksessa, joissa 197799 potilasta, 2 RCT [44] ja 1 havaintoihin [32] ilmoitetaan yhdistyksen metformiinihoitoon ja virtsarakon syöpä. Merkittävää vaikutusta metformiinin riskiin näiden syöpien todettiin (taulukko S3).

Keskustelu

Keys havainnot

Näytämme kattavaa systemaattinen tarkastelu että havainnointitutkimukset metformiinin käyttö saattaa liittyä merkittävä väheneminen riskiä useita muotoja syöpiä, kuten peräsuolen, maksan, haiman, mahalaukun ja ruokatorven syöpä. Löysimme mitään merkittävää yhdistyksen välillä metformiinin käyttö ja riskien muiden kasvaimien, kuten eturauhas-, rinta-, munuais-, melanooma, kohtu-, munasarja-, keuhko- ja virtsarakon syöpä.

Suhteellisesti altistuminen metformiinin liittyi 35% vähennys syöpäriskiä kuolleisuutta, ja 31%: n vähennys riskiä syöpä.

Tällainen potentiaali antituumorivaikutus metformiinin, tunnistettu havainnointitutkimukset, on vielä todistettu, että muutaman olemassa olevan satunnaistetun tutkimuksissa metformiinin intervention. Nämä tutkimukset ovat koskaan pääasiassa suunniteltu arvioimaan metformiinin vaikutusten tällaisiin tuloksiin, ja siksi tarvitaan vahvistusta in ”ad hoc” suunniteltu interventiotutkimuksissa.

Vertailu muihin tutkimuksiin

tulokset ovat johdonmukainen aiempien havaintojen viittaa suojaava tehtävä metformiinin syövän ja laajentaa tulokset aiempien meta-analyysit. On ollut 7 meta-analyysit tehtyjen tutkimusten yhdistyksen metformiinin eri syöpätyyppien diabeetikoilla [74-80]. Vertailu nykyisten analyysien ja meidän on vaikea menetelmäsyistä. Mietimme enemmän tuloksia, tunnistaa paljon suurempi useita tutkimuksia ja potilaiden, ja analysoidaan erikseen havaintotutkimuksista ja RCT. Lisäksi otimme tiukempia kriteerejä tutkimuksen valinta; itse asiassa jotkut edellisen meta-analyysit myös tutkimukset yksilöille diabetesta viiteryhmäksi [75,77,79]. Lisäksi aiemmat analyysit eivät toimittaneet tietoja kirjallisuushaun strategioita eikä toimittanut nimenomaisen riskin arviointi puolueellisuudesta määriteltyjä tutkimuksia.

vahvuudet ja heikkoudet

Suurin vahvuus systemaattinen tarkastelu on edustaa tasalla, lukuisten tutkimusten ja potilaista, yhdessä koko kirjon syöpien harkita. Me erikseen analysoida tuloksia eri havainnointitutkimuksessa malleja ja satunnaistettuja, joka tarjoaa erilliset arviot tietojen ja tunnistaa alueet täyttämättömiä tarpeita, erityisesti puute satunnaistettuja kokeita, jotka testataan metformiinin syövän vastaisena aineena. Olemme myös suorittaa analyysin riskiä bias havainnointitutkimukset perustuvat nykyiseen validoituja menetelmiä. Me dokumentoida että suojaava vaikutus metformiinin ei ole yhtenäinen kaikkialla eri kasvaimet katsoi, erityisen vahva maksan ja haiman syövät, merkitystä ja peräsuolen ja mahasyöpä. Huomattavaa on, että metformiini näyttää olevan erityisen tehokas estämään joidenkin kasvainten liittyy erityisen huono ennuste, ja tämä näkyy merkittävä 35%: n vähennys syöpään liittyvää kuolleisuutta.

Yksi rajoitus havainnoistamme on ne perustuu ensisijaisesti tuloksiin johdettu havainnointitutkimukset, jotka ovat arvaamattomasti alttiita bias ja sekoittavat luontainen niiden suunnitteluun.

erityisesti jotkut tutkimuksiin osallistui olivat retrospektiivinen, ja haastattelija ja muistaa bias voi johtaa liian suureksi vaikutus [81]. Lisäksi jotkin tutkimukset perustuivat lääketieteellisiä tietoja tai vakuutuksen tietoja, joita ei ole suunniteltu arvioimaan vaikutusta metformiinihoitoon syöpään. Tiedot on annos, kesto, vaihtelu ajan funktiona hoitoja sekä täydelliset tiedot riskitekijöistä ja mahdollisten sekoittavien tekijöiden olivat puutteellisia. Mahdollisuus kuolematon bias ei täysin sulkea pois joissakin mukana tutkimuksissa. Lisäksi läsnäolo merkinnän bias ei voida sulkea pois. On mahdollista, että metformiini käyttäjät oli lyhyempi diabeteksen (lähtötilanteen pienempi riski syövän), vaikka useimmat näistä tutkimuksista raportoitu analyysi oikaistu näiden sekoittavia, minimoi tätä potentiaalia harhaa. Lisäksi läsnäolo julkaisun bias ei voida sulkea pois ja peräsuolen ja haimasyöpä. Olemme myös tutkittu kattavasti saatavuutta satunnaistettua tutkimusta aiheesta, mutta löytyi vain harvat, jossa epätarkkojen, johtuen siitä, että nämä eivät olleet ensisijaisesti suunniteltu tutkimaan ehdotetut tutkimuksen ja kliinisen kysymys.

toinen rajoitus analyysimme on epäyhtenäisyyttä vertailuryhmässä väestön. Erityisesti joissakin tutkimuksissa vertailuryhmässä määriteltiin ”no metformiini käyttäjät”, mukaan lukien potilaat, joita hoidettiin muun glukoosia alentava lääkitys. Näiden luokkien lääkkeitä, yleisimmät olivat insuliini ja sulfonyyliureoiden, molemmat liittyy hyper- ja todennäköisesti lisääntynyt riski sairastua syöpään. Siten vaikutus metformiinin terapia voi yliarvioida verrattuna mahdollisten vaarallisten vaikutus liittyy muiden aineiden vertailuryhmän.

monimuotoisuus tutkimuspopulaatiossa komparaattorit, ja tutkimuksen suunnittelu käännetty huomattava heterogeenisyys voimassa arvioita eri tutkimuksissa monille analyyseissä. Kuitenkin kaikissa tapauksissa heterogeenisyys oli kvantitatiivinen sijasta laadullista. Itse asiassa lähes kaikki tutkimukset osoittivat suojaava vaikutus metformiinin, vaikka muuttuja suuruusluokkaa.

Tuleva tutkimus

Viimeaikaiset todisteet Retrospektiivisen tiedot, ehdottaa suotuisamman kehityksen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetekseen ja rintojen tai keuhkosyöpä hoidettiin metformiinilla [82,83]. On todennäköistä, että tärkein tapa metformiinin toiminta vaihdella eri potilasryhmät ja syöpiä. Siten metformiini voi käyttää toiminnassaan mukana laaja valikoima erilaisia ​​terapeuttisen kohteen ja markkereita. Parempi ymmärrys mekanismeista voi auttaa tunnistamaan potilaat, jotka hyötyisivät metformiinia.

Tällä hetkellä useissa kliinisissä tutkimuksissa tarkastellaan käyttöä metformiinin syövän hoito ovat käynnissä, mukaan lukien tutkimukset eturauhasen, rinnan, peräsuolen, kohdun limakalvon ja haimasyöpä. Nämä tutkimukset yhdessä uuden patofysiologisia tutkimuksia, edistää selvittämisessä rooli metformiinin syöpälääke.

tukeminen Information

Liite S1. Etsi strategia.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s001

(DOC) B Kuva S1. Vaara bias satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s002

(PDF) B Kuva S2. Puolueettomuuteen liittyvien riskien havainnointitutkimukset.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s003

(PDF) B Kuva S3. Ruokatorvi Cancer.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s004

(PDF) B Kuva S4. Rintasyöpä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s005

(PDF) B Kuva S5. Eturauhassyöpä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s006

(PDF) B Taulukko S1. PRISMA tarkistuslista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s007

(DOC) B Taulukko S2. Ominaisuudet Tutkimuksen sisältyvät Meta-analyysit.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s008

(DOC) B Taulukko S3. Tulokset ylimääräistä meta-analyysi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s009

(DOC) B