Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Syöpä ehkäisyä ja hoitoa HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden on tärkeä rooli tulevaisuudessa. Ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI) efavirentsi ja nevirapiini ovat sytotoksisia syöpäsoluja vastaan ​​

in vitro

. Kuten muiden NNRTI ei ole tutkittu tähän mennessä, kaikki kliinisesti käytetyt NNRTI testattiin ja

in vitro

myrkyllisiä pitoisuuksia verrattiin lääkeaineen tasoja potilailla ennustaa mahdollisia syöpälääkkeen vaikutuksia

in vivo

.

Methods

Sytotoksisuus tutkittiin anneksiini-V-APC /7AAD värjäystä ja virtaussytometriaa että haimasyövän solulinjoissa BxPC-3 ja Panc-1 ja vahvistetaan pesäkemuodostusta määrityksissä. 50% tehokasta solumyrkyllisyyspitoisuutta (EC50) laskettiin ja verrattiin veren meidän potilaiden ja julkaistut tiedot.

Tulokset

in vitro

EC50 eri huumeiden BxPC-3 haimasyövän soluja: efavirentsi 31.5μmol /l (= 9944ng /ml), nevirapiini 239μmol /l (= 63786ng /ml), Etraviriinia 89.0μmol /l (= 38740ng /ml), Lersivirine 543μmol /l (= 168523ng /ml), delavirdiini 171μmol /l (= 78072ng /ml), rilpiviriinin 24.4μmol /l (= 8941ng /ml). Koska efavirentsi ja rilpiviriinin oli korkein sytotoksisen potentiaalin ja Nevirapine käytetään usein HIV-1-positiivisilla potilailla tulokset näistä kolmesta huumeita edelleen tutkittiin Pancin-1 haimasyöpäsoluissa ja vahvisti pesäkemuodostusta määrityksissä. 205 potilaan veren Efavirenz, 127 rilpiviriinin ja 31 nevirapiinin analysoitiin. Keskimääräinen pitoisuus veressä Efavirenz oli 3587ng /ml (alue 162-15363ng /ml), on rilpiviriinin 144ng /ml (alue 0-572ng /ml) ja nevirapiinin 4955ng /ml (alue 1856-8697ng /ml). Veren meidän potilaiden ja julkaistut tiedot olivat verrattavissa Efavirentsipitoisuudet että

in vitro

myrkyllisiä EC50 noin 1-5% kaikista potilaista.

Johtopäätös

Kaikki tutkittu NNRTI olivat myrkyllisiä syöpäsoluja vastaan. Pieni prosenttiosuus potilailla Efavirenz saavutti

in vitro

sytotoksiset veressä. Voidaan arveltu, että HIV-1-positiivisille potilaille, joilla on korkea Efavirenz veressä haimasyöpä ilmaantuvuus voitaisiin vähentää. Efavirentsi saattaa olla uusi vaihtoehto syövän hoidossa.

Citation: Hecht M, Erber S, Harrer T, Klinkkeri H, Roth T, Parsch H, et al. (2015) Efavirentsi on korkein anti-proliferatiivista vaikutusta kuin nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät vastaan ​​haimasyöpäsoluissa. PLoS ONE 10 (6): e0130277. doi: 10,1371 /journal.pone.0130277

Academic Editor: Luis Menéndez-Arias, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), ESPANJA

vastaanotettu: 03 helmikuu 2015; Hyväksytty: 19. toukokuuta 2015 Julkaistu: 18 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Hecht et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi.

Rahoitus: Rahoitusta tätä työtä tarjosi Poikkitieteellinen Center for Clinical Research (IZKF) Erlangen: kierto-ohjelma lääkäreille (Markus Hecht). (Www.izkf.uk-erlangen.de) Rahoittajat ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Markus Hecht raportoitu maksu luennoille Merckin ja matkakulut TEVA ja Merck. Thomas Harrer raportoitu viime neuvonta BMS ja GSK, maksu luentoja Gilead, Abbvie ja Jannson, sekä matkakuluista Gilead, Janssen ja BMS. Hartwig Klinker sai avustuksia, hallituksen jäsenmaksut ja luento palkkiot Abbvie, Boehringer, Bristol-Myers Squibb, Gilead, Glaxo-SmithKline, Hexal, Janssen-Cilag, MSD, Roche, ja ViiV Healthcare. Toinen Kirjoittajat julistaa ole eturistiriitoja. Tämä ei muuttanut tekijän sitoutuminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Nykyään HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden HIV-infektio voi itse ohjata erittäin hyvin antiretroviruslääkeyhdistelmää. Niinpä elinajanodote näille potilaille ei merkittävästi vähentää infektion [1]. Siten HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden vanhetessaan, minkä vuoksi ennaltaehkäisyyn ja hoitoon komorbiditeetteja tulee olemaan suurempi rooli tulevaisuudessa. Koska kolmasosa kaikista kuolemista HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden ovat syöpään liittyviä, syövän ennaltaehkäisyyn ja hoitoon on ensiarvoisen tärkeää [2]. Tässä yhteydessä tietoja syöpälääkkeen vaikutuksia antiretroviraalisten lääkkeiden tullut yhä tärkeämmäksi. Ei-nukleosidiset käänteiskopioijaentsyymin estäjät (NNRTI) Efavirentsi (EFV) ja nevirapiinin (NVP) ovat myrkyllisiä vastaan ​​monenlaisia ​​syöpäsolujen

in vitro

[3-10] ja vain vähäinen myrkyllisyys normaalia kudosta vastaan solut [3]. Tehokas syövän hoito NNRTI on myös osoitettu hiirissä [4, 9]. Koska nämä NNRTI ovat erittäin hyvin siedetty HIV-hoitoa, ne ovat myös lupaavia syövän hoitoon. Vieläkään ei ole täysin tyydyttävää tieteellistä selitystä vaikutusmekanismia. Yksi selitys toimintamuoto on inhibitio endogeenisen käänteistranskriptaasin syöpäsoluissa [4-8], toinen on vuorovaikutuksessa kannabinoidijärjestelmän [3]. Lisäksi oksidatiivista stressiä mitokondrioita on keskusteltu vaikutusmekanismi [11-13]. Viime vuosina uuden sukupolven NNRTI on kehitetty, eli rilpiviriinin (RPV), Etraviriinia (ETR) ja Lersivirine (LSV) (kuvio 1). Toistaiseksi näitä lääkkeitä ei ole testattu anti-syöpä vaikutuksia. Näin ollen tässä tutkimuksessa EFV, NVP, RPV, ETR, LSV ja Delavirdiini (DLV) tutkittiin myrkyllisiä vaikutuksia vastaan ​​syöpäsoluja

in vitro

. Toinen ratkaiseva tekijä on, jos

in vitro

myrkyllisiä pitoisuuksia pääsee

in vivo

. Siten

in vitro

myrkyllisiä lääkeainepitoisuudet verrattiin veren meidän potilaiden ja julkaistut tiedot. Kun myrkyllinen pitoisuudet syöpäsoluihin pääsee

in vivo

, tämä voisi antaa mahdollisuuden HIV ja syövän kanssa yksi lääke. Tämä saattaa myös vähentämään syöpien HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla. Lisäksi Efavirentsi on suotuisa pitkäaikainen siedettävyyttä HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla. Niin se voisi tulla vaihtoehto palliatiivisen syövän hoitoon. On osoitettu, että se on myrkyllistä erilaisia ​​syöpäsoluja [3-10]. Tässä tutkimuksessa haimasyövän solulinjoissa valittiin, koska metastasoituneen haimasyövän edelleen olemassa vain harvat ja melko myrkyllinen hoito järjestelmiä.

Materiaalit ja menetelmät

Soluviljely

Kaikkia solulinjoja viljeltiin 37 ° C: ssa, 5% CO

2-inkubaattorissa. Kaikki solulinjat kasvatettiin Dulbeccon Modified Eagle Medium (PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Saksa), johon oli lisätty 10% naudan sikiön seerumia 1% penisilliini /streptomysiiniä. BxPC-3-solulinja saatiin kaupallisesta lähteestä, ATCC (20.2.1997, Wesel, Saksa). Pancin-1 solulinja saatiin European Collection of Cell Cultures (31.1.1997, Salisbury, Wiltshire, UK).

Drugs

efavirentsi (EFV), Nevirapiini (NVP), rilpiviriinin (RPV), Etraviriinia (ETR), Lersivirine (LSV) ahd Delavirdiini (DLV) (Sequoia Research Products Limited, Pangbourne, UK) liuotettiin DMSO: iin 10 mmol /l kantaliuoksia. Myrkyllisyys syöpäsoluja vastaan ​​testattiin pitoisuusalueella yhdestä 1000μmol /l.

Virtaussytometria

Apoptoosi ja nekroosi havaittiin, että anneksiini-V-APC (anneksiini-V-allofykosyaniini ) ja 7AAD (7-Aminoactinomycin) määritys (BD Pharmingen, Franklin Lakes, USA). Lyhyesti, solut suspendoitiin Ringerin liuokseen ja värjättiin anneksiini-V-APC (laimennus 1:40) ja 7AAD (laimennus 1:40) 30 minuutin ajan 4 ° C: ssa. Jokainen ajaa 10.000 solut analysoitiin. Gallios virtaussytometrillä (Gallios Cytometer 1,1 Software Beckmann Coulter, Krefeld, Saksa) käytettiin. Tulokset analysoitiin Kaluza virtaussytometria analyysi 1.1 (Beckmann Coulter, Krefeld, Saksa). Kokeet suoritettiin kolmesti kolme toistoa kohden aikavälillä.

Pesäkkeenmuodostusta määrityksessä

Eri lääkkeet lisättiin 24 jälkeen solun kylvö. Medium sisältää lääkkeen poistettiin jälkeen itämisajan 72h. Viljelmiä inkuboitiin kolmen viikon ajan 37 ° C: ssa. Pesäkkeet värjättiin metyleenisinistä ja klustereita, jotka sisältävät 50 tai useampia soluja sijoitettiin siirtomaa. Analyysit tehtiin tietokoneavusteinen arvioida pesäkkeiden määrä [14]. Tulokset laskettiin Survival jae (SF). Kokeet suoritettiin kolmesti kolme syvennystä per koe.

Potilaat

Kaikki EFV ja NVP veressä mitattiin vuosien 2009 ja 2014 Keskuslaboratorion yliopistollisessa sairaalassa Erlangenin ja kaikilla RPV huumeiden mitatut välillä 2013 ja 2015 laboratoriossa yliopistollisen sairaalan Würzburgin oli takautuvasti analysoitiin. Hyväksyntä antoivat eettisen komitean lääketieteellisen tiedekunnan Friedrich-Alexander-University of Erlangen-Nürnberg (numero: 3376) ja eettiselle komitealle lääketieteellinen tiedekunta Julius-Maximilian-Würzburgin yliopiston (Number: F-204 ). Tietoinen suostumus saatiin kaikilta potilailta kirjallisesti. Veren määritettiin juuri otetusta verinäytteestä korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (HPLC). Potilastietoja olivat anonymisoidaan.

Tilastot

Grafiikka piirrettiin käyttämällä TechPlot 7 (SFTek, Braunschweig, Saksa). Grafiikka sovitettiin osa kuolleiden solujen anneksiini-V-APC /AAD määritys ja eloonjääntifraktio että pesäkemuodostusta. Kaikki tiedot sovitettiin mukaan:

parametrit p0 ja p1 laskettiin pienimmän neliön approksimaatio. 50% tehokas konsentraatio (EC50) arvioitiin sovitetun funktion arvoja.

Tulokset

korkea mahdollisesti myrkyllisten Efavirenz ja rilpiviriinin syöpäsoluja vastaan ​​

Julkaistut tiedot raportoida myrkyllinen vaikutus EFV ja NVP syöpäsoluja vastaan, kun taas EFV on myrkyllinen pienempinä pitoisuuksina kuin NVP [4, 5, 7]. Koska uuden sukupolven NNRTI on kehitetty, esitetty kysymys, ovatko nämä lääkkeet ovat myös myrkyllisiä syöpää vastaan. Joten jälkeen NNRTI EFV, NVP, RPV, ETR, LSV ja DLV tutkittiin myrkyllisiä vaikutuksia vastaan ​​BxPC-3 haimasyöpäsoluissa

in vitro

(kuvio 1). Soluja käsiteltiin eri lääkkeiden 72h. Mahdollisuuksia näiden lääkkeiden apoptoosin ja nekroosin analysoitiin anneksiini-V-APC /7AAD värjäystä ja virtaussytometria. Anneksiini V-APC /7AAD kaksinkertainen kielteinen soluja pidetään eläviä soluja, anneksiini-V-APC-positiivisten /7AAD-negatiivisia soluja pidetään apoptoottisia soluja ja anneksiini V-APC /7AAD double-positiivisia soluja pidettiin nekroottisena soluja [15] (kuvio 2A ja 2B). Toiminto sovitettiin tietojen kokonaismäärästä kuolleita soluja ja 50% tehokas konsentraatio (EC50) laskettiin (kuvio 2C-2 H). Kaikki NNRTI ovat myrkyllisiä syöpäsoluja vastaan, kun taas alemmilla annoksilla apoptoosin ja suuremmilla annoksilla kuolion on johtava tyyppi kuoleman. Mutta myrkyllisiä pitoisuuksia eri huumeiden vaihtelevat suuresti. RPV ja EFV ovat myrkyllisiä jo pieninä pitoisuuksina (EC50: RPV 24.4μmol /l, EFV 31.5μmol /l). ETR on vain toksinen kolme kertaa korkeammat pitoisuudet (EC50: 89.0μmol /l). NVP, DLV ja LSV tulla ole myrkyllistä jopa kuusinkertaiseksi myrkyllisen annoksia EFV tai RPV (EC50: NVP 239μmol /l, DLV 171μmol /l, LSV 543μmol /l). Myrkyllisyys EFV syntyy jyrkästi, kun annos ylitetään. Sen sijaan, toksisuus RPV nousee hitaasti kasvava lääkeaineen pitoisuuksia. Nämä tulokset vahvistettiin Pancin-1 haimasyöpäsoluissa kaikkein myrkyllisten aineiden EFV ja RPV. Lisäksi vähemmän myrkyllisiä, mutta in vivo usein käytetty NVP testattiin. Tässä solulinjassa EFV oli korkeampi toksisuus (EC50: 49.0μmol /l) kuin NVP ja RPV (EC50: 296μmol /l ja 294μmol /l) (kuvio 2J-2L). Siten vain EFV on myrkyllisyys pienenä pitoisuutena vastaan ​​sekä haimasyövän solulinjoissa.

osa apoptoottisten ja nekroottisten solujen käsittelyn jälkeen eri NNRTI eri pitoisuuksina mitattiin anneksiini-V-APC /7AAD värjäystä ja virtaus cytometry. Eräs esimerkki gating FACS koealojen on esitetty käsittelemättömien (a) ja myrkyllinen konsentraatio EFV käsiteltyjen solujen (b). Käyrä sovitettiin kautta datapisteitä koko osa kuolleita soluja ja EC50 laskettiin kullekin lääkkeelle. Haimasyöpä solulinja BxPC-3 käsiteltiin 72 h kanssa (c) EFV, (d) NVP, (e) RPV, (f) ETR, (g) LSV ja (h) DLV. Haimasyöpä solulinjaa Pancin-1 käsiteltiin 72 h kanssa (j) EFV, (k) NVP ja (l) RPV.

Kuten edelleen vahvistusta Näiden tulosten myrkyllisyyttä EFV, NVP ja RPV tutkittiin pesäkkeiden muodostumisen määritykset BxPC-3 haimasyöpäsoluissa (kuvio 3). Vuonna pesäkkeenmuodostus määrityksissä hengissäsäilymisosuus (EC50) ja EFV (40μmol /l) ja RPV (16.2μmol /l) oli pienempi kuin EC50 NVP (121μmol /l). Tämä vastaa anneksiini-V-APC /7AAD värjäystä. EFV ja RPV ovat selvästi myrkyllistä BxPC-3 haimasyöpäsoluissa pienemmillä pitoisuuksilla kuin muiden NNRTI

in vitro

.

Pesäkkeenmuodostusta analyysit suoritettiin (a) EFV, (b) NVP ja (c) RPV. Haiman syövän solulinja BxPC-3 käsiteltiin 72 tuntia kunkin lääkkeiden. Hengissäsäilymisosuus (SF) analysoitiin ja normalisoitiin valvontaa. Kuvaajat sovitettiin ja EC50 laskettiin.

In vitro

myrkyllisiä pitoisuuksia Efavirenz vastaan ​​kasvaimen pääsee vain pieni osa potilaista

Nämä tulokset asettavat kysymystä siitä EFV tai RPV voidaan käyttää syövän huumeiden potilailla. Keskeinen kohta tämän kysymyksen on, jos

in vitro

myrkyllisiä lääkeainepitoisuudet pääsee

in vivo

. Niinpä olemme analysoineet lääkkeen veressä HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla.

Keskuslaboratorion yliopistollisen sairaalan Erlangen veren EFV ja NVP analysoidaan rutiinidiagnoosimenetelmää. Kaikkiaan 205 veren EFV ja 31 veren NVP määritettiin vuosien 2009 ja 2014 käyttäen korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (HPLC). Lisäksi 127 veren RPV analysoitiin HPLC laboratoriossa yliopiston sairaalan Würzburgin välillä 2013 ja 2015. Efavirenz seerumin mitattiin verinäytteistä saadaan yleensä 8-13 tunnin kuluttua lääkkeen käytön, kun taas RPV ja NVP seerumin mittauksia suoritettiin eri ajankohtina jälkeen saannin.

keskimääräinen EFV tasolla meidän potilailla oli 3587ng /ml (vastaa 11.4μmol /l). Mediaani oli 2055ng /ml (vastaa 6.51μmol /l), joissa on yhteensä välillä 162 15363ng /ml (vastaa 0,513 kohteeseen 48.7μmol /l) (kuvio 4A). Kun nämä veressä verrataan

in vitro

myrkyllisiä annoksia, 3 tasoa (1,5%) ylittivät in vitro myrkyllinen EC50 on 31.5μmol /l (anneksiini-V-APC /7AAD värjäystä, BxPC-3 ). Voidaan päätellä, että

in vitro

syövän tehokas pitoisuudet EFV ovat lähellä annokset in vivo ja pääsee vain pieni osa potilaista.

Veren (a ) EFV, (b) NVP ja (c) RPV määritettiin HPLC: llä (palkit). Nämä in vivo pitoisuuksina verrataan asennettu funktio in vitro toksisuus BxPC-3 haimasyövän soluja anneksiini-V-APC /AAD värjäytymistä (yhtenäinen viiva).

Keskimääräinen NVP taso oli 4955ng /ml (vastaa 18.6μmol /l). Mediaani oli 4992ng /ml (vastaa 18.7μmol /l), joissa on yhteensä välillä 1856 8697ng /ml (vastaa 6,95 ja 32.6μmol /l) (kuvio 4B). Kaikki nämä veressä olivat huomattavasti alle

in vitro

myrkyllisiä pitoisuuksia (EC50) ja apoptoosin /nekroosin.

Keskimääräinen RPV taso oli 144ng /ml (vastaa 0.39μmol /l). Mediaani oli 128ng /ml (vastaa 0.35μmol /l), jossa on yhteensä välillä 0 572ng /ml (vastaa 0 1.56μmol /l) (kuvio 4C). Kun nämä veressä verrataan

in vitro

myrkyllisiä pitoisuuksia, ei mitään saavuttanut EC50 apoptoosin /nekroosin. Siten pitoisuudet NVP ja RPV sisään potilaan veressä ovat paljon alhaisemmat kuin sytotoksinen konsentraatio syöpäsoluja vastaan ​​

in vitro

. Vain yksi potilailla EFV saavuttaa

in vitro

myrkyllisiä EC50.

Keskustelu

sytotoksiset vaikutukset EFV ja NVP syöpää solulinjoja ja syöpiä eläinmalleissa on raportoitu useita ajat. Kuitenkin syövän vastaista aktiivisuutta NVP on noin kymmenen kertaa alhaisempi kuin yksi EFV [3-10]. Viime vuosina uusia NNRTI on kehitetty ja sovellettu kliinisessä työssä. Anti-syöpäsolu aktiivisuutta muiden NNRTI DLV, ETR, RPV tai LSV ei ole tutkittu tähän mennessä. Voisimme osoittaa, että kaikki NNRTI ovat myrkyllisiä syöpäsoluja vastaan, joissa on laaja valikoima myrkyllisiä pitoisuuksia. RPV ja EFV ovat myrkyllistä haimasyöpäsoluissa alimmillaan pitoisuuksina. Löysimme EC50 of EFV (31.5μmol /l ja 49.0μmol /l), jotka ovat verrattavissa julkaistu pitoisuuksia, jotka osoittavat anti-cancer cell aktiviteetti

in vitro

(alue 10-60μmol /l) [3-5, 7, 11-13]. In BxPC-3-solujen alempi myrkyllisiä NNRTI pitoisuuksien indusoiman apoptoosin ja korkeammat pitoisuudet nekroosi, kun taas Panc-1-soluissa ei lisätä apoptoosin todettiin. Lisäksi Panc-1 solut olivat kokonaan vastustuskykyisempiä NNRTI hoitoon. Sen lisäksi useita pieniä eroja näiden kahden solulinjoista, BxPC-3 satamissa villityypin K-RAS, kun taas Panc-1 K-RAS on mutatoitunut [16]. Tämä saattaa olla syy siihen, että eri herkkyyttä NNRTI hoitoon ja tulisi harkita tulevissa tutkimuksissa keskitytään toimintamekanismin.

myrkyllisyys NNRTI syöpäsoluja vastaan ​​edistää idea käyttää näitä lääkkeitä HIV-1- tartunnan saaneilla potilailla ehkäistä tai jopa syövän hoitoon. Mutta ratkaisevaa on, onko

in vitro

myrkyllisiä pitoisuuksia voidaan saavuttaa

in vivo

. Meidän potilaat

in vitro

myrkyllisiä EC50 EFV päästiin 1,5% kaikista määrällisesti näytteiden, kun taas yksikään potilailla RPV tai NVP saavuttanut

in vitro

myrkyllisiä EC50. Taulukossa 1 on julkaistu NNRTI veressä potilaiden verrataan

in vitro

toksisten pitoisuuksien syöpäsoluja vastaan. Jos tutkimus sisälsi enemmän potilasryhmät, ryhmä, jolla on korkein annos valittiin. Jopa ilman Kasvavat yhteisen annos, pieni osa potilailla EFV saavuttanut

in vitro

myrkyllisiä EC50 (2,4-5,2%). Nämä tulokset ovat verrattavissa tuloksiin meidän potilaalla (1,5%). Kukaan potilaista, jotka saivat muiden NNRTI, saavutti kunkin EC50. Eräässä tutkimuksessa EFV annos suurennettiin 800 mg vuoksi yhdessä sytokromi P450 induktori rifampisiinin. Näin ollen 14,3% näistä potilaista saavutti

in vitro

myrkyllisiä EC50. Koska rifampisiini pienentää EFV pitoisuudet P450 induktio, 800 mg EFV ilman Rifampisiini saattaa johtaa jopa EFV pitoisuuksia veressä [17]. Lisäksi keskimääräinen veren pitoisuudet kaikille potilaille verrattiin EC50 eri lääkkeitä.

in vitro

EC50 EFV oli noin kolme kertaa niin suuri kuin mitatut tasot potilailla, joka on verrattavissa seurausta potilaidemme (lisäys tekijällä 2,8). Muista NNRTI suurempi erot

in vitro

myrkyllisiä EC50 ja potilaan veressä havaittiin (taulukko 1). Kaikki nämä veren tasojen määrä noin 12h kuluttua lääkkeen ottamisesta. Siten alkuperäisen lääkkeen tasot olivat korkeammat kuin mitatut arvot, koska maksimaalinen pitoisuus veressä saavutetaan noin 3h kuluttua lääkkeen ottamisesta [18]. Tässä yhteydessä on myös otettava huomioon, että käsittelyaika solulinjan

in vitro

oli 72h. Jatkuva hoito

in vivo

voi myös olla enemmän myrkyllisiä syöpäsoluja vastaan.

Tässä tutkimuksessa myrkkyvaikutus eri NNRTI oli yksinomaan tutkittu kahdessa haimasyövän solulinjoissa. Kuitenkin EFV on myrkyllistä laaja valikoima erilaisia ​​syöpäsolulinjojen

in vitro

lukien peräsuolen syöpä, pään ja kaulan okasolusyöpä, glioblastooma, imusuonten syöpä, munuaissyöpä, eturauhassyöpä, melanooma, pienisoluinen keuhkosyöpä ja kilpirauhassyövän [3-5, 7].

Mutta se on selvennettävä, että tässä tutkimuksessa vain vertaa

in vitro

myrkyllisyys veren HIV-1-positiivisilla potilailla. EC50 on vakiintunut arvo vertailla myrkyllisyyden. Mutta se ei todista, että jos veressä nousee ylös tasolle

in vitro

EC50, syövänvastaisen vaikutuksen havaitaan. Koska kliinistä tutkimus olemassa toistaiseksi tulokset vertailukelpoisia tutkimuksen käytön tueksi EFV tulevissa kliinisissä tutkimuksissa NNRTI syöpäpotilailla.

On olemassa eri teorioita mekanismi NNRTI: n myrkyllisyyden syöpäsoluja vastaan. Yksi teoria on esto endogeenisen käänteistranskriptaasin, joka aktivoituu vain syöpäsoluissa ja välttämättömiä niiden maligniteetin [4-9]. Tässä yhteydessä vertailu antiretroviraalisten potentiaalia eri NNRTI villityypin HIV-1-isolaatteja, joilla sytotoksisen potentiaalin syöpäsoluja vastaan ​​on erittäin mielenkiintoinen. RPV estää HI-virusten alhaisin pitoisuuksina, jonka jälkeen EFV, ETR, DLV, NVP ja LSV [34-36]. Tämä heijastaa järjestystä mahdollisesti myrkyllisten vastaan ​​BxPC-3 haimasyövän soluja, jotka havaittiin tässä tutkimuksessa. Nämä havainnot tukevat teoriaa, että tavoite on endogeeninen käänteistranskriptaasi syöpäsoluissa, joka on hyvin samanlainen kuin käänteistranskriptaasin HI-virus. Toisaalta, suuret erot myrkyllisen pitoisuuksien syöpäsoluja vastaan ​​ja erilaiset myrkyllisyyttä RPV, mutta ei EFV, kahdessa haimasyövän solulinjoissa, puolla tätä teoriaa ja tukee erilaisia ​​vaikutusmekanismeja. Lisäksi aiemmin julkaistu kloonauskokeista epäillyn käänteiskopioijaentsyymin syöpäsolujen ORF2 ei inhiboi NNRTI, minkä takia tätä teoriaa [37, 38].

Toinen tutkimusryhmä tutki EFV n maksatoksisuutta ja totesi, että EFV syyt oksidatiivisen stressin ja mitokondriovaurioita, joka johtaa apoptoosin maksasoluissa [11-13]. Koska syöpäsolut kuluttavat enemmän energiaa ja sisältävät enemmän mitokondrioita kuin normaali kudos, mitokondriotoksisuus EFV voi olla tärkeä askel mekanismin [39].

Kuten johdannossa mainittiin elinajanodote HIV-1-tartunnan saaneiden potilaita on pitkittynyt ja syöpä muuttuu useammin ikääntyminen HIV-1-tartunnan saaneilla potilailla. Suurissa epidemiologisissa tutkimuksissa potilailla HAART oli vähäisempi riski myös muiden kuin AIDSiin syöpiä, jotka saattavat olla vihje varten syövän vastaista aktiivisuutta joidenkin lääkkeiden käytetään HAART [40, 41]. Yhdessä analyysissä syövän ilmaantuvuus potilailla, joilla ei HAART ei eronnut potilaiden NNRTI perustuu HAART tai proteaasinestäjän perustuu HAART [42]. Pelkkä tämä tutkimus ei eroa potilailla EFV ja potilaiden NVP, joka oli paljon vähemmän tehokas analyysimme. Mutta on olemassa epidemiologista tietoa taantumat prekanseroosisten kohdunkaulan solumuutoksia HIV-tartunnan saaneiden naisten kun Antiretroviraalinen aloitettiin [43, 44].

Annoslaskennassa tässä tutkimuksessa osoitti, että

in vitro

myrkyllinen pitoisuudet EFV syöpäsoluja vastaan ​​voidaan saavuttaa

in vivo

alhaisella prosenttiosuudella potilaista lisäämättä vakioannos 600mg EFV päivittäin. Toistaiseksi on olemassa vain yksi kliininen tutkimus, jossa NNRTI käytettiin syövän hoitoon HIV-negatiivisilla potilailla [45]. Viisikymmentäkolme Metastasoivassa kastraatio vastustuskykyisten eturauhassyövän hoidettiin EFV 600mg kerran päivässä. Yleinen PSA (eturauhasen spesifisen antigeenin) etenemisen nopeus kolmeksi kuukaudeksi oli 72%. Mielenkiintoista, alaryhmässä, jossa EFV plasmapitoisuudet yli 3000ng /ml oli vain PSA etenemistä osuus 28%. Nämä havainnot tukevat tuloksemme, että pieni osa potilailla EFV saavuttaa tehokas anti-syöpä veressä. Myös kilpirauhassyövän syövän vastaisen aktiivisuuden NNRTI on kuvattu HIV-negatiivisilla potilailla [46, 47]. Lisäksi on olemassa tapaus raportoi siitä regressio lymfoomien alle NNRTI perustuu HAART ja yhdessä tapauksessa säilyminen pitkällä aikavälillä potilaan, jolla on pieni keuhkosyöpä [48-50].

Nämä tiedot vahvistavat ajatusta , että EFV voitaisiin käyttää sytotoksisen lääkkeen syöpää vastaan ​​myös

in vivo

. HIV-1-tartunnan saaneiden potilaiden ottaen EFV vähempi esiintyminen haiman syövät voitaisiin saavuttaa. Lisäksi efavirentsi saattaa johtaa myöhässä etenemistä tai jopa kasvain kutistuminen potilailla, joilla on syöpiä.

Johtopäätös

Efavirenz on ainoa NNRTI että on mahdollista käyttää syövän hoidossa. Sitä voidaan spekuloida, että potilailla, joilla on korkea Efavirenz veressä haimasyöpä ilmaantuvuus voitaisiin vähentää. Efavirentsi saattaa olla uusi vaihtoehto syövän hoidossa.