Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

Useat tutkimukset ovat raportoineet tiheä papillaarisen kilpirauhassyöpä (PTC) potilailla akromegaliapotilaiden. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää esiintyvyys ja ennustavia kilpirauhassyövän akromegaliapotilailla ja tutkia taajuus

BRAF

V600E mutaatio PTC potilaiden kanssa ja ilman akromegalian.

Materiaalit ja menetelmät

Teimme Potilasaineisto 60 Akromegaliapotilaille. Kilpirauhasen ultraääni (US) ja US-ohjattu hieno neula toive tehtiin kyhmyjä kanssa sonografinen piirteitä maligniteetti. Valitsimme 16 joilla on ei-akromegaliapotilaan PTC kuin vertailuryhmällä.

BRAF

V600E mutaatio analysoitiin parafinoidut kirurgisista näytteistä PTC mennessä reaaliaikainen polymeraasiketjureaktio, ja kasvain näytteitä potilaista, joilla PTC värjättiin immunohistokemiallisesti vastaisella vasta-aineella insuliinin kaltainen kasvutekijä -1-reseptori β (IGF-1Rβ).

tulokset

kilpirauhassyöpä löydettiin 15 (25,0%) potilaista. Mitään eroja iän, sukupuolen, alustava kasvuhormoni (GH) ja IGF-1 prosenttiosuutena normaalin ylärajan arvojen tai hoitomuotoja ei havaittu potilailla, joilla on ilman PTC. Akromegalian oli aktiivinen 12 15 potilasta aikaan PTC diagnoosia; hallitsematon akromegalian oli huomattavasti tiheämmin PTC ryhmässä (60%) kuin ei-PTC ryhmässä (28,9%) (

p

= 0.030).

BRAF

V600E mutaatio oli läsnä vain 9,1% (1/11) PTC akromegaliapotilailla, vaikka 62,5% (10/16) ja verrokeilla PTC oli mutaatio (

p

= 0,007). IGF-1Rβ immunovärjäys osoitti kohtalainen-vahvaa värjäytymistä kaikissa pahanlaatuisia PTC solut potilailla, joilla on ilman akromegalian. Huomattavasti vähemmän värjäytyminen IGF-1Rβ havaittiin normaaleissa viereisten kilpirauhasen kudoksia PTC akromegaliapotilailla verrattiin ilman (

p

= 0,014).

Johtopäätös

esiintyvyys PTC akromegaliapotilaan oli korkea (25%). Hallitsematon hyperaktiivinen GH-IGF-1 akseli voi olla hallitseva rooli kehitettäessä PTC sijaan

BRAF

V600E mutaatio akromegaliapotilailla.

Citation: Kim HK, Lee JS, Park MH, Cho JS, Yoon JH, Kim SJ, et al. (2014) tumorigeneesin papillaarisen Kilpirauhasen syöpä ei ole

BRAF

-riippuvaisella akromegaliapotilailla. PLoS ONE 9 (10): e110241. doi: 10,1371 /journal.pone.0110241

Editor: Rafael Rosell, katalaani syöpäinstituutti, Espanja

vastaanotettu: 16 heinäkuu 2014; Hyväksytty: 12 syyskuu 2014; Julkaistu 17. lokakuuta 2014

Copyright: © 2014 Kim et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperin.

Rahoitus: Kirjoittajat ole rahoitusta tai tukea raportti.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Akromegalia on krooninen sairaus, joka johtuu liiallisesta kasvuhormonin (GH) ja insuliinin kaltainen kasvutekijä-1 (IGF-1). IGF-1 edistää mitoosia ja tukahduttaa apoptoosin solujen sitoutumalla IGF-1-reseptorin β (IGF-1Rβ), ja sen ajatellaan olevan vastuussa suurentunut vaara saada pahanlaatuisia kasvaimia, lähinnä peräsuolen syöpä, rintasyöpä, eturauhassyöpä, ja hematologiset [1 ], [2].

Useat tutkimukset ovat raportoineet tiheä kilpirauhassyövän enimmäkseen papillaarinen kilpirauhassyövän (PTC) akromegaliapotilailla. Raportoitu esiintyvyys on 4,7-11%, joka on paljon suurempi kuin väestössä [3] – [6]. Kuitenkin todellinen esiintyvyys kilpirauhassyövän akromegaliapotilailla ja vaikutus aktiivisen akromegalian kehitykseen kilpirauhassyöpä on tuntematon johtuen suhteellisen Tilan harvinaisuuden [7].

Viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet, että pistemutaatio

BRAF

usein havaitaan PTC potilailla [8], ja esiintyvyys

BRAF

V600E mutaatio on suurempi Korea (50-83%) kuin Länsi- maissa [9] – [11].

BRAF

V600E mutaatio on osoitettu aiheuttavan jatkuva ja kontrolloimaton aktivaatio kinaasireitin, ja se liittyy huonoon ennusteeseen PTC [12]. Ei kuitenkaan ole tiedossa, onko

BRAF

mutaatio liittyy PTC akromegaliapotilailla.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää esiintyvyys ja ennustavia kilpirauhassyövän akromegaliapotilailla ja tutkia taajuus

BRAF

V600E mutaatio PTC potilaiden kanssa ja ilman akromegalian.

potilaat ja menetelmät

potilaat

Kolmekymmentä vastadiagnosoidun akromegaliapotilailla saatettiin Chonnam National University Hwasun Hospital huhtikuusta 2004 huhtikuuhun 2013. Lukuun ottamatta kahta potilasta, joilla oli käyttökelvottoman kasvaimia, potilaita (n = 28) koki aivolisäkkeen kirurgian meidän keskustassa. Lisäksi 30 potilasta, joita oli aiemmin hoidettu akromegaliaa alistettu leikkauksen jälkeisen seurannan aikana samana ajanjaksona. Siten 60 potilasta jälkikäteen tarkistetaan, ja kliininen liittyviä parametreja akromegalian, kuten ikä diagnoosin, erittävä kasvaimen tyyppi, hoitomuotoa, muut samanaikaiset sairaudet ja tila sairauden aikana seurata tutkittiin. Kilpirauhasen ultraäänitutkimuksessa (US) kuvat ja raportit tarkasteltiin myös. Diagnoosi akromegalian ja määritelmä aktiivinen taudin perustuivat kliiniset piirteet, puute GH tukahduttaminen 1,0 ng /ml, kun 75 g suun kautta glukoosia kuormitus, ja kohonnut paasto IGF-1 tason (yli ikä- ja sukupuoli-Hyväksytty viite alue) [13]. IGF-1 tasot ilmaistiin prosentteina ylärajan ikävakioitu normaalitasolle (% ULN). Me satunnaisesti valittu 16 joilla on ei-akromegaliapotilaan PTC jolle tehtiin kilpirauhasleikkaus sairaalassamme touko-elokuussa 2010 kontrollina. Tämä tutkimus protokolla tarkasteli ja hyväksynyt Institutional Review Board on Chonnam National University Hwasun Hospital, Hwasun, Korea. Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta osapuolilta.

Kilpirauhasen Yhdysvalloissa ja US-ohjattu hieno neula pyrkimys sytologia (US-FNAC) B

Kilpirauhasen US suoritettiin käyttäen 10-13 MHz lineaarinen koetin (Logiq9 GE Medical Systems, Milwaukee, WI, USA tai ACUSON Antares, Siemens Medical Solutions, Malvern, PA, USA) yhden endocrinologist. US-FNAC suoritettiin kilpirauhasen kyhmyt 1 cm halkaisijaltaan tai kyhmyt esittää yhden sonografinen ominaisuuksia maligniteetin, mukaan lukien ne, joilla on merkittävä hypoechogenicity, mikro- tai makrotason kalsifikaatioiden, pitempi kuin-leveä muoto tai spiculated marginaalit [14] koosta riippumatta.

. Mutaatio positiivinen. B. Villityypin.

biokemialliset määritykset

Kaikki verinäytteet kerättiin yön yli paastoamisen jälkeen. Seerumin GH (normaali alue, 0-10 ng /ml), ja IGF-1-tasot mitattiin käyttämällä im- määritystä (HGH-CTK IRMA, DiaSorin, Sallugia, Italia) ja kemiluminesenssi-immunomääritys (CLIA, IGF-1 Immulite, DPC, Los Angeles, CA, USA), vastaavasti.

DNA eristys ja havaitseminen

BRAF

V600E mutaatio

kilpirauhassyöpä näytteet tarjoamia Chonnam National University Hwasun sairaala Kansallinen Biopankkiverkosto Korean jäsenen National Biopankkiverkosto Korean, jota tuetaan terveys-, sosiaali- ja perheasioiden. 10 um parafiiniin upotettu leike saatiin kustakin näytteestä potilaiden kanssa ja ilman akromegalian ja sille genomisen DNA: n eristämiseksi käyttäen QIAamp DNA Minikit (Qiagen, Chatsworth, CA, USA) valmistajan ohjeiden mukaisesti. Reaaliaikainen PCR suoritettiin käyttäen LightCycler 480 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA), seuraavissa olosuhteissa: yksi sykli 2 min 50 ° C: ssa, mitä seurasi 10 minuuttia 95 ° C: ssa yhden syklin, sitten 40 sykliä 15 s 95 ° C: ssa, ja lopuksi 45 s 60 ° C: ssa. Real-Q BRAF V600E Detection Kit (Biosewoom, Seoul, Korea) käytettiin PCR-reaktiossa. Real-Q BRAF Detection Kit on valmis-to-use kit havaitsemiseksi

BRAF

V600E (1799T A) somaattinen mutaatio

BRAF

onkogeeni on tausta villityypin genomi-DNA: ksi käyttäen multiplex reaaliaikainen PCR-määritys, joka perustuu TaqMan MGB-koetin järjestelmän. Kitti toimittaa kaksi määrityksiä.

BRAF

mutaatiokokeessa leimataan VIC (määritellä lyhennettä), ja se sisältää alleelispesifinen eteenpäin aluke erottelua varten on V600E mutaation. Sisäisen valvonnan määritys, leimattiin 6-karboksifluoreseiini (FAM), käytetään arvioimaan nukleiinihappojen eristäminen ja mahdollinen PCR esto. Paketissa monistaa alueen eksonissa 8

BRAF

geeni. Aluke ja koetin on suunniteltu välttämään

BRAF

polymorfismit. Kliinisten näytteiden, läsnäollessa BRAF V600E mutaation määritettiin käyttäen ohjeet Real-Q BRAF V600E Detection Kit. Syklin kynnys (Ct) ja RQ-PCR määritellään syklinä, jolla merkittävä kasvu fluoresenssissa havaittiin. Jos FAM signaalin (kontrolli-määritys) havaittiin samanaikaisesti, sitten ACt-arvot laskettiin vähentämällä kontrolli Ct-arvo mutaatiosta Ct-arvo. Näytteet, joissa ACt yli 13 jaksoa pidettiin negatiivinen

BRAF

V600E mutaatio mukaan ohjeet Real-Q BRAF V600E Detection Kit.

immunohistokemia

Kilpirauhasen syöpä näytteet valittiin perustuvat histologista analyysiä patologi. Normaali kilpirauhasen kudokset otettiin histologisesti normaalista lähialueille kilpirauhassyövän. Automatisoitu immunohistokemiallinen värjäys suoritettiin käyttäen Bond-max-järjestelmä (Leica, Bannockburn, IL, USA), joka voi käsitellä jopa 30 liukuu kerrallaan. Liukuu kuljettaa kudosleikkeiden leikattu parafinoidut kudosblokeista leimattiin ja kuivattiin 1 tunnin ajan 60 ° C: ssa. Nämä kalvot peitettiin sitten Bond Universal Covertiles (Leica) ja sijoitettiin Bond-max väline. Kaikki seuraavat vaiheet suoritettiin mukainen instrumentti valmistajan ohjeiden (Leica). Käytetty vasta-aine oli kanin polyklonaalinen vasta-aine ihmisen IGF-IRβ (1:1200, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA). Antigeeni-vasta-aine-kompleksin visualisoitiin käyttäen diaminobentsidiiniä kromogeenin. Objektilasit vastavärjättiin Mayerin hematoksyliinillä, pestä makeassa vedessä, kuivattu ja kiinnitetty. Käytimme puolikvantitatiivinen lähestymistapa arvioida IGF-1Rβ perusteella värjäyksen intensiteetti (SI) ja positiivisten solujen prosenttiosuuden (PP), luoda immuuni-reaktiivisen pistemäärä (IRS) seuraavasti: IRS = SI × PP aikaisemmin kuvatulla [15]. Värjäytymisvoimakkuus pisteytettiin seuraavasti: 0 = ei värjäystä, 1 = heikosti positiivinen, 2 = kohtalaisen positiivisia, ja 3 = voimakkaasti positiivinen. Pisteytys värjäyssarjaan perustui prosenttiosuus positiivisia kasvainsoluja: 0 = 0-5%, 1 = 6-25%, 2 = 26-50%, 3 = 51-100%. Siten IRS pisteet vaihtelivat 0 9 (0 oli Grade 0, 1-3 olivat Grade 1, 4-6 olivat Grade 2, ja 7-9 olivat Grade 3).

Tilastollinen analyysi

erot kuin kategorinen ja kategorinen tekijöiden välillä potilaiden kanssa ja ilman kilpirauhassyöpä verrattiin käyttämällä Mann-Whitney

U

-testin ja χ

2 tai Fisherin testiä, vastaavasti. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Arvoa p 0,05 otettiin osoittamaan tilastollista merkittävyyttä.

Tulokset

Clinical yksityiskohtia tutkimusväestöstä

Kliiniset ominaispiirteet ja rinnakkain pahanlaatuisia kasvaimia 60 potilasta kuvataan Taulukko 1. Viisikymmentäkahdeksan potilaalle tehtiin aivolisäkkeen leikkaus, ja somatostatiinianalogilla tai sädehoito lisättiin adjuvanttihoitona 27 ja 10 potilasta, vastaavasti. Aikana seurantajakson aikana (keskiarvo, 84,8 kuukautta), 22 potilasta (36,7%) osoitti jatkuvaa näyttöä hallitsemattoman akromegalian huolimatta ylimääräistä hoitoa. Maligniteetti todettiin 21 potilaalla (35,0%). PTC havaittiin 15 potilaalla (25,0%), mahasyöpä yhden (1,7%), paksusuolen syövän viisi (8,3%), rintasyövän kaksi (3,3%), munuaissyövän yhden (1,7%), kohdun limakalvon syöpä yhdessä (1,7%), ja haimasyövän yhden (1,7%) (taulukko 1). Potilailla, joilla on PTC, viisi potilasta oli muita syöpiä, kuten munuaissyövän, kohdun limakalvon syöpä, haimasyöpä ja kaksi paksusuolensyöpä.

Kilpirauhasen arviointi

Kaikki potilaat saivat kilpirauhasen US, paitsi kolme jotka olivat aiemmin kilpirauhanen PTC muissa sairaaloissa. Neljäkymmentäkaksi jäljellä 57 potilailla oli kilpirauhasen kyhmyt (yhdeksän oli yksinäinen, 33 oli useita), jolloin pisteen esiintyvyys 75,0% (45/60), mukaan lukien potilaat, joille tehtiin thyroidectomies. US-FNAC suoritettiin 36 Kilpirauhassyöpäpotilailla kyhmyt; neljällä oli riittämätön näytettä, 20 oli hyvänlaatuinen sytologia, ja 12 oli PTC. Ei tuloksia atypia määrittelemätön merkitys tai follikulaarinen kasvain havaittiin. Riittämätön vapaasti hengittävä kyhmyt olivat homogeeninen isoechoic malli, joka oli yhdenmukainen hyvänlaatuinen luonne; Näin ei ylimääräisiä FNAC toteutettiin. Kaikki potilaat, joilla PTC on sytologia koki kilpirauhanen (11 meidän sairaalassa ja yksi ulkopuolinen sairaalassa), ja histologiset tutkimukset paljastivat PTC kaikissa tapauksissa. Niistä yksi potilas oli sekä papillaarinen ja follikulaarinen syöpä. Kasvaimet olivat 0,2-2,1 cm: n kokoinen ja 58,3% (7/12) PTC olivat micropapillary kilpirauhassyöpä. Kasvain vaiheissa oli 10 potilasta vaiheessa I, ja kaksi potilasta vaiheessa III (taulukko 2).

Clinical vertailuja potilaiden kanssa ja ilman kilpirauhassyöpä

mukaan lukien potilaat, joille tehtiin thyroidectomies at muissa sairaaloissa, 25,0% kaikista potilaista (15/60) diagnosoitiin PTC. Kilpirauhasen US tehtiin 37 potilaalla (61,7%) on akromegalian diagnoosi, ja loput 23 potilaalle tehtiin Yhdysvalloissa 8,2 ± 6,5 vuotta (vaihteluväli 1-23,7vuosi) jälkeen akromegalian diagnoosin. Mitään merkittäviä eroja iän, sukupuolen, hoitomuotoa tai GH tai IGF-1 tasot alustavan diagnoosin akromegalian havaittiin potilaiden välillä PTC ja ilman (taulukko 3). 23 potilasta, joille tehtiin myöhässä Yhdysvaltain, hallitsematon akromegaliaa esiintyi 85,7% (6/7) potilaista PTC ryhmässä, ja 37,5%: lla potilaista (6/16) ei-PTC ryhmä (

p

= 0,045). Tuolloin viime seurata, PTC ryhmä osoitti huomattavasti suurempi esiintyvyys hallitsemattomaan akromegalian kuin että ei-PTC ryhmä (

p

= 0,030) (taulukko 3). Akromegalian oli aktiivinen 12 15 potilasta aikaan PTC diagnoosi (taulukko 2). Sen jälkeen keskimääräinen seuranta 83,4 ± 70,2 kuukautta (vaihteluväli 4-246 kuukautta), kaikki potilaat olivat elossa ja PTC-vapaa. Ominaisuudet 15 potilaalla, joilla PTC on esitetty yhteenvetona taulukossa 2.

RQ PCR-analyysiä varten

BRAF

V600E mutaatio (kuvio 1) B

Niistä 11 kyhmyt histologisesti vahvistettu PTC meidän sairaalassa, yksi (9,1%) oli positiivisia

BRAF

V600E mutaatio. Potilas kanssa

BRAF

V600E mutaatio, joka aluksi esittelyyn muistin heikkeneminen ja liikatoiminta sittemmin diagnosoitu (lisääntynyt vapaa T4 kanssa epäasianmukaisesti lisääntynyt TSH). Potilaalla diagnosoitiin TSH-erittävä adenooma ja GH liikaa. Ei-akromegaliapotilaan PTC kuin kontrolliryhmässä, 62,5% (10/16) ja kyhmyjä oli

BRAF

V600E mutaatio, joka oli huomattavasti korkeampi kuin akromegaliapotilaan PTC (

p

= 0,007) (taulukko 4).

immunohistokemiallinen värjäys IGF-1Rβ

IGF-1Rβ immunohistokemiallisella värjäyksellä tuloksia saatiin 10 akromegaliapotilaan PTC näytettä ja 16 ei- akromegaliapotilaan PTC näytteitä. Immunohistokemiallinen värjäys kasvainkudoksen oli merkitsevästi enemmän IRS verrattuna normaaliin viereiseen kudokseen molemmissa ryhmissä (acromgalic ryhmä,

p

0,001 ja ei-akromegaliapotilaan ryhmä,

p

= 0,015). Kuvio IGF-1Rβ immunovärjäys oli kohtuullisesta voimakkaaseen (IRS≥3) kaikissa kasvaimen tapauksissa sekä akromegaliapotilaan ja ei-akromegaliapotilaan ryhmät (kuvio 2A ja C). Mitään eroa IRS IGF-1Rβ ilmentymistä ei havaittu potilailla, joilla on ilman akromegalian (taulukko 4). Sen sijaan, immunohistokemiallisella värjäyksellä viereisissä normaalia kudosta oli merkitsevästi pienempi IRS akromegaliapotilailla verrattiin ilman (

p

= 0,014). Vieressä normaali kudos oli arvosana 0 90% (9/10) tapauksista akromegaliapotilaiden (kuvio 2B) ja 25,0% (4/16) tapauksista ilman akromegalian. Arvosana 2 tai 3 viereisillä normaalia kudosta ei havaittu tapauksia akromegaliapotilaiden mutta löydettiin neljä tapausta (25%) ilman akromegalian (kuvio 2D).

. Luokka 2 insuliinin kaltainen kasvutekijä-1-reseptorin (IGF-1Rβ) värjäytymistä 100% syöpäsolujen (IRS = 6) akromegaliapotilailla (x 400); B. IGF-1Rβ värjäys poissa viereiseen normaaliin kudokseen (IRS = 0) samassa akromegaliapotilailla kuin A (x 100); C. Grade 3 IGF-1Rβ värjäytymistä 100% syöpäsolujen (IRS = 9) potilailla, joilla ei akromegaliaa (x 200); D. Grade 2 IGF-1Rβ värjäytymistä 100% vierekkäisten normaalia kudosta (IRS = 6) samassa potilailla, joilla ei akromegaliaa kuten C (x 200).

Keskustelu

Löysimme kilpirauhasen kyhmyt ja syöpien 75,0% (45/60) ja 25,0% (15/60) potilaista akromegaliapotilaiden vastaavasti. Tämä esiintyvyys kilpirauhassyöpä on suurempi kuin koko väestössä (2,5% Korea) [16]. Hallitsematon akromegalian oli huomattavasti yleisempää PTC-ryhmässä kuin ei-PTC ryhmä. Vain yksi potilas (9,1%), jossa PTC oli positiivinen

BRAF

V600E mutaatio. IGF-1Rβ voimakkaasti ilmaistu kasvainkudoksessa, mutta ekspressio oli pienempi viereiseen normaaliin kudokseen. Hallitsematon hyperaktiivinen GH-IGF-1 akselin sijaan

BRAF

V600E mutaatio voi olla hallitseva rooli kehityksessä PTC akromegaliapotilailla. Tämä on ensimmäinen raportti esiintyvyys

BRAF

V600E mutaatio ja IGF-1Rβ värjäyskuvion potilailla, joilla akromegaliapotilaan PTC.

kilpirauhanen on yleisin sivusto kaikki ensisijainen hormonaaliset syövät maailmanlaajuisesti [17] ja se on nyt yleisin syöpä Korean naisilla [18].

BRAF

isoformi

RAF

on patogeneesiin PTC, ja

RAF

proteiinit ovat seriini-treoniini-kinaasit, jotka aktivoivat

RAF /MEK /MAPK

signalointireitin. T1799A mutaatio

BRAF

geeni, joka alun perin löydettiin 50% pahanlaatuisten ihosyövän ja pienempää osuutta paksusuolensyövät, esiintyy 50-83%: PTC Koreassa, jossa jodia kulutus on hyvin korkea [9] – [11].

BRAF

V600E mutaatio aloittaa kilpirauhasen follikulaarista transformaatio, asiakkuutta oncogenesis PTC usein paikallista invaasiota ja on siksi pidettävä huono ennustetekijä ja diagnostisen markkerin PTC [12]. Tutkimuksessamme esiintyvyys

BRAF

V600E mutaatio potilailla, joilla on ei-akromegaliapotilaan PTC oli 62,5%, mikä oli samankaltainen kuin muiden korealaisten raportteja. Kuitenkin vain yksi potilas (9,1%) ja akromegaliapotilaan PTC oli

BRAF

mutaatio, joka oli huomattavasti harvemmin kuin PTC potilailla, joilla ei akromegaliaa. Siksi

BRAF

V600E mutaatio ei voi olla tärkein mekanismi PTC syövän synnyn akromegaliapotilailla.

Vaikka kiista pysyy koskevat yleiset syöpäriski [19], korkeampia paksusuolen syöpä akromegaliapotilailla verrattuna väestöön on raportoitu [20], [21]. IGF-1 kykenee antiapoptooppinen vaikutuksia ja edistää epiteeliproliferaation, joka on tärkeä ensimmäinen askel polku adenooma muodostumiseen. Suurentuneesta riskistä premaligni koolonpolyyppien nopeudella 24-38% on raportoitu, ja vahvaa näyttöä olemassa lisääntynyt riski paksusuolisyövän akromegaliapotilailla; Siksi seulonta kolonoskopialla suositellaan [20] – [22]. Tutkimuksessamme paksusuolen syöpä todettiin viidellä potilaalla (10,6%) ja oli toiseksi yleisin syöpä.

IGF-1 on tärkeä tekijä replikaatiolle normaalin kilpirauhasen follikulaarinen soluissa ja vähentää apoptoosia [23]. Lisääntynyt IGF-1 stimulaatio voi lisätä syövän synnyn ja toimia muiden aloittamista tekijöitä edistää etenemistä kilpirauhassyövän peräisin okkultismin kliinisesti merkittävästi vaihe [7], [24]. Tuoreessa meta-analyysi Wolinski et al., Kilpirauhassyöpä esiintyy huomattavasti useammin akromegaliapotilaan kuin väestössä (OD = 7,5, RR7.2) [6], ja äskettäin tapauskontrollitutkimuksessa osoitti, että kilpirauhassyöpä on 10.21 lisääntynyt riski akromegaliapotilailla verrattuna kontrolliryhmän [25]. Tutkimuksessamme esiintyvyys PTC oli 25% akromegaliapotilailla, ja hallitsematon akromegaliaa oli huomattavasti korkeampi taajuus PTC ryhmässä. Viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet, että syövän esiintyvyys ja syöpään liittyvien kuolleisuus ovat koholla potilailla, joilla on jatkuva aktiivinen tauti [19], [26]. Nämä tulokset viittaavat siihen, että pitkäaikainen stimulaatiota GH ja IGF-1 kilpirauhasen follikulaarinen solut voivat olla vastuussa kilpirauhasen syövän syntymistä akromegaliapotilailla.

IGF-1 R on hetero-tetrameerinen proteiini, joka koostuu kahdesta solunulkoisen α alayksiköiden, jotka sitoutuvat IGF ja kaksi transmembraani- β-alayksiköt, joissa luontaista tyrosiinikinaasiaktiivisuutta [27]. IGF-1 sitoutuu IGF-1 R ja aktivoi fosfatidyyli-3 kinaasi ja AKT /proteiinikinaasi B reittejä ja niiden fosforylaatio, jotka ovat anti-apoptoottisia mekanismeja, jotka myös aktivoivat RAS /MEK /MAPK-reitin kuin solujen erilaistumista, lisääntymistä, vanhenemista ja selviytymismekanismi [23], [28], [29]. IGF-1 R yliekspressoituu kasvaimissa useista anatominen sivustoja, sisältää normaalit ja pahanlaatuiset kilpirauhasen follikulaarinen soluihin [24], [30]. Useat kliiniset ja kokeelliset tutkimukset ovat raportoineet, että lisääntynyt verenkierron IGF-1-tasot ja lisääntynyt ekspressio IGF-1 ja IGF-1 R kasvaimen kudokset ovat mukana kehittämässä näiden pahanlaatuisten kasvainten [31]. Tutkimuksessamme IGF-1Rβ ilmaistiin 100% kilpirauhassyövän solujen ja värjättiin voimakkaammin syöpäkudoksessa kuin viereiseen normaaliin kudokseen, joka on samanlainen kuin edellisen raportin [32]. IGF-1Rβ IHC värjäytyminen normaalissa kilpirauhaskudokseen vieressä syöpäkudoksessa oli merkittävästi vähäisempää akromegaliapotilaan PTC verrattuna ei-akromegaliapotilaan PTC. Seerumin IGF-1 tasot akromegaliapotilailla voi downregulate IGF-1Rβ; kuitenkin, autokriinisen ja parakriininen vaikutus IGF-1 voi saada aikaan paikallisen ilmentymisen IGF-1Rβ kasvainkudoksessa. Tämä saattaa osittain edistää epänormaali kasvu kasvaimia, ja on tunnustettu houkutteleva kohde syövän hoitoon.

PTC usein (jopa 83% of PTC Korea) satama aktivoivaa mutaatiota

BRAF

V600E [8].

BRAF

V600E mutaatio viittaa siihen, että ERK, alavirtavaikuttajainhibiittorit on

BRAF

, voi olla tärkeä rooli syövän synnyn PTC [33], ja se liittyy extrathyroid invaasio, imusolmukemetastaaseja, kehittynyt kasvain vaiheessa ja toistuvia [34]. Multi-estäjät kuten sorafenibia, joiden kohteena endoteelikasvutekijä reseptoreita 2 ja 3, yhteiset

RET /PTC

alatyyppejä, ja

BRAF

, ovat osoittaneet suurta lupausta hoidettaessa syöpäsairauksia kätkeminen

BRAF

V600E mutaatio [35]. Kuitenkin

BRAF

V600E mutaatio on harvinaista akromegaliapotilaan PTC, ja näitä potilaita tulisi hoitaa anti-IGF-1 R terapeuttinen lähestymistapa [36].

Useat rajoitukset Tutkimuksemme on mainittava. Ei kontrolliryhmää varten vertailun esiintyvyys kilpirauhassyövän akromegaliapotilailla oli mukana. Yleinen kilpirauhassyöpä levinneisyys on 76,9 ja 427,5 kohden 100000 miehillä ja naisilla, vastaavasti vuoden 2011 tutkimuksessa Koreassa [18]. Toinen rajoitus osalta mahdollinen harhaa, koska suurin osa kilpirauhassyövän olivat microcarcinoma (58,3%). Suoritimme FNAC kilpirauhasen kyhmyt epäilyttäviä maligniteetin koosta riippumatta, kun taas kyhmyjä ≥1 cm ja epäilyttävien Yhdysvaltain ominaisuuksia arvioitiin FNAC muissa tutkimuksissa [3], [25]. Esiintyvyys okkultismin PTC ruumiinavauksessa voisi olla jopa 35% [37], ja pieni okkultismin PTC ( 5 mm halkaisijaltaan) ei katsota vaadi hoitoa [38]. Siksi suuri esiintyvyys kilpirauhassyövän tutkimuksessamme ehkä ovat aiheuttaneet kilpirauhasen seulonta. Viime, meidän havainnot rajoittavat pieneen otokseen ja lyhyen seuranta-ajan käsittelystä syöpään liittyvää kuolleisuutta tai toistumisen. Yleensä PTC liittyy hyvään ennusteeseen. Jotkut raportit osoittavat, että IGF-1 R kasvain ilme on aggressiivinen kliininen ominaisuus ja pysyviä huolimatta kilpirauhassyöpä hoitoon [39],. Lisäksi tulisi tehdä tutkimus selvittää ennuste Akromegaliapotilaille.

Yhteenvetona nopeus kilpirauhassyövän oli erittäin korkea (25%) tutkimuksessamme, ja se oli yleisin syöpä keskuudessa potilailla, joilla on akromegalian. Hallitsematon akromegalian tarkoittaa, että jatkuvasti koholla GH ja IGF-1 tasoja voi olla läsnä potilailla, joilla on suuri riski sairastua kilpirauhasen syöpä. Siksi säännöllinen kilpirauhasen US seulonta ja FNAC kaikkien epäilyttävien kilpirauhasen kyhmyt tulee harkita kaikilla potilailla, joilla oli äskettäin diagnosoitu akromegalian ja huonosti hallinnassa sairaus. PTC joka kehittyy akromegaliapotilailla voi olla erilainen ennuste tai käsitellä eri liikennemuotojen, koska hyperaktiivinen GH-IGF-1 akseli voi olla määräävä asema kehittämisessä PTC sijaan

BRAF

V600E mutaatio. Lisätutkimukset tästä aiheesta tarvitaan, koska tämä oli yhden keskuksen, retrospektiivinen tutkimus, jossa pieni otoskoko.