Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Riski pahanlaatuisten kasvainten TNF-α-antagonisteja on kiistanalainen. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida syöpäriskiä TNF-α-antagonisteja aikuisilla nivelreumapotilailla, mukaan lukien viisi markkinoidaan lääkkeet (infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, golimumabivasta sertolitsumabi) käytetään sopusoinnussa New Drug Application. Lisäksi suhteellinen etu muutettu treat tai protokollan analyyseja arvioimaan tällaisia ​​niukasti tapahtumien edelleen tuntematon.

Menetelmät /Principal Havainnot

Data lähteet olivat MEDLINE, CENTRAL, ISI Web of Science, ACR ja EULAR kokouksen tiivistelmiä, tieteellinen arviointi lääkkeiden johtaa niiden markkinoinnin hyväksyntää, ja clinicaltrials.gov, 31. joulukuuta 2012.We valittu kaksoissokkotutkimuksessa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksissa aikuisilla nivelreumapotilailla, mukaan lukien vähintään yksi hoitoryhmän mukaisesti New Drug Application. Suoritimme satunnainen vaikutus meta-analyysi, jossa modifioitu treat ja protokollan analyysejä. Kolmekymmentä kolme kokeet mukana. Ei ollut mitään ylimääräistä vaaraa pahanlaatuisten kasvainten vastaisesta TNF-α annettiin linjassa New Drug Application protokollan mukaisella mallin (OR, 0,93 95% CI [0,59-1,44]), sekä muunnetun aikomus hoitaa mallin ( OR, 1,27 95% CI [+0,82-+1,98]). Oli ei-merkitsevä taipumus ylimäärin ei-melanooma ihosyöpä riskiä molemmissa malleissa (vastaavasti 1,37 [0,71-2,66] ja 1,90 [0,98-3,67]). Kiinteällä vaikutus Peto malli rajoittaminen koettelemuksiin aikana vähintään 52 viikkoa, yleinen syövän riski oli vastaavasti 1,60 [0,97-2,64] ja 1,22 [0,72-2,08]. Mallista riippumatta, modifioitu hoitointentioanalyysia johti korkeampiin arvioihin kuin per protokolla analyysi. Myöhemmin voi aliarvioida hoitovaikutus arvioitaessa hyvin harva tapahtumia ja kun monet potilaat putosi pois lumelääkeryhmässä. Vuonna metaregression ei ollut ero riskiä joukossa viisi huumeita.

Johtopäätökset /merkitys

Tämä tutkimus ei löytänyt mitään todisteita liikaa syövän riskin TNF-α-antagonisteja aikuisilla nivelreumapotilailla , mutta ylimäärä syöpäriski usean vuoden altistumista ei voida sulkea pois. Molemmat modifioitu treat ja protokollan määritys olisi esitettävä niin turvallisuusanalyyseillä.

Citation: Moulis G, Sommet A, bene J, Montastruc F, Sailler L, Montastruc J-L, et al. (2012) Cancer Risk of Anti-TNF-α at Annostus in Adult Nivelreuma: meta-analyysi, jossa treat ja kohti Protocol analyysit. PLoS ONE 7 (11): e48991. doi: 10,1371 /journal.pone.0048991

Editor: C. Mary Schooling, University of Hong Kong, Kiina

vastaanotettu: 22 huhtikuu 2012; Hyväksytty: 03 lokakuu 2012; Julkaistu: 14 marraskuu 2012

Copyright: © 2012 Moulis et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: No current ulkopuolisen rahoituksen lähteet tässä tutkimuksessa.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

riski pahanlaatuisten kasvainten vastaisesta TNF-α hoitojen on kiistanalainen, koska TNF-α kykenee sekä pro ja syövän vastaisia ​​ominaisuuksia [1]. Meta-analyysit (MA) on satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) ovat johtaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Nämä eroavuudet voivat johtua menetelmäerojen. Itse asiassa MA jotka ovat olleet eniten tutkimuksissa arvioitiin anti-TNF-α lääkkeet riippumatta merkkinä, kun taas lähtötilanteessa riski riippuen tauti ei ollut vertailukelpoinen [2], [3]. Huolimatta säätö sillä ehdolla, jotkut heterogeenisyys säilyy ja on vaikea tehdä päätelmiä syöpäriskiä koskien erityinen osoitus joissa TNF-α-antagonisteja käytetään laajasti, kuten nivelreuma. Kuitenkin viisi markkinointisopimukset rajattiin aikuisiin reumapotilaisiin [4] – [8]. Lukumäärän keskiarvo RCT mukana näissä MA oli 10,6. Vain harvoilla MA käyttää laajennettua hakua varten julkaisemattomia RCT [4], [6]. Lisäksi jotkut näistä tutkimuksista sisältyi avoimessa jatkotutkimuksessa kausia RCT, jolloin mahdollisen diagnoosin harhaa. Itse puuttuessa kaksinkertaisen sokaistuminen, potilaita anti-TNF-α lääkkeet voidaan tarkemmin seuloa maligniteettien kuin toiset. Lisäksi nämä tutkimukset ovat kaukana potilaiden tavanomaista hoitoa: kaikki paitsi kaksi MA yhdistetyt tiedot potilaista altistuu anti-TNF-α riippumatta määrätyn annoksen [4], [7] ja jotkut suurkaupunkialueet sisältyvät RCT käyttäen epätavallinen anti-TNF α hallinto,

esim

niveleen [3]. Lopulta vain yksi MA sisältyi viisi markkinoidaan TNF-α-antagonisteja, ja se oli mitä itse sairauden [3].

* 8 toistot etsimään julkaisemattomia RCT.

Niinpä teimme uuden MA RCT arvioida syöpäriskiä TNF-α-antagonisteja aikuisilla nivelreumapotilailla, mukaan lukien viisi huumeiden kaupan. Työmme oli tiukasti rajattu i) varsiin mukaisesti New Drug Application (NDA), ii) Kaksoissokkoutetun aikana, jotta vältetään diagnoosi bias, ja iii) anti-TNF-α hoitamattomilla potilailla, mitata valotus. Päätavoitteena oli kokonaisarviossa syöpäriskiä. Toissijaiset tavoitteet keskittyi riskinarviointia kiinteiden syöpien (mukaan lukien ja ilman ihosyöpiä), hematologisia kasvaimet, ihon syövät kaiken, ei-melanoomaihosyöpien (NMSCs) ja melanoomat. Olemme myös suorittaa erillisen MA rajoittuu annoksia alhaisemmat ja korkeammat kuin NDA tutkia mahdollisen annos-vastesuhteella. Lopuksi arvioimme oletetun eri riski joukossa viiden markkinoidaan TNF-α-antagonisteja.

Aiemmin julkaistut MAs arvioitaessa syövän riskin anti-TNF-α on tehty hoitointentioanalyysia tai muunnettu hoitointentioanalyysia ( MITT). Kuitenkin turvallisuus voidaan teettää suhteen protokollan (PP) analysoi niin antaa maksimaalisen riskin arviointi ja varmistaa, että kaikki mukana potilaat ovat altistuneet lääkeaineen aikana koko ajan kyselyn. Tämä PP analyysi olisi perusteltua turvallisuusanalyysiin näin olemme kiinnostuneita potilaita todella altistuneet lääkeaineen. Siitä huolimatta, PP ja ITT suurkaupunkialueet saattaa aiheuttaa hyvin ristiriitaisia ​​tuloksia. Suunta ja laajuus Erojen ovat arvaamattomia [9]. Tässä MA, vertasimme tuloksia mitt ja PP analyysejä.

Methods

Olemme suorittaneet MA yhdistettyjen tietojen. Menetelmistä oli yhdenmukainen PRISMA suuntaviivoja [10].

Haku Strategia

Haku Julkaistujen RCT 31 päivään joulukuuta 2010 tehtiin MEDLINE-, KESKI ja ISI Web of Science ilman rajan kieli (katso yhtälöt menetelmässä S1). Kaksi riippumatonta arvioijien (GM ja FM) suoritetaan ensimmäinen valinta RCT lukemisen tiivistelmät. Erot kahden arvioijien ratkaistiin konsensus. Kolmas arvioija (AS) puuttui tapauksessa erimielisyydestä.

Haku julkaisemattomia tutkimuksissa arvioitiin lukemalla i) viittaukset julkaistu RCT valittu ensimmäisessä vaiheessa edellä on kuvattu, ii) viittaukset systemaattiset katsaukset ja Mas arvioidaan tehoa ja turvallisuutta TNF-α-antagonisteja nivelreumassa julkaistu MEDLINE- ja Cochrane-tietokantaan, iii) American College of Rheumatology kokouksen tiivistelmiä (1990-2010) ja Euroopan League Against Rheumatism kokouksessa tiivistelmiä (2001-2010) , iv) tieteellinen arviointi lääkkeiden johtavan eurooppalaisen myyntilupa ja v) pyynnöstä clinicaltrials.gov.

lyhenteet: ADA, adalimumabi; CTZ sertolitsumabipegoli; ETN, etanersepti; GMM, golimumabia; IFX, infliksimabi; 95% CI, 95%: n luottamusväli.

RCT valittu tässä ensimmäisessä vaiheessa oli arvioitu riippumattomasti kahdella arvioijien (GM ja JB) ansiosta, että

a priori

perustettu arviointiasteikko pääpiirteittäin ja poissulkukriteereitä. Poikkeamia myös ratkaista yhteisymmärryksessä. Kolmas arvioija (AS) puuttui tapauksessa erimielisyydestä. RCT sulkea pois tässä vaiheessa kuvattiin kanssa jättämisen syyt.

Sisällyttämiskriteerit

Potilaat olivat anti-TNF-α naiivi kärsivien aikuisten nivelreuman määritelty useimmissa RCT vuoden 1987 muutettu ACR kriteerit [11]. RCT oli lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu, ja arvioitiin yksi viidestä anti-TNF-α lääkkeet (infliksimabi, etanersepti, adalimumabi, golimumabia, ja sertolitsumabipegoli) joko yksinään tai yhdistettynä metotreksaatin kanssa. Annos, frekvenssi ja antotapa tulisi mukaisesti NDA. Kun potilaat olivat saaneet aiemmin altistuneet anti-TNF-α ennen alkua tutkimuksessa, ne jätettiin pois. Metodologinen laatu RCT arvioitiin ansiosta Delphi luetteloon ja Oxford laadun mittakaavassa; pistemäärä 3 viimeisimmässä lyijypitoista syrjäytymiseen tutkimuksen [12], [13]. Päätulosmuuttuja oli kokonaismäärä syöpiä tapahtuneet. Toissijainen tulokset olivat numerot kiinteiden syöpien (mukaan lukien ja ilman ihosyöpiä), hematologisia kasvaimet, ihon syövät kaiken NMSCs, ja melanoomat. Määrä syöpiä olisi mainittava lopussa RCT tai lopussa tukkimisvaiku- jakson tapauksessa avoimessa jatkotutkimuksessa. Kun potilaat olivat altistuneet aiemman anti-TNF-α (potilaat, jotka me lukuun ottamatta), me tarkistetaan onko ne hankittu syöpä kokeen aikana (syöpiä, jotka me myös suljettu pois analyysien). Mikäli puuttuvat tai epäselviä tietoja, tekijöitä tai lääkeyhtiöt systemaattisesti ottaa yhteyttä sähköpostitse tai puhelimitse toimittamaan lisätietoja. Mikäli kato, toinen kosketin yritettiin. Lopulta kolmas sähköposti lähetettiin sekä muut kirjoittajat ja lääkealan yrityksiä.

Lyhenteet: ADA, adalimumabi; CTZ sertolitsumabipegoli; ETN, etanersepti; GMM, golimumabia; IFX, infliksimabi; 95% CI, 95%: n luottamusväli.

TILASTOANALYYSI

Random-vaikutus MA (Dersimonian ja Laird malli) suoritettiin yhdistettiin tietoihin. Hoidon vaikutusta arvioitiin kertoimet suhdeluvut (OR), jossa niiden 95%: n luottamusväli (95% CI). Tyhjäarvoja hoidettiin empiirinen ( ”pseudo-Bayesian”) jatkuvuus korjaus [14]. Herkkyysanalyysissä testasimme muita menetelmiä jatkuvuuden korjausta ensisijaisesti käytetty aiemmin julkaistu MA (lisäämällä arvo 0,5, lisäämällä arvo 0,01, ja lisäämällä käänteistä koon vastaavan hoitoryhmän) [14]. Testasimme myös kiinteä vaikutus malleja (Mantel-Haenszel ja Peto) herkkyyden analyysi. Heterogeenisyys arvioitiin kanssa Cochranin testi ja I

2 indeksi [15]. Sekä PP ja Mitt analyysit suoritettiin. Potilaat, jotka saivat vähintään yhden annoksen kohtelun kussakin varren määritelty kinnas potilailla. Potilaiden määrä PP mallissa laskettiin seuraavasti: niiden potilaiden lukumäärä, jotka ovat suorittaneet tutkimuksen niiden alustava käsittely (potilaat pelastettu annosta nostettiin tai hoito kytkin pois luettuina), lisättiin potilaiden määrä putosi pois syöpäsairauksia. Herkkyys analyysit suoritettiin yhdistää kaikki anti-TNF-α varret jokaisessa RCT (joka on arvioida syöpäriski riippumatta annoksesta, koska se on tehty aiemmin julkaistu MA) ja ilman RCT aikana alle 52 viikkoa. Todellakin, kynnys 12 viikon kehittää syöpä, käytetty aiemmissa meta-analyysit, on kyseenalainen. Etsimään mahdollista annoksen ja vaikutuksen väliseen suhteeseen, suoritimme erillisen MA rajoittuu annoksia pienempiä tai suurempia kuin NDA. Julkaisu bias arvioitiin Egger testi ja sen graafinen [16]. Käytimme metaregression arvioimiseksi oletetun eri riski yleinen syöpäriski viiden markkinoidaan TNF-a-antagonistit. Stata 11.2 ™ ohjelmistoa käytetään suorittamaan analyysejä (StataCorp LP, College Station, TX, USA).

Tulokset

valintaprosessiin on esitetty kuviossa 1. Seventy- viisi RCT valittiin joukosta 2037 tiivistelmät valittu kolme tietokantaa. Haut ACR ja EULAR tiivistelmiä, clinicaltrial.gov ja tieteelliset keskustelut johtavat myyntilupa sallittuja hakemiseen 16 täydentävät RCT lukea yksityiskohtaisesti. Lukeminen viittaukset aiempien järjestelmällistä katsausta ja MAs (MEDLINE, Cochrane) ei aiheuttanut lisäämällä tuntematon RCT.

Kun yksityiskohtaisen käsittelyn arvioinnin kanssa ruudukko, 33 RCT olivat mukana. Ulkopuolelle RCT tässä vaiheessa ja hylkäämisen on esitetty taulukossa S1. Kaksitoista kokeet jätettiin koska epätarkkuus määrän osalta syöpäsairauksia tapahtuneet. Näistä 12 satunnaistetun kirjoittajat nimenomaisesti ei halunnut lähettää meille tietoja, koska ne olivat valmistelee julkaistu kolmessa tapauksessa. Seitsemässä muissa tapauksissa kokeet olivat entisiä RCT yksilöity Euroopan julkisten arviointikertomusten tai clinicaltrials.gov, jolle lääkeyritykset eivät pysty antamaan tarkempia tietoja. Koska saimme hyvin vähän tietoa, ne eivät olleet mukana tutkimuksessa. Silti he olivat alkuvaiheessa tutkimuksissa ja sen seurauksena ne eivät ehkä ole mukana.

Mukana RCT luetellaan ja niiden ominaisuudet on kuvattu taulukossa S2. Lääkkeet olivat Infliksimabilla 7 RCT, etanersepti 10, adalimumabi 9, golimumabi 5 ja sertolitsumabipegolia in 2. Yhdistetään kaikissa hoitoryhmissä (

eli

riippumatta annos), 94 syövät tapahtui TNF-α antagonisti ja 30 lumelääkettä. Niistä 94 syöpiä tapahtuneen TNF-α-antagonisti, 57 annoksilla mukaisesti NDA. Yksityiskohdat syöpiä, joka tapahtui kussakin RCT on esitetty taulukossa S3.

PP mallissa ei ollut suurentunut riski pahanlaatuisten kasvainten anti-TNF-α annettiin mukaisesti NDA (OR, 0,93, 95 % CI [0,59-1,44]), kuten kuvassa 2. räpylä mallissa ei ollut suurentunut riski pahanlaatuisten kasvainten joko anti-TNF-α annettiin mukaisesti NDA, mutta arvio hoidon vaikutus oli suurempi kuin PP malli (OR, 1.27, 95% CI [,82-+1,98]),

cf.

Kuva 3. kuitenkin nämä erot mitt ja PP analyysit oli ei-merkitsevä, mikä 95%: n luottamusväli pariton suhde päällekkäisiä . Egger testi ei yllä julkaisun bias (vastaavasti, p = 0,79 ja p = 0,35) eikä heterogeenisuus havaittiin (I

2 = 0).

Tulokset koskevat erilaisia ​​syöpiä sekä mitt ja PP-mallit on esitetty taulukossa 1. maksimaalinen riski oli NMSCs, vaikkakin myös ei-merkitsevä (OR, 1.37 95% CI [0,71-2,66] PP arviointi ja OR, 1,90 95% CI [0,98-3,67] kanssa mitt malli, jolloin TNF-estäjien käytettiin mukaisesti NDA). Emme voineet laskea empiirinen jatkuvuus korjauksen takia liian muutamia tapahtumia koskevat ihosyövän kaikissa annoksen analyysit ja hematologisia syöpäsairauksia että annosten ei vastaa NDA.

metaregression ei ollut eroja viiden anti-TNF -α lääkkeet annostellaan linjassa NDA koskien yleistä syöpäriskiä (PP malli, p = 0,42, mitt malli, p = 0,26).

käyttö 0,5, 0,01 tai ”arm koko painotettu” jatkuvuus korjaus johti hieman pienempi hoidon vaikutusta (tuloksia ei ole esitetty).

Kiinteä vaikutus malleissa, rajoitettu kokeiden rahtuakaan ainakin yksi tapahtuma (n = 18), johtaa korkeampiin arvioiden, vaikkakin myös ei-merkitsevä. Jossa Mantel-Haenszel malli, yleistä syöpäriskiä annoksilla linjassa NDA oli 1,46, 95% CI [+0,93-+2,31] vuonna mitt analyysiin ja 1,09, 95% CI [,69-+1,71] suhteen protokollan analyysiä (0,01 jatkuvuus korjaus , I

2 = 0). Jossa Peto malli, riskisuhde oli 1,44, 95% CI [0,93-2,22] vuonna mitt mallissa ja 1,09, 95% CI [,69-+1,72] suhteen protokollan yksi (0,01 jatkuvuus korjaus, I

2 = 0).

Kun rajoittamalla sen RCT aikana vähintään 52 viikkoa (n = 13), riskisuhde yleistä syöpäriskiä annoksilla linjassa NDA olivat huomattavasti korkeampi sekä mitt ja PP analyysit, joskin myöskään merkittävästi (taulukko 2). Vuonna mitt satunnainen vaikutus analyysin riski oli 1,39 95% CI [0,77-2,49], kun se oli 1,60 95% CI [0,97-2,64] kiinteän efektimalli.

Keskustelu

Whatever käytetyn mallin (PP tai MITT), tämä MA RCT ei löytänyt liikaa syöpäriski viiteen TNF-α-antagonisteja käytetään sopusoinnussa NDA verrattuna lumelääkkeeseen aikuisilla nivelreumapotilailla.

Nämä tulokset ovat ristiriidassa ensimmäisen MA arvioidaan syöpäriskiä anti-TNF-α huumeita. Todellakin, Bongartz

et al.

Löytyi liikaa syöpäriski anti-TNF-α-hoidon (OR, 3,29, 95% CI [1,13-9,08]), mutta ne vain tutkittu infliksimabi ja adalimumabi, ja mukana on vähemmän RCT lukien nämä kaksi lääkkeet verrattuna tämänhetkiseen työhön. Lisäksi he työskentelivät toimittamien tietojen lääkeyritysten ja mukana joidenkin syöpien jälkeistä kaksoissokkoutetun jakson [4]. Emme voi sulkea pois diagnoosia bias: ilman sokaiseva, potilailla TNF-antagonistit voivat on seulottu tarkemmin syöpien kuin muiden potilaiden. Askling

et al

. havaittu kohonnut riski NMSCs anti-TNF-α [2]. Tämä on sopusoinnussa taipumusta löysimme suositelluilla annoksilla, mikä oli ei-merkitsevä luultavasti koska tehottomuudesta. Aivan viime aikoina MA 29. havainnointitutkimukset on tehty (joukossa 29, 25 rajoittuvat nivelreumapotilailla) [17]. Yleinen syöpäriski oli arviolta 0,95, 95% CI [0,85-1,05]. Kirjoittajat myös todettu merkittävä ylimäärä vaaran ainoastaan ​​NMSCs (neljä tutkimusta, OR, 1,45, 95% CI [1,15-1,76]).

Löysimme kuvio kohti annos-vastesuhteella koskien yleistä vaaraa syöpä (erityisesti MITT-analyysi), vaikkakin ei-merkitsevä. Tämä tulos epäiltiin ensimmäisen MA suoritti Bongartz

et al.

, Mutta ei Leombruno

et al.

[4], [7]. Tuloksemme eivät osoittaneet tällaista nähden harkittaessa jokainen syöpätyyppi, ehkä siksi puuttuu valta.

Arviot kiinteän vaikutuksen mallia (Mantel-Haenszel ja Peto) olivat korkeammat kuin satunnaisella vaikutus (Dersimonian ja Laird ) malli, koska syrjäytymisen RCT ilman tapahtumaan. Todellakin, että sellaisia ​​RCT satunnaisessa efektimalli johtaa taipumusta nolla. Kuitenkin nämä RCT ilman tapahtumia ovat tärkeitä tietoja ja siksi me pelastaa ensimmäisen analyysin satunnainen efektimalli.

Vaikkakin ei-merkitsevä, mitt arvioita oli aina parempi PP niistä. Useita selvityksistä selittää eroavaisuuksia PP ja ITT analyysi. Ensinnäkin, MITT-analyysi voi johtaa voitto teho. Kuitenkin se, että arviot hoidon vaikutus eivät vaihtele suuresti, kun yhdistäminen kaikilla annoksilla ei yllä tätä päätelmää. Toiseksi, ja varmemmin, voi olla diagnoosi harhaa Mitt analyysi, joka voi yliarvioida hoidon vaikutus. Todellakin, drop-out potilailla (erityisesti hävisi seuranta) ei voida diagnosoitu syöpä vetämisen jälkeen RCT. Kuten määrä putoaa pois on paljon suurempi lumelääkeryhmässä kuin anti-TNF-α aseet (tappio seuranta tai keskeyttämistä varten tehottomuus), tämä johtaisi yliarviointi syöpäriskin anti-TNF-α-hoidon. Päinvastoin, PP analyysi lukemiin tehottomuudesta erityisesti lumelääkeryhmässä, mutta sen tärkein etu on, että se antaa varmuuden, että kaikki potilaat mukaan analyysiin ovat altistuneet lumelääkettä tai anti-TNF-α koko oikeudenkäynnin .

PP analyysi voi aliarvioida hoitovaikutus arvioitaessa hyvin vähän tapahtumia ja monien drop-out potilaalla lumelääkeryhmässä. Todellakin, joka johtaa yliarvioida kertoimet lumelääkeryhmässä. Esimerkiksi on RCT ilmoittamat Keystone

et al.

, Numerot anti-TNF-α naiivi potilasta anti-TNF-α varsi ja lumelääkeryhmässä olivat vastaavasti 383 ja 192 mitt analyysi ja 252 ja 37 PP analyysi [18]. Neljä syövät tapahtui anti-TNF-α varsi, ja 1 lumelääkeryhmässä. Kertoimet Mitt analyysissä oli 0,0104 anti-TNF-α varsi ja 0,0052 lumelääkeryhmässä ja niin OR oli 2 PP analyysissä kertoimet olivat 0,0158 anti-TNF-α varsi ja 0,0270 lumelääkeryhmässä joten OR oli 0,85. Lisäksi drop-out potilaalla lumelääkeryhmässä lähinnä vetäytyi RCT puutteen vuoksi tehon. Nämä potilaat voivat kärsiä enemmän tulehduksellinen sairaus, ja on saattanut olla suurentunut lähtötilanteessa syöpäriskiä. Näitä potilaita ei otettu huomioon PP analyysiin.

arvioinut riskin viiden kaupan TNF-α-antagonisteja. Toisin kuin aiemmin julkaistu MA, keskityimme RCT, jossa anti-TNF-α käytettiin mukaisesti NDA, lähestyy ”tosielämän” olosuhteissa. Metodologisesti ensimmäinen vahvuus tässä tutkimuksessa on etsiä julkaisemattomia RCT ansiosta useita muita lähteitä. Toiseksi systemaattinen laadun arviointi ja rajoittaminen sokea ajan johti jättää avoimessa laajennuksia, ja annettiin minimoimiseksi diagnoosin harhaa. Kolmanneksi, me järjestelmällisesti yhteyttä tekijöille tai sponsoreita tapauksessa epäselviä tai puuttuvat tiedot, kuten aiemmin tehnyt Bongartz

et al

. niiden MA [4], [6]. Tämän seurauksena ansat tällaisen turvallisuuden MA voitaisiin välttää [19]. Neljänneksi, vertasimme mitt ja PP malleja. Viidenneksi sen teho (33 RCT) on laajasti ylivoimainen edelliseen suurkaupunkialueisiin. Kuudes, meidän tutkimus on akateemista ja yksikään tekijöistä on eturistiriitoja julistaa lääkeyhtiöiden markkinointi anti-TNF-α lääkkeet.

Joitakin rajoituksia Tutkimuksemme olisi korostettava. Ensinnäkin, olemme työskennelleet yhdistettiin tietoja, mikä ei ole yhtä tarkka kuin yksittäisten niistä. Toiseksi haku MEDLINE käytetään MeSH termejä ja siksi saattaa olla liian rajoittava. Kuitenkin muut julkaistut ja julkaisemattomia hakujen avulla voimme ajatella, että meillä lopulta ei menetä RCT. Kolmanneksi, jotkut tutkimukset ulkopuolelle, koska puuttuvien tietojen huolimatta yhteyttä tekijöille ja lääkealan yritykset (

cf.

Taulukko S1), joka voi olla hieman puolueellinen tuloksemme. Lopuksi tuloksemme eivät extrapolable lapsille, muita ehtoja kuin nivelreuman tai altistuminen enintään kahdella vuodella.

Tämä tutkimus on suurin RCT MA omistettu tutkia oletetun ylimääräisen syöpäriskin aikuisilla nivelreumapotilailla alttiina TNF -α antagonisteja. Tämä tutkimus ei löytänyt merkittävää lisääntynyt syöpäriski aikana jopa kahden vuoden hoidon jälkeen. Siitä huolimatta, oli taipumus korotettuun NMSC. Riski on pitkäaikainen altistus ei tutkittu tässä vaan on seurausta havainnointitutkimukset myös korostettiin riskiä NMSCs, kun rajoitus esillä MA RCT aikana vähintään 52 viikkoa johtaa hieman suurempi arvio yleistä syöpäriskiä. Metodologisesti, MITT analyysi voi yliarvioida hoidon vaikutus Monien drop-out potilaalla lumelääkeryhmässä. Päinvastoin, PP analyysi liittyviä potilaan alttiiksi aikana kaikki RCT. Kuitenkin arvioitaessa hyvin harva tapahtumia ja Monien drop-out potilaita tehottomuus lumelääkeryhmässä, PP analyysi aliarvioi hoidon vaikutus. Totuus voi olla niiden välillä. Ehdotamme, että molemmat analyysit olisi tehtävä arvioitaessa harva tapahtumia.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Trials sulkea pois toinen vaihe valintaprosessissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s001

(DOC) B Taulukko S2.

ominaisuudet ja viitteet 33 tutkimuksissa mukana meta-analyysissä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s002

(DOC) B Taulukko S3.

Maligniteetit joka tapahtui satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa arvioidaan viiden markkinoidaan anti-TNF-α aikuisilla nivelreumapotilailla.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s003

(DOCX) B Menetelmä S1.

Etsi yhtälöitä käytetään valinnassa satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048991.s004

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme syvästi kaikkia kirjoittajat ja lääkealan yritykset, jotka ystävällisesti vastasi meidän pyyntöjä tutkimuksista .