Krooninen sairaus

tiivistelmä

ymmärtäminen syöpä solusignaalitransduktion on lupaava johtoa paljastamiseksi terapeuttisina kohteina ja rakennuksen hoito-markkereita varten epiteelin munasarjasyöpä. Jotta brodaly määritys monia tunnettuja transmembraanireseptoriproteiinia järjestelmiä, aiemmat tutkimukset ovat käyttäneet geenien ilmentyminen tietoja mitataan suuren suoritustehon mikrosiruja. Alkaen tietoa validoitu ligandi-reseptori-pareihin (LRPs), nämä tutkimukset olettaa, että korrelaatio kahden geenin tarkoittaa toiminnallista autokriinisen signalointia. Se on tavoitteemme harkita lisäpaino näyttöä siitä, että ennusteen (ilman taudin etenemistä) voi tuoda priorisoida munasarjasyöpään signaloinnin avulla. Kartoitamme kolme suurta tutkimuksessa munasarjan epiteelin syövät, joissa geenin ilmentyminen mittaukset ja kliiniset tiedot, mallintamalla elossaoloaika molemmat kategorisesti (long /short selviytyminen) ja jatkuvasti. Käytämme ero korrelaatio ja verrannollinen vaarat regressio tunnistamaan sarjaa LRPs jotka ovat sekä ennustetekijöiden ja korreloivat. 475 ehdokas LRPs, 77 esittävät toistettavissa todisteet korrelaatiosta; 55 osoittavat ero korrelaatiota. Survival mallit tunnistaa 16 LRPs kanssa jäljentää, merkittäviä yhteisvaikutuksia. Vain kaksi paria näyttää sekä vuorovaikutusta ja korrelaatio (PDGFAPDGFRA ja COL1A1CD44) viittaa siihen, että suurin osa ennusteen hyödyllisiä LRPs toimia ilman positiivista palautetta. Olemme edelleen arvioida liitettävyys reseptorien käyttäen Gaussin graafista malli löytää yksi suuri kuvaaja ja joukko pienempiä irti verkoissa. Näitä LRPs voidaan järjestää toisiaan poissulkevia signalointi klustereiden viittaa eri mekanismeja sovelletaan eri potilaille. Voimme päätellä, että yhdistelmä autokriinisen ja endokriiniset LRPs vaikuttaa ennusteen munasarjasyöpä, on olemassa heterogeeninen seos signaloinnin teemoja koko potilailla, ja osoitamme useita uusia sovelluksia nykyisten kohdennettujen hoitomuodot, jotka voivat hyötyä munasarjasyöpä.

Citation: Eng KH, Ruggeri C (2014) liittäminen Prognostiset ligandireseptori Signaling Silmukoiden edennyt munasarjasyöpä. PLoS ONE 9 (9): e107193. doi: 10,1371 /journal.pone.0107193

Editor: Rolf Müller, Philipps University, Saksa

vastaanotettu: 29 huhtikuu 2014; Hyväksytty: 06 elokuu 2014; Julkaistu: 22 syyskuu 2014

Copyright: © 2014 Eng, Ruggeri. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Tiedot ovat saatavilla TCGA datan selaimen (cancergenome.nih.gov) ja NCBI Gene Expression Omnibus (GEO: GSE9899, ​​GEO: GSE32062).

Rahoitus: Tätä työtä tukivat Roswell Park Cancer Institute, National Cancer Institute avustus P30CA016056 (www.cancer.gov), apurahan Roswell Park Alliance Foundation (KHE), ja RPCI-UPCI Munasarjojen SPORE (P50CA159981). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Taustaa

Signaalitransduktiota sisältää Cluses miten abberation syöpäsoluja voi johtaa hallitsemattomaan kasvuun ja jako. On oletettu, että näyttö funktionaalisia signaalitransduktion voidaan löytää tutkimalla mRNA: n ekspressio-pohjainen korrelaatio rakenne tunnetaan ligandi-reseptori-pareihin (LRPs) [1]. Jos korrelaatio vallitsee parin, yksi päättelee, että ne muodostavat positiivisen-silmukka, autokriini signalointi suhde.

tutkimus vuonna 2006 tutki autokriinisella signalointi paria epiteelin munasarjasyöpä (EOC) [2] ja vahvistettiin havaintonsa immunohistokemiallisella värjäyksellä. Tärkeää on, tämä tutkimus kehitti edelleen ajatusta, että differentiaalisen signaloinnin (muutos autokriinisellä tila) saattaa liittyä ennusteen.

Tilastollinen ero korrelaatio tai ero koekspressoimalla (DC) tekniikat ovat kehittyneet huomattavasti viime vuosina mahdollistaa käsiteltäväkseen monimuuttujatestauksen yhdistysten ulkopuolella hoidossa LRPs yksi kerrallaan [3]. Esimerkiksi Gaussin graafinen malli (GGM) tutkii tarkkuus matriisi (käänteistä korrelaatiota) päätellä signalointi ja tilastotyö on kehittänyt menetelmiä oikea vääriä löytö ohjaus [4]. Viime aikoina on ehdotettu suoraan arvioida ero tarkkuus matriiseja tutkia ero signalointi [5].

yhdistäminen uusi korrelaatio tekniikoita edeltätietämisen ehdokas signaloinnin paria johdettu proteiinilaskostumisen malleja ja uudistettuun biokemialliset kokeet [6 ], me conjectured että monimuuttuja tutkimus voi tuottaa parempaa toiminnallista ymmärtämistä kliinisesti merkityksellisiä signalointi vahvojen translaation potentiaalia. Keskitymme Cancer Genome Atlas (TCGA) tutkimus munasarjasyöpä [7] kuin löytö asettaa pariksi kaksi suurta, riippumattomiin tutkimuksiin validointi [8], [9]. Suunnitelmamme on päivitys tekemän tutkimuksen Castellano

et al

. (N = 522), että kunkin uuden aineistot yhteensä yli 500 potilasta ja käsittävät enemmän kliinisesti merkittäviä setti – suurempi prosenttiosuus korkealaatuisesta EOC ja pitkät seurata aikoja – kukin suoritettiin yksittäinen tutkimus usean sijasta pieniä tutkimuksia.

lisätä autokriinisen signalointi hypoteesi samanlaisia ​​korrelaatio perustuvia malleja syöpää asiaan signaalitransduktion. Zandi ja kollegat tarkastellaan useita tiloja vahingollisia signalointia EGFR perheen transmembraani- reseptoreita [10], jotka liittyvät ilmentymisen tiedot ovat: yli-ilmentyminen ligandin, yli-ilmentyminen reseptorin, ja reseptori-reseptorin ylikuulumista. Lisäksi DC-analyysi, meidän harkita vuorovaikutusta aikavälillä selviytymisen regressiomalli havaitsee yhdistyksen suoraan. Lopuksi katsomme onko ennustetekijöiden LRPs vaihdella ajan ja heterogeenisesti poikki potilaita.

Methods

reseptori-Pair Database

tunnistettujen vuorovaikutuksessa paria päässä Tietokanta ligandi-reseptori Partners (DLRP, https://dip.doe-mbi.ucla.edu/[1]), yhteensovitus 162 ligandeja, 131 reseptorit ja 419 pariksi vuorovaikutusta Affymetrix array. Me täydennetty tämä setti Kegg polkuja [6] hsa04060 (Sytokiinit /kemokiinit) hsa04512 (Soluadheesiomolekyylit) ja hsa04514 (ECM vuorovaikutus). Kaikkiaan on 475 paria (200 ligandeja, 166 reseptorit) käsiteltäväksi tarkistettuaan ligandi /reseptori toiminnot (taulukko S1).

Expression ja kliiniset tiedot

Korrelaatio ja eloonjääminen analyysi riippuvat 503 TCGA näytteet [7] (taulukko S2) ja 500 validointi kerätyistä näytteistä kaksi tutkimuksista Tothill ja työtovereiden [8] ja Yoshihara ja työtovereiden [9]. Kussakin tutkimuksessa mittaukset tehdään kasvainkudoksen poistettu leikkauksen aikana ennen kemoterapiaa. Expression mitataan Affymetrix n HT-HG-U133A ja HG-U133 Plus 2.0 paneelit (GPL570, GPL571) varten TCGA ja Tothill (GSE9899) tutkimukset sekä Agilent platform (GPL56480). Erityisesti TCGA Tutkimuksessa käytetään 3 riippumatonta alustoja, päätimme analysoida vasta U133A määrityksessä kuin se oli kaikkein täydellinen ajankohtana tiedonkeruu. Seuraamme standardi RMA [11] algoritmi ja edelleen vähentää datan geeni tasolle mittauksia kirkkain paikalla sääntö. Standard geeni nimet jälkeen suhteuttaa eri alustoilla.

Vaikka TCGA näytteet valitaan kehittynyt vakavien EOC, Tothill tutkimus sisältää edustava määrä endometriod alatyyppejä; tapaukset, joilla on alhainen maligant potentiaali on jätetty pois. Yoshihara n aineisto ovat ehdottomasti korkean, korkean vaiheessa munasarjojen syöpiä. Lisäksi nopeus optimaalinen rajaamisvai- leikkauksia on korkea Yoshihara datajoukon (40% vs. 23% p, taulukko 1). Beyond tämä ero, näiden potilaiden kaikki issa rajaamisvai- kirurgian ja adjuvanttia platinapohjaisen kemoterapian kuin tavallinen hoito.

Olemme keskittyneet ilman taudin etenemistä (PFS) sijasta kokonaiselossaoloaika jälkeistä toistumisen hoitoja monipuolinen ja häpeään geneettinen signaaleja ilmenee esikäsittelyn kudosta. Alla tulemme osittaa potilaita perustuvat PFS 18 kuukauteen, tyypillinen mediaaniaika taudin etenemiseen pitkälle EOC [12]. Tämä on kliinisesti relevantilla kuin potilailla, jotka etenevät tämän jälkeen tyypillisesti kutsutaan ”platina herkkiä” ja lähetetään toinen hoito platinaa (ja taksaania) kemoterapia. Standard hoito potilaille, jotka toistuvat ennen tämän välin on epävarmaa.

Mallit ja hypoteesit

Yhteenvetona eri LRP malleja testattavien. Jokainen näistä malleista on oma erikoistunut analyysi. Koko paperi, me viitata tiettyyn LRP kuin LigandReceptor korostaa pariksi.

Malli 1. Korrelaatio reseptori-pari ilmaisu merkitsee autokriiniseen signalointi. [1]

Malli 2. Korrelaatio lyhyen PFS osajoukko ja puute tai käänteinen korrelaatio pitkän PFS osajoukossa merkitsee ennustetekijöiden autokriiniseen signalointi. [2]

Malli 3. Merkittävät tilastollinen vuorovaikutusten halkoo vastaaviin sarjaa korotetaan toiminnallisesti asiaankuuluvat signalointi.

Malli 4. Reseptori-Receptor korrelaatio merkitsee reseptoria cross-talk tai heterodimerisoitumisella. [10]

Korrelaatio mallit

Laskemme Pearsonin korrelaatiota ilmentymisen ligandin ja reseptorin geenejä. Merkitys testit perustuvat tilasto, joka seuraa t-jakauma n-2 vapausastetta [13]. Huomaa, että korrelaatio on muuttumaton skaalaus ja keskitys. Jotta voidaan ottaa huomioon vaikutuksen poikkeavuuksien suoritimme herkkyysanalyysi käyttämällä Spearmanin rank korrelaatio (vaikutus pieni määrä harha vaimenee). Tuloksemme eivät muutu merkittävästi.

Differential korrelaatio perustuu kerrostamiselintä potilaita pitkiä PFS välein (PFS 18 kk) ja lyhyet PFS väliajoin. Potilaat sensuroitu ennen 18 kuukauden jäävät analyysiin, koska näillä potilailla on riittämätön followup positiivisesti tunnistaa ne pitkä tai lyhyt vastaus; eli potilaat, jotka tiedetään uusiutua ennen 18 kuukauden osoitetaan lyhyt aikaväli ryhmä. On 227 pitkät PFS välein ja 186 lyhyt että TCGA tutkimuksessa. Kunkin LRP, me lasketaan korrelaatio kussakin asettaa erikseen (Bonferroni) ja luokiteltu pareittain ”sekä” jos pitkät ja lyhyet PFS sarjaa on merkittäviä eroja. Me kuvitella, että pitkän PFS osajoukon edustaa nimellistä toiminto, niin että jos parin korreloi pitkällä PFS joukossa, ja ei lyhyellä PFS asetettu, sanomme vaikutus on ”menettämisen” -toiminto. Toisaalta, jos joukko korreloi lyhyellä PFS asetettu eikä pitkällä PFS asetettu sanomme vaikutus on ”voitto” vahingollisten toiminto.

Survival regressiomalleja

Kunkin LRP olemme taantunut PFS joukkoon ehdokas Coxin suhteellisen vaarat regressiomalleja. Näissä malleissa ligandi ja Reseptori voi toimia additiivisesti tai voi olla yhteisvaikutuksia. Valitsimme mallin maksimoi Akaike Information Criterion kullekin parille, luokittelemalla ne yksinkertaisesti additiivinen tai synergistinen jos vuorovaikutus termi oli merkittävä. Mietimme molemmat skaalata ja keskitetty tietojen ja ilme muutetaan asteikolla quantiles jotta riskisuhteita on yhtenäisempi tulkinta. Jälleen kvantiili mittakaava vähentää mahdollisuuksia vaikutusta harha.

osittainen korrelaatio reseptorin ylikuulumisen malleissa

Arvioimme Gaussin graafinen malli (GGM) kautta GeneNet algoritmi reuna posterior todennäköisyys 0,90 [4 ], jälleen kerrostamiselintä potilaita pitkiä ja lyhyitä PFS osajoukot. Reunat, jotka näkyvät molemmat luokitellaan toimiva, mutta ei erityisiä ennustetta, reunat erityisiä lyhyen perhe kutsutaan ”voitto toiminto” ja reunat ominaisia ​​pitkät perhe kutsutaan ”toimintakyvyn menetystä.” Me yhdenmukaistettu arvioitu kuvaajat yhdistämällä ne merkittävät LRPs valitaan DC analyysi. Graafinen ulkoasu tehtiin käsin, jonka tarkoituksena on korostaa selkeyden ja koosta vierekkäin verkkoja.

heterogeenisuus ja ennustavia malleja

analyysi toistaiseksi oletetaan tasalaatuisuus ajallisesti ja eri potilailla. Yritämme rentoutua ensimmäiseen toteamalla, että DC-analyysi vaatii meitä valita ajankohta määritellä pitkä /lyhyt PFS. Me vaihtelevat tämän kynnyksen poikki 1-60 kuukautta ja tallentaa muutoksen DC testisuureen. Tämä herkkyysanalyysi korostetaan erilaisia ​​aika, jonka tietty signalointi pari on merkitystä ennustetta.

testaamiseksi yhtenäinen signalointi pareittain eri puolilla potilasta, me valita vain LRPs DC analyysin ja ajaa valvotun klusterointi algoritmia havaita alaryhmiä [14]. Tämä algoritmi ryppäät potilaille perustuu jolla on samanlaiset selviytymisen malleja. Me annetaan potilaille heidän

mahdollisimman jälkikäteen

luokka ja lasketaan tärkeysluokitusta pisteet: itseisarvo ilmentymistason vuorovaikutuksen kerrottuna klusterin erityinen regressio vaikutus kullekin potilaalle. Suuret tulokset heijastavat päättäväisyyttä, että signalointi tässä LRP on suuri vaikutus tietyn potilaan ennusteeseen; pieniä arvoja tarkoita vähän vaikutusta.

Tulokset

Global korrelaatio ja aktiivinen autokriininen signalointi

jälkeen Graeber ja Eisenberg hypoteesi, me testattiin merkittävä korrelaatio 475 reseptori-pareihin ja löysi 96 merkittävää paria TCGA löytö sarja (Bonferroni). Näistä 77 on toistettu meidän validointi asetettu merkittävä korrelaatio ja yhdenmukaisten suunnan vaikutus (taulukko S3). Käyttämällä Spearmanin listalla korrelaatio vaikutuksia vaimentavat poikkeavuuksien 70 77 ovat kestäviä ja ääriarvoja. Kolme paria merkittäviä kielteisiä korrelaatio: INHBAACVR1B, INHBAACVR2B ja JAM2F11R. Toteamme, että suuruus valitun korrelaatioita on huomattavan vahva (mediaani kanssa 13/77, 16% suurempi kuin 0,50), joka on yhdenmukainen aiempien tutkimusten kanssa [2]. Luettelo on luettelo merkittävistä paria, niiden arvioitu korrelaatio ja merkitsevyystestit molemmissa aineistoja sisältyy täydentävää materiaalia.

viittaus, me pidetään jakelu näytteen korrelaatioita jälkeen permutoiminen suhdetta ligandin ja reseptorin . Parit, jotka olivat yksinään merkittäviä (p 0,05) oli keskimäärin korrelaatio tietyn todellisen parit versus ja keskimäärin pareittain merkitseviä annetaan satunnainen yhdistysten (t-testi p = 4.4e-11). Jos me valita satunnaisesti 475 transkriptio paria mistä tahansa mitatusta geenistä, keskimääräinen vaikutus laskee (t-testi p = 2.8e-16). Tämä merkitsee sitä, että keskimääräinen suunta ja suuruus havaitun LRPs eivät todennäköisesti ole sattumaa.

reseptori-korrelaatio stratifioitu pitkä /lyhyt ennuste

kerrostamiselintä potilaiden pitkiä ja lyhyitä PFS, tunnistamme 63 paria merkittävää korrelaatiota yhdessä tai molemmissa alaryhmissä. Näistä 55 on todettu olevan merkittävä voitto tai tappio validointi asetettu. Huomaamme kuviossa 1B, että merkittävät korrelaatiot ovat kauttaaltaan myönteisiä sopusoinnussa positiivista palautetta silmukka. Pari voi olla positiivinen tai ei-merkitsevä (n /t) korrelaation (pitkä, lyhyt) PFS kerrostumissa: me luokitella ne (positiivinen; n /s), joka on toiminnan menetys; (N /s, positiivinen), voitto toiminto; (Positiivinen, positiivinen) toimiva, mutta ei erityisiä selviytymiseen.

(A) Korrelaatio in ligandi-reseptori parit (LRPs) löytö ja validointi aineistot on pitkälle yhdenmukaisten. (B) stratifioituna ennuste, on näyttöä ero korrelaatio. (C) leikkaus korrelaatio ja selviytymisen regressiomalli vuorovaikutusta viittaa siihen, että jotkut LRPs ovat ennustavia mutta ei välttämättä korreloi (ei autokriininen).

Käyttämällä löytö kohortin valitun joukon parien käsittää 39-reseptoreita ja 56 ligandeja (taulukko S4). Useimmin edusti reseptorit ovat FGFR2, FGFR3, ja EPHA5, joista jokaisella on vähintään 5 yhteyksiä. Vaikka suurin osa jäljellä ligandit ovat spesifisiä yhdelle reseptorin (34/39, 87%), CCL13, CCL7, CCL8, FGF9, IL15 kullekin muodossa pareittain 3 reseptoreihin. Viitaten havainnot Castellano ja työtovereiden [2], huomaamme, että ainakin yhdessä aineisto, ENFB2EPHA4 oli voitto toiminnon LIFIL6ST oli toimintakyvyn menetystä ja IL15IL2RG oli epäspesifistä toiminto. Loput parien ei ollut merkittävää muutosta korrelaatio jompaankumpaan aineisto.

Tämä sarja pitkälle yhdenmukaisten analyysin kanssa käyttämällä kaikkia potilaita yhdessä. Kaikki parit merkitty korrelaatio molemmissa ryhmissä oli aiemmin valittu (34 63). Kolme paria tunnistaa kerrostunut analyysi ei ollut merkittävää marginaalinen korrelaatiota (JAG2NOTCH3, NGFNGFR, ja INHBCACVR2B); nämä parit olisi jäänyt ilman kerrostumista. Merkittävä alaryhmä aiemmin havaittujen paria olivat pieniä kerrostunut analyysi (36/96, 38%), mikä johtuu todennäköisesti virran menetyksen takia jakamalla näyte, mikä ne todennäköisesti alhaisemmat luottamusta tuloksia.

ligandi-reseptori vuorovaikutuksen regressiomallien

Ei yksittäinen ligandia tai yksittäinen reseptori liittyi PFS piittaamatta pariksi suhde (Coxin regressio, Bonferronin-oikaistu uskottavuusosamäärä). Me nimetä merkittävä pariksi ligandeja ja reseptoreita, jotka tukevat oletusta, että signaalitransduktion liittyy selviytymisen vs. yksinkertainen yliekspressio ligandin tai reseptorin.

taantumassa on quantiles ilmaisun, 29 paria valinnut vuorovaikutuksen mallit (taulukko S5 ). Näistä 16 on vuorovaikutuksessa tai lisäaine mallien validointi kohortissa. Neljä on johdonmukainen suunnat varmistaminen koko aineistot; kolme näistä ovat efriiniperheellä ja yksi on FGF1-FGFR2. Jos ajatellaan skaalata ja keskitetty ilmaisun (taulukko S6), 9 paria uudelleen valittu ja validoitu: PDGFAPDGFRA, COL1A1CD44, IFNA14IFNAR2, JAG2NOTCH2, EFNA3EPHA1, EFNB3EPHA4, FGF1FGFR2, VEGFANRP1, ja EREGERBB4.

Kun ristiintaulukoida korrelaatio analyysi, useimmat parit, joilla on merkittävää vuorovaikutusta regressio malleissa ei ole marginaalinen korrelaatio ligandin ja reseptorin. Näin ollen meidän päätellä, että kyseessä on luokan ennustavien signalointi pareja, jotka toimivat ilman autokriini takaisinkytkentäsilmukka ja oletamme, että nämä ligandi-reseptori parit vaikuttavat ennusteeseen tyypillisessä hormonitoimintaa tavalla.

graafinen malli reseptorin ylikuulumisen

harkittava, onko näyttöä reseptorin hetero- ja ylikuulumisen toiminnan mekanismina onkogeenisten signalointi. Jatkuvat olettaa, että korrelaatio merkitsee signalointi yhteistoiminnalla, käytimme Gaussin graafisia mallintamistekniikoita arvioida graafinen reunojen väliin reseptoreihin. Havaitsimme 29 reunat (posterior todennäköisyys) välillä 39 reseptorien merkittäviä ero yhdistysten päässä kerrostunut analyysiin. Nämä reunat ovat jälleen luokiteltu tappio /Gain /Epäspesifisiä toiminta perustuu ovatko ne merkittäviä pitkällä PFS kerrostumissa, lyhyellä PFS kerrostumien tai molempia; Suurin ovat tappiot (22/29, 76%), mikä viittaa katkeaisi signalointi osuu huonompi tuloksia.

Kuva 2 kytkee aktiivisen ligandin reseptori paria toisiinsa kautta yhteistyössä reseptoreihin. Näemme, että on yksi suuri verkosto Efrii-, fibroblastikasvutekijän (FGF), ja Notch signalointi, että kuten se menettää sen johdonmukaisuutta lyhyellä PFS kerrostumiin. On olemassa pieni CCR kemokiiniverkosto joka on vahvasti yhdistetty (13/18 mahdollista reunat) osoittaa sekä niiden vapaita ja mahdollisuuksia Monimuuttuja riskin fenotyyppi. Muut pienet kuvaajat sisältävät PDGFR perhe ja VEGF /PGF kasvutekijä perhe. Loput reseptorit toimivat itsenäisesti.

Liittäminen kaikki validoitu LRPs toisiinsa kautta arviolta reseptorin rajat talk show sekoitus pieniä itsenäisiä kaavioita ja suuri yhden signalointi kuvaaja. Grey reunat eivät liity erityisesti ennusteeseen; sininen reunat saadut huonoon ennusteeseen potilailla.

heterogeenisuus vuonna prognostisten signalointi

Tutkia heterogeenisyys signalointi poikki potilailla, haimme valvotun klusterointialgoritmi tunnistaa ennustetekijöiden monimuuttujatestaus sarjaa LRPs . Se määritellään neljä potilasryhmissä määritelty suhde signaloinnin paria ja PFS visualisoidaan kuvassa 3. Potilaat on järjestetty klusteri (pylväät) ja LRPs ovat riveissä, joissa LRPs merkittäviä univariate yhdistysten kanssa PFS korostetaan.

(A) Potilaan epäyhtenäisyys merkitsee neljä ennustetta clusterse ohjaavat eri LRPs. (B) Kukin näistä klustereista on erillinen ennuste. (C) Ajan mittaan tapahtuu merkittäviä muutoksia ennustetekijöiden yhdistys ja erityisiä LRPs noin 9 ja 27 kuukautta, lähellä toista hoitoajat platinan resistenttien ja herkkien potilaiden.

Ensimmäinen klusterin potilaat ei ole suhdetta signalointi ja PFS (Cox-malli) ja on pahin ennuste (13,9 vs. 18,0 kuukautta mediaani, p = 1.8e-05) johtui todennäköisesti siitä, että tämä klusteri on korkein potilailla, joilla on etenevä sairaus jälkeen mekaanisesti . Toinen ryhmä malli on lievä ennustetekijöitä vaikutus (R

2 = 0,254, p = 1.0e-06) 6 merkittävä paria (PDGFAPDGFRA, COL1ACD44, COMPCD36, FGF9FGFR2, PGFFLT1, INHBAACVR1). Erityisesti, nämä vuorovaikutukset ilmentyvät differentiaalisesti ensimmäisen ja toisen klusterit mikä ne voivat olla markkereita tunnistamiseksi näillä potilailla. Kolmas ja neljäs klusterit ovat vahvoja malleja (R

2 0,600, p 1e-06 molemmille) 7 ja 10 huomattava, toisensa poissulkevia LRPs. Potilaat kolmannella klusterin on huomattavasti lyhyempi PFS (17,3 kuukautta vs. 25,1, p = 0,00873). Sekä pisin ja lyhin PFS ryhmät sisältävät samanlaisia ​​signalointireittien; erityisesti läsnäolon Efrii- ja FGF eroavat niiden välillä. Mallit ja niiden kliininen yhdistysten on koottu taulukkoon 2, jossa on yhteenveto lääkkeen kohde asiaankuuluvat signaalit.

vaihteleminen cutpoint for long /short PFS, me tutki DC testin tilastollinen oli herkkä erityisesti aikajakso jokaisen LRP (kuva 3). Vaikka kaikki parit ovat edelleen huomattavasti DC koko alueella seurannassa on kaksi kriittistä jaksoja, jolloin merkitys laskee useita pareja mikä ne voivat olla enemmän merkitystä varhaisen followup: 8.75 kuukautta, CCL12CCR7 ja CCL8CCR2; ja 26,63 kuukausi, CCL13CCR2, CCL7CCR2, ja CCL7CCR5. Erityisesti nämä ajat näytä vastaavan ajan mediaani aloittamista toissijaisia ​​hoitojen platina kestävät ja platina syöpien viittaa siihen, että nämä sytokiinit liittyvät hoidon vasteen.

Keskustelu

Olemme laajentaneet autokriinisella signalointi silmukan seulonta tekniikoita sisällyttää selviytymisen tulosten kattavammin. Olemme vahvistaneet yhdistyksen efriiniperheellä reseptorien [2] sekä NOTCH signalointi [7] kanssa munasarjasyöpä ennustetta. Löydämme luokan LRPs osoittaa autokriinisiä-tyyppinen korrelaatio mutta ilman vaikutusta eloonjäämiseen; nämä olisivat olleet vääriä positiivisia yhdistysten aiemmissa tutkimuksissa. Toisaalta löydämme luokan LRPs pelastautumiskoulutukseen yhdistysten, joilla ei ole merkittävää korrelaatiota mikä tarkoittaa niiden nimellinen toiminto vaikuttaa ennusteeseen ilman järjestelmän palautetta. Lisäksi olemme osoittaneet, että toisensa poissulkevia sarjaa LRPs voivat toimia eri ohjelmissa sekä voiton ja tappion signaloinnin toiminto. Yhteys näiden LRPs voidaan suorittaa kautta vastaaviin muutoksia välillä reseptorien ja olemme arvioineet asiaa johdot niiden välillä.

vedetään ainoastaan ​​laskennallisen analyysin, johtopäätökset rajoittuvat transcriptome-tyypin tutkimuksissa. Kaksi viimeaikaista huolet Tutkimusten ajaa erän vaikutukset ja vaikutuksen kasvaimen puhtautta. Olemme käyttäneet useita suuria ja riippumaton aineistoja lisääntymään ehdokas signaaleja lievittää joitakin näistä huolenaiheista. Vaikka luonnollinen seuraava vaihe on varmistaa, että nämä transkriptit todellakin ilmentävät näissä kudoksissa, havainto, että ne ovat toistettavissa käyttäen samankaltaisia ​​koettimia on lupaava.

Yhteydessä kemoterapiaa, arvioida ennustetekijöiden merkitys signaalitransduktion on houkutteleva avenue biologisten merkkiaineiden kehitystyö merkitystä munasarjasyöpiä: lähes 75%: ssa tapauksista lopulta epäonnistuu kirurginen ohjaus ensisijainen platina /taksaani adjuvanttihoitoa [12] ja yhteiset toissijaisena hoidot (gemicitabine [15], topotekaani [16]) osoittavat eroja immuuni vaikutus /vastaus.

Olemme korostaneet erityisesti kolmeen reseptorityrosiinikinaasit (VEGFR, PDGFR ja FGFR), joista kukin on suunnattu erikseen tai yhdessä yhden useista estäjien eri vaiheissa hyväksynnän [17] . Näiden yhdisteiden joukossa ovat bevasitsumabi, kohdistaminen VEGF signalointi [18]; Sunitinibin kohdistaminen VEGF ja PDGF; nintedanib kohdistaminen kaikki kolme; ja imatinibi kohdistaminen vain PDGFR. Esiintyvyys Näiden kolmen signaloinnin vuorovaikutukset johtaa meidät arveluihin, että eri potilaat voivat reagoida hoitoihin kohdistaminen eri yhdistelmiä reseptoreita, joiden voidaan päätellä ekspressiotietojen.

arveluihin, että esiintyvyys immuuni liittyvien LRPs meidän validoitu sarjaa ja potilasta kohden heterogeenisyys ehdottaa mahdollisuutta kannekelpoisen biomarkkerina erottaa hyödyllisyys kemoterapian tai immunoterapian hoitostrategioita. Lisäksi löydettiin niin paljon immuunijärjestelmän vuorovaikutusten on todennäköisesti edustaa immunogeenistä luonteesta munasarjojen syöpien [19] ja kemoterapiaa; se on positiivinen kontrolli vahvistuksen tähän korrelaatio lähestymistapaa.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Luettelo ligandi-reseptori-pareihin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107193.s001

(CSV)

Taulukko S2.

Luettelo TCGA tapauksissa käytetään tutkimuksessa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107193.s002

(CSV) B Taulukko S3.

Ligandi-reseptori-korrelaation TCGA ja validointitutkimuksissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107193.s003

(CSV) B Taulukko S4.

Ositettu korrelaation TCGA ja validointitutkimuksissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107193.s004

(CSV) B Taulukko S5.

regressiomallin valinnan avulla quantile skaalattu data.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107193.s005

(CSV) B Taulukko S6.

regressiomallin valinnan avulla skaalata ja keskitetty tietojen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107193.s006

(CSV) B

Kiitokset

Tulokset julkaistaan ​​täällä ovat kokonaan tai osittain perustuu tuottamien tietojen Cancer Genome Atlas pilottihanke perustettu NCI ja NHGRI. Tietoa TCGA ja tutkijat ja laitokset, jotka muodostavat TCGA tutkimusverkosto löytyy https://cancergenome.nih.gov/.