Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Viime vuosina PLCE1 rs2274223 polymorfismi on tutkittu laajasti, koska mahdollinen riskitekijä ylemmän maha-suolikanavan syöpien, mukaan lukien okasolusyöpä (ESCC) ja mahasyövässä. Kuitenkin näiden tutkimusten tulokset ovat olleet ristiriitaisia.

Methods

Meta-analyysi 13 tapausverrokkitutkimukset suoritettiin myös yli 11000 potilaalla on genotyyppi PLCE1 rs2274223 polymorfismit. Kertoimet suhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (CI) käytettiin arvioimaan assosiaatiosta PLCE1 rs2274223 polymorfismi joiden alttius ESCC tai mahasyövän.

Tulokset

tilastollisesti merkittävää kasvua riskissä ESCC liitettiin PLCE1 rs2274223 polymorfismi. Tähän sisältyi homotsygoottinen geneettinen malli (OR = 1,46), heterotsygoottinen geneettinen malli (OR = 1,25) ja alleelinen geneettinen malli (OR = 1,23). Samanlaisia ​​tuloksia johdonmukaisesti löytyi mahasyövän. Alaryhmäanalyysissä analyysissä PLCE1 rs2274223 polymorfismin havaittiin olevan erittäin herkkä leima mahalaukun cardia syövän mikä näkyy homotsygoottinen geneettinen malli (OR = 2,23), heterotsygoottinen geneettinen malli (OR = 1,59) ja alleelinen geneettinen malli (OR = 1,47 ). Riski yhteisöille eri mahalaukun cardia syöpä mallit olivat tilastollisesti merkitseviä. Sitä vastoin yksikään geneettisissä malleissa ei-cardia mahasyövän olivat merkittäviä.

Päätelmät

Tässä meta-analyysin PLCE1 rs2274223 polymorfismin varmistettiin tilastollisesti merkitsevä assosiaatio, jossa on kasvava riski ESCC ja mahasyövän. Kasvu riski oli erityisen havaittiin mahalaukun cardia syöpään.

Citation: Hao N-B, hän Y-F, Zhang D, Luo G, Chen B-J, Zhang Y, et al. (2013) PLCE1 polymorfismi ja ylemmän ruoansulatuskanavan syöpäriski: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (6): e67229. doi: 10,1371 /journal.pone.0067229

Editor: Xiao-Ping Miao, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu 17. maaliskuuta 2013 Hyväksytty: 16 toukokuu 2013; Julkaistu: 24 kesäkuu 2013

Copyright: © 2013 Hao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta Chongqing Science Fund for Distinguished Young Scholars (CSTC, 2009BA5045). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on johtava kuolinsyy sekä kehittyneissä että kehitysmaissa. Viimeaikainen tutkimus on arviolta 12,7 miljoonaa syöpätapausta ja 7,6 miljoonaa syöpäkuolemaan ovat tapahtuneet maailmanlaajuisesti. Näistä 738000 ja 406800 kuolemantapausta aiheutui ruokatorven ja mahalaukun syövän, vastaavasti. Niinpä ruokatorven syöpä vastaa toiseksi suurin syy ja mahasyövän vastaa kuudenneksi yleisin syy syöpään liittyvien kuolemien maailmanlaajuisesti [1]. Ilmaantuvuus ruokatorven ja mahalaukun syöpään vaihtelevat kansainvälisesti. Korkeimmat ruokatorven syöpään löytyy Etelä- ja Itä-Afrikassa ja Itä-Aasiassa. Näillä alueilla 90% tapauksista ovat ruokatorven okasolusyöpää (ESCCs) [2]. Tärkeimmät riskitekijät ruokatorven syöpään arvellaan ovat huono ravitsemustila, alhainen saanti hedelmiä ja vihanneksia, ja kulutus korkean lämpötilan juomien [3-5]. Suurin esiintymistiheys hinnat mahasyövän ovat Itä-Aasiassa, Itä-Euroopassa ja Etelä-Amerikassa [1].

Helicobacter pylori

pidetään tärkein etiologinen tekijä kaikki populaatiot, vaikka useimmat tartunnan saaneet ihmiset eivät kehittää syöpä [6]. Kuitenkin luonteeltaan tämä mekanismi ei ole täysin ymmärretty. Viime vuosina, geneettinen alttius on pidetty yhdistetty vaikutus tekijä. Gene Wide Association Studies (GWAS) tärkeitä rooleja tunnistamisessa mahdollisista ehdokkaista yhden nukleotidin polymorfismien (SNP).

fosfolipaasi C epsilon 1 (PLCE1), joka sijaitsee kromosomissa 10q23, koodaa fosfolipaasi, joka hydrolysoi fosfatidyyli-inositoli 4,5-bifosfaatin 1,2-diasyyliglyseroli ja inositoli 1,4,5-trisfosfaatti [7]. Tämä fosfolipaasi on raportoitu liittyvän solunsisäisen signaloinnin kautta sääntelyn erilaisia ​​proteiineja, kuten proteiinikinaasi C (PKC) isotsyymien ja esikasvaintekijän ras [8,9]. Jo 2006, Hinkes et ai. havaitsivat, että PLCE1 geenivarianttien aiheuttaa iällä nefroottinen oireyhtymä ihmisillä [10]. Sen jälkeen osoitettiin, että PLCE1 liittyy myös Karsinogeneesin lukien syövät suolen, virtsarakon, iho, paksusuoli, peräsuoli, pään ja kaulan [11-15]. Vuonna 2010 kaksi suurta GWASs samanaikaisesti raportoitu, että uusi alttius locus (rs2274223: A5780G), joka sijaitsee eksonissa 26 PLCE1, oli voimakkaasti yhteydessä riski ESCC ja mahasyövän Kiinan väestö [16,17]. Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset tällä alalla ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Molemmat Plamer et ai. ja Dura et al. todettiin, että rs2274223 polymorfismi PLCE1 liittyi pienempi riski ESCC. Edelleen, ei yhdessä mahalaukun syöpä löydettiin joko Puolan tai Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa [18,19]

Tässä tutkimuksessa systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi suoritettiin selvittämään nämä epäjohdonmukaisuudet ja luoda kattava kuva suhde PLCE1-geenin variantit ja riski ESCC ja mahasyövässä. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset raportoitu, että sarjan geenimutaation kuten adenosiinidifosfaattia ribosyylitransferaasi (ADPRT) ja X-ray korjaus rajat täydentävät 1 (XRCC1), matriisimetalloproteinaaseja 2 (MMP-2), ja COX-2 (COX-2 ) vasta liittyvä mahalaukun cardia syöpä [20-22]. Joten tässä artikkelissa myös kerrostunut analyysin ja totesi, että PLCE1 polymorfismi liittyy merkittävästi mahalaukun cardia syöpä, mutta ei mahalaukun ei-cardia syöpä.

Materiaalit ja menetelmät

Kirjallisuus lähteet ja haku strategiat

Tämä meta-analyysi suoritettiin etsimällä PubMed, MEDLINE, EMBASE, Web of Science tietokannoissa, Cochrane ja Kiinan Biomedical kirjallisuuden tietokanta (CBM) (päivitetty joulukuussa 2012). Ei kielirajoituksia asetettiin. Yhdistelmä avainsanoja oli seuraava: ”PLCE1 polymorfismi”, ”rs2274223”, ”ruokatorven okasolusyöpä” tai ”ESCC” ja ”mahalaukun syöpä”. Kaikki kelvolliset artikkelit seulottiin, ja niiden viitteet tarkastettiin muita asiaankuuluvia tutkimuksia. Tutkimuksemme suoritettiin standardin mukaisesti meta-analyysi havainnointitutkimukset epidemiologian.

ja poissulkukriteereitä.

Tutkimukset valittiin perustuu seuraaviin kriteereillä: 1) tutkimuksissa arvioitiin PLCE1 polymorfismi ja riski ESCC tai mahasyöpä; 2) kaikki potilaat olivat histo-patologisesti diagnosoitu ensisijaisena ESCC tai mahalaukun syöpä; 3) tutkimuksista oli tapaus-verrokki suunnittelu; 4) genotyyppi jakaumat sekä tapaukset ja kontrollit olivat käytettävissä arvioitaessa kertoimet suhdeluvut (OR) ja 95% con fi kirjeenvaihtoon (IC); ja 5) tutkimukset täytti oletukset Hardy-Weinberg tasapaino (HWE). Lisäksi seuraavat poissulkukriteereitä käytettiin: 1) tutkimuksissa ei ilmennyt yksityiskohtaista tietoa kuten esitetään tiivistelmiä, kokous- raportit ja katsaukset; 2) genotyypin esiintymistiheys ei ilmoiteta; 3) tutkimukset toistettiin tai päällekkäin muissa julkaisuissa; ja 4) tarkastukset eivät täytä oletukset HWE.

Data louhinta

tiedot saatiin mukaan vakioprotokolla. Kaikki tutkimukset sisälly tähän meta-analyysi täyttää ja poissulkukriteereitä. Tarkkuus poimitun tiedon varmistettiin uuttamalla raakadatan kaksi riippumatonta tutkijaa (Hao ja He). Arviointi ristiriidat erotettiin keskustelua kaikkien tutkijoista. Kerätyt tiedot käsitti nimen ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, alueilla, joilla tutkimuksia tehtiin, kokonaismäärä tapaus ja verrokeilla määrä genotyyppien tarkasteltu, -genotyypitystulosten, sovitus kriteerit ja HWE.

Tilastolliset analyysit

nykyisessä meta-analyysissä, homotsygoottinen (GG

vs

AA), heterotsygoottinen (GA

vs

AA) ja alleelinen (G vs A) malleja käytettiin. Kaikki analyysit suoritettiin STATA 11 (Stata Corp LP, College Station, TX). Syrjäisimmillä alueilla ja niiden vastaavat 95% CI käytettiin arvioimaan assosiaatio PLCE1 polymorfismien ja riski ESCC tai mahasyövän. Tilastollinen arvioe fi tystä yhteenvedon OR määritettiin Z testi, ja P-arvo alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä. Heterogeenisyys määritettiin Chi-neliö-pohjainen Q-testi merkitsevyystaso asetettu P-arvo on alle 0,10. Jos oli heterogeenisyys, syrjäisimpien alueiden laskettiin satunnainen vaikutusten malli [23]. Muuten laskelmat suoritettiin kiinteän vaikutusten malli [24]. HWE käyttökerroista Fisherin testiä merkitykseen asetettu P-arvo alle 0.05.A herkkyysanalyysin arvioimiseksi suoritettiin vakautta tuloksia. Julkaisu bias analysoitiin käyttämällä Begg testi ja Egger testi [25,26].

Tulokset

Tutkimus osallisuutta ja ominaisuudet

Yhdistetty Haku tuotti 93 viittauksia. Tutkimus valintaprosessi on esitetty kuvassa 1 A kaikkiaan kolmetoista tutkimusten yhdeksän artikkelia lopulta mukana; tämä johti tutkittaessa 10353 potilaiden ja 13902 valvonta [16-19,27-31]. Kahdeksan tutkimukset olivat käytettävissä ESCC, ja tämä oli mukana yhteensä 5226 tapausta ja 8111 tarkastuksia. Viisi tutkimuksissa, joissa 5127 tapauksia ja 5791 tarkastukset, täytti sisällyttäminen /hylkäämiskriteerit mahasyövän. Kaikissa tutkimuksissa mukana meta-analyysissä olivat yhdenmukaisia ​​HWE kontrollipopulaatioissa. Yksityiskohtaiset ominaisuudet tutkimusten mukaan tähän meta-analyysi on esitetty taulukossa 1. On neljä tutkimuksia Valkoihoisilla, seitsemän tutkimusta Kiinan, yksi tutkimus mustaa ja yksi kirjava.

Study

vuosia

Etnisyys

No. Case /Ohjaus

Yhteensopiva Criteria

Ohjaus Lähde

genotyypin

HWE

Ruokatorven levyepiteelisyöpä carcinomaAbnet2010Chinese1898 /2100Sex, ikä, PBTaqManYesPalmer2012Caucasian (USA) 52 /410Sex, ikä, PBPCRYesWang2010Chinese1077 /1733Sex, AgeHBTaqManYesHu2012Chinese1061 /1211Sex, AgeHBTaqManYesGu2012Chinese380 /380Sex, AgeHBMALDI-ToF-MSYesBye2012Black418 /850Sex, AgePBTaqManYesBye2012Mixed Ancestry254 /847Sex, AgePBTaqManYesDura2012Caucasian86 /580Sex, AgePBPCRYesGastric cancerAbnet2010Chinese1625 /2100Sex, ikä, PBTaqManYesZhang2011Chinese1848 /1665Sex, AgePBPCRYesPalmer2012Caucasian (puola) 289 /376Sex, ikä, PBPCRYesPalmer2012Caucasian (USA) 306 /420Sex, ikä, PBPCRYesWang2012Chinese1059 /1240Sex, ikä, PBTaqManYesTable 1. Ominaisuudet sisältyvät tutkimukset meta-analyysissä.

NA: ei saatavilla; PB: Väestöpohjaisissa; HB sairaalan johdolla; MALDI-ToF-MS: matriisi laserdesorptio /ionisaatio-of fl ikea massaspektrometria CSV Lataa CSV

yhdistetyt analyysit

Kahdeksan tutkimukset, joissa tutkitaan ESCC olivat mukana arviointiin yhdessä PLCE1 rs2274223 polymorfismi. Koska heterogeenisuus oli lähes itsestään selvää (kaikki P-arvot 0,05), satunnainen vaikutusten mallia käytettiin. Merkittävästi lisääntynyt ESCC riski todettiin kaikissa geneettisten mallien, kuten homotsygoottinen geneettinen malli (GG

vs

AA: OR = 1,46, 95% CI: 1,14-1,86, p = 0,002), heterotsygoottista geneettinen malli (GA

vs

AA: OR = 1,25, 95% CI: 1,11-1,42, p = 0,000) ja alleelinen geneettinen malli (G

vs

V: OR = 1,23, 95% CI: 1,11-1,37, p = 0,000) (kuvio 2).

(A) GG

vs

AA, (B) GA

vs

AA, (C) G

vs

A.

Viisi mahasyövän tutkimukset analysoitiin käyttämällä sattumanvaraiset vaikutukset malli, koska heterogeenisuus oli ilmeinen. Tilastollisesti merkitsevä esiintynyt eroja esiintyminen rs2274223 polymorfismin ja lisääntynyt mahalaukun syövän riskin varalta homotsygoottinen geneettinen malli (GG

vs.

AA: OR = 1,52, 95% CI: 1,12-2,06, p = 0,007) , ja heterotsygoottinen geneettinen malli (GA

vs.

AA: OR = 1,29, 95% CI: 1,16-1,44, p = 0,000). Kuitenkin tilastollisesti merkitsevä assosiaatio ei löytynyt alla alleelinen geneettinen malli (G

vs.

V: OR = 1,14, 95% CI: 0,94-1,38, p = 0,193) (kuva 3).

(A) GG

vs

AA, (B) GA

vs

AA, (C) G

vs

A.

lisäksi kolmessa tutkimuksessa jaettu mahasyövän osaksi mahalaukun cardia syöpä ja ei-cardia mahasyövän alatyyppejä. Sen vuoksi analyysit suoritettiin tutkimalla assosiaatiota rs2274223 polymorfismin ja riski sekä mahalaukun cardia syöpä ja ei-cardia mahasyövän. Mahalaukun cardia syöpä, satunnainen vaikutusten mallia käytettiin. Tilastollisesti merkittävä kasvu riskiä mahalaukun cardia syöpä löydettiin kaikista geneettisen malleissa. Tämä sisältää homotsygoottinen geneettinen malli (GG

vs.

AA: OR = 2,23, 95% CI: 1,40-3,56, p = 0,001), heterotsygoottinen geneettinen malli (GA

vs.

AA : OR = 1,59, 95% CI: 1,42-1,78, p = 0,000) ja alleelinen geneettinen malli (G

vs.

V: OR = 1,47, 95% CI: 1,17-1,83, p = 0,001) . Arviointi ei-cardia mahasyövän käytetty kiinteiden vaikutusten malleissa. Tulokset meta-analyysin tulos osoitti, että rs2274223 polymorfismi genotyyppi saattaa olla yhdessä vähentynyt ei-cardia mahalaukun syövän riskiä. Tähän sisältyi homotsygoottinen geneettinen malli (GG

vs.

AA: OR = 1,17, 95% CI: 0,99-1,39, p = 0,001), heterotsygoottinen geneettinen malli (GA

vs.

AA : OR = 0,96, 95% CI: 0,81-1,15, p = 0,676) ja alleelinen geneettinen malli (G

vs.

V: OR = 1,06, 95% CI: 0,95-1,18, p = 0,320) (kuva 4).

(A) GG

vs

AA, (B) GA

vs

AA, (C) G

vs

A.

Herkkyysanalyysit ja julkaisu bias

Herkkyys analyysit suoritettiin arvioimiseksi in fl uence kunkin yksittäisen tutkimuksen yhdistettiin syrjäisimpien alueiden järjestelmällinen jättäminen yksittäisten tutkimusten analyysien. Vastaavat yhdistettyjen syrjäisimpien ei olennaisesti muuteta kaikki kohteena ja alaryhmä tutkimukset PLCE1 genotyyppien (tuloksia ei ole esitetty). Begg n suppilo juoni ja Egger n lineaarisen regression testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen bias mukana tutkimuksissa. Muoto suppilon koealojen oli symmetrinen kahden polymorfismien (tuloksia ei ole esitetty). Tilastolliset tulokset eivät osoittaneet julkaisussa bias näissä tutkimuksissa.

Keskustelu

PLCE1 kuuluu fosfolipaasi C perheen proteiineja. Se eroaa muista perheenjäsenet ja voivat yksilöllisesti vuorovaikutuksessa Ras esikasvaintekijän. PLCE1 toimii myös efektori guanosiini triphosphatases (Ras, Rap1 ja Rap2), jotka osallistuvat solukasvun säätelyssä, erilaistuminen, apoptoosi ja angiogeneesi [9,15,32]. Koska mutaatiot RAS geeniperheessä liittyy noin 30% kaikista ihmisen syövistä, useat tutkimukset ovat tutkineet mahdollista roolia PLCE1 mutaatioiden syövän kehittymisessä ja etenemisessä [12-15,33]. PLCE1 on raportoitu olevan useita pistemutaatiot kuten rs2274223, rs11187870 ja rs3765524 [17,19,28]. Kaikki nämä tutkimukset käsitellään suhdetta rs2274223 geenin muunnos ja ESCC tai mahasyövän riski. Kuitenkin rs11187870 ja rs3765524 geenin variantit on tutkittu vähemmän. Tämä meta-analyysi vain tutkii assosiaatiota rs2274223 geenivariantin ja ESCC ja mahasyövän riskiä.

PLCE1 rs2274223 on ei-synonyymi SNP kanssa jotta G muutos eksonissa 26, mikä johtaa korvaaminen on histidiini arginiinia. Tässä meta-analyysissä, me vahvisti, että PLCE1 rs2274223 liittyi kasvu riskin ESCC kaikissa geneettiset mallit lukien homotsygoottinen geneettinen malli (OR = 1,46), heterotsygoottinen geneettinen malli (OR = 1,25) ja alleelinen geneettinen malli ( OR = 1,23). Lisäksi ilmeni myös, että PLCE1 rs2274223 oli merkittävä signaali herkkyys mahasyövän alla homotsygoottinen geneettinen malli (OR = 1,52) ja heterotsygoottinen geneettinen malli (OR = 1,29). Ei kuitenkaan ole merkittäviä yhdistys löytynyt alleelinen geneettinen malli (OR = 1,14). Vaikuttaa siltä, ​​että PLCE1 voi olla riskitekijä kaikkien syöpien. Kun mahasyövän jaettiin mahalaukun cardia syöpä ja ei-cardia mahasyövän alatyyppejä, tulokset osoittivat merkittävän yhdistys mahalaukun cardia syövän kaikissa geneettisen malleissa. Tähän sisältyi homotsygoottinen geneettinen malli (OR = 2,23), heterotsygoottinen geneettinen malli (OR = 1,59) ja alleelinen geneettinen malli (OR = 1,47). Sitä vastoin emme löytäneet yhdessä ei-cardia mahasyövän tahansa geneettisen mallien.

Tämä meta-analyysi vahvisti, että PLCE1 rs2274223 liittyi kasvua riskit ESCC ja mahasyövän, erityisesti mahalaukun cardia syöpä. Äskettäin toisessa tutkimuksessa havaittiin, että PLCE1 rs2274223 liittyi selviytymisen jälkeen mahasyövän diagnoosi. Nämä tutkijat tarkasteli kaikkiaan 938 mahasyöpäpotilaista ja totesi, että yksilöt kantavat PLCE1 rs2274223 AG /GG-genotyyppi oli korkeampi eloonjäämisaste kuin kuljettavat AA genotyyppi. Tämä viittasi siihen, että rs2274223 G-alleelin saattaa liittyä parempi ennusteen mahasyöpäpotilaista [34]. Näyttää siltä, ​​että vaikka PLCE1 rs2274223 liittyi suuri riski mahasyöpä, kantajilla genotypealso oli pitkä selviytymisen. Kuitenkin syy tähän vaikutus PLCE1 rs2274223 geenin polymorfismi on vielä epäselvä. Wang et ai. havaitsivat, että rs2274223 geenivariantin oli selvempää miehillä, tupakoimattomien, ei-juovat ja mahalaukun cardia syöpäpotilailla [30].

tulkittaessa tämän tutkimuksen tulokset, jotkut rajoituksista meta-analyysin pitäisi puututtava. Ensinnäkin osa valvonnan on saattanut altistua tuntemattomia bias tekijöihin. Tämä johtuu siitä, ne sairaaloiden, jotka voivat vaikuttaa luotettavuuteen meta-analyysi. Kuitenkin sairaalan perustuvat tarkastukset käytettiin vain pieni määrä tutkimuksia. Toiseksi puute yksilötason tietojen esti edelleen analyysejä tunnistaa vaikuttavien geneettisten vaihtelut ja aineenvaihdunnan ominaisuuksia. Kolmanneksi, vain julkaistujen tutkimusten kuuluivat tähän meta-analyysiin. Siksi julkaisu bias saattanut tapahtua, vaikka tällaista harhaa ei ole paljastettu tilastollisesta testaus.

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi osoitti, että PLCE1 rs2274223 polymorfismi liittyy sekä ESCC ja mahasyövän alttius . Lisäksi tämä polymorfismi voisi toimia biomarkkeri syöpäriskiä. Tämä meta-analyysissä havaittiin, että PLCE1 rs2274223 geenivariantin kytkettiin suurempi alttius mahalaukun cardia syöpään. Kuitenkin tämä vaikutus ei ollut ilmeinen ei-cardia mahasyövässä.

tukeminen Information

Tiedosto S1. PRISMA muistilista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0067229.s001

(DOC) B