Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

Raportoimme tehoa ja turvallisuutta crizotinib kohtelu kiinalaisten potilaiden myöhäisvaiheen NSCLC.

Methods

takautuvasti analysoidaan potilaalla on EML4-ALK positiivinen kehittynyt NSCLC, joita hoidettiin crizotinib toukokuusta 2012 elokuu 2013. Baseline kliinisten parametrien, hoitokäytäntö, hoitovaste ja selviytymisen havaittiin. Ensisijainen tavoite oli arvioida tehoa crizotinib potilailla, jotka olivat aikaisemmin saaneet potilaat tai joilla oli huono ECOG-suorituskykyluokka (PS).

Tulokset

Neljäkymmentä potilasta oli arvioitavissa turvallisuuden ja tehokkuuden. Mediaani-ikä oli 43 vuotta, 100% oli adenokarsinooma ja vaiheen IV tauti, ja 42,5% oli naisia. Kuusi potilasta sai eturivin hoitoa crizotinib, 17 potilaalla oli 1 ennen hoitoa, ja 17 potilasta oli yli 2 riviä esikäsittelyä. Potilaat saivat mediaani 5 hoitojaksoa (vaihteluväli 1-15 sykliä). Ensimmäisen hoitojakson jälkeen, 92,5% (37/40) potilaista arkistoitu osittainen remissio (PR). Lopussa seurannan aikana, yleinen PR oli 70% (28/40), ja sairauden etenemisen (PD) esiintyi 30%: lla potilaista (12/40). Mediaani PFS oli 28 viikkoa (95%: n luottamusväli 15,4-40,5 viikko), ja mediaani oli 40 viikkoa (95%: n luottamusväli +38,6-+49,3viikkoa). Tavallisimmat hoitoon liittyviä haittavaikutuksia olivat oksentelu (47,5%), näköhäiriöt (27,5%) ja kohonneet ALAT /ASAT (42%); useimmat toksisuudet olivat Grade 1/2. Havaitut hoitoon liittyviä asteen 3/4 haittatapahtumia olivat lisääntynyt ALAT /ASAT (10%) ja oksentelu (5%). EML4-ALK sulatusaste ja lukumäärä ennen kemoterapiaa jaksoa ei näyttänyt vaikuttavan merkittävästi tehoa crizotinib. Kuitenkin PS 0-2 potilaat olivat parantuneet PFS (50 viikkoa vs. 24 viikkoa, p = 0,015).

Johtopäätökset

Crizotinib oli turvallinen ja hyvin siedetty ja tehokas Kiinan sairastavilla potilailla esikäsitelty ALK-jäsensi NSCLC. QOL parannettiin ja PS näyttää olevan vaikutusta tehoon crizotinib, mutta ennen käsittelyä ja ALK sulatusaste eivät.

Citation: Cao Y, Xiao G, Qiu X, Ye S, Lin T (2014 ) tehoa ja turvallisuutta Crizotinib kiinalaisten EML4-ALK-positiivinen, Advanced-Stage ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Potilaat. PLoS ONE 9 (12): e114008. doi: 10,1371 /journal.pone.0114008

Editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Italia

vastaanotettu: 06 elokuu 2014; Hyväksytty: 15 lokakuu 2014; Julkaistu: 12 joulukuu 2014

Copyright: © 2014 Cao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että hyväksyttyjä syistä, jotkut pääsy rajoitukset koskevat tietojen taustalla havainnot. Asiaa data taustalla paperi sisältää kliinisessä potilastietojen. Tiedot ovat kaikkien asianomaisten osapuolten pyynnöstä, että Kiang Wu Hospital Academic komitea.

Rahoitus: Kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, että ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

yli 50% potilaista, joilla ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja tunnetut onkogeenimutaatiot ovat ehdolla henkilökohtaista tai täsmähoitoihin. ALK on äskettäin tunnistettu tyrosiinikinaasin tavoite NSCLC [1]. ALK on poikkeavasti aktivoi kromosomaalisen uudelleenjärjestelyn tai inversio, joka johtaa ekspressio onkogeenisen fuusioproteiinin kinaasi, kuten EML4-ALK. ALK fuusio geeni on löydetty noin 5% valkoihoisia NSCLC potilaiden ja esiintyy 3,3-6,1% Kiinan potilaista [2] – [4]. ALK ja EGFR ovat yleensä toisensa poissulkevia, joten se potentiaalinen kohde hoitoon.

Crizotinib on suullinen tyrosiinikinaasiestäjä joka kohdistuu ALK, MET ja ROS1. Prekliiniset työ osoitti, että syöpäsolut kätkeminen EML4-ALK olivat erittäin herkkiä ALK esto [5]. Useat vaiheen I ja II kliiniset kokeet ovat osoittaneet tehoa crizotinib in myöhäisvaiheen, ALK-positiivisten pienisoluista keuhkosyöpää, jolloin nopeutettua hyväksyntää crizotinib FDA elokuussa 2011 [6], [7]. Hiljattain julkaistussa PROFILE 1007 tutkimuksessa 159 aikaisemmin hoitoa saaneilla potilailla satunnaistettiin saamaan crizotinib tai kemoterapiaa pemetreksedillä tai doketakselin taudin etenemiseen saakka. Crizotinib oli huomattavasti pidempi aika ilman taudin etenemistä (7,7 vs. 3,0 kuukautta) ja korkeampi kokonaisvasteeseen (65,3% vs. 19,5%) kuin kemoterapiaa [8]. Aiemmat tutkimukset mukana vain pieni määrä Aasian potilaiden ja ainoastaan ​​otettiin potilaita hyvän PS (ECOG 0-2). Tehoa crizotinib Kiinan potilailla ja potilailla, joilla on PS 3 oli siksi tuntematon.

Tässä tutkimuksessa olemme takautuvasti tarkistetaan kliinisiä tuloksia kiinalaisia ​​NSCLC hoidettujen potilaiden crizotinib meidän keskustassa ja lisäsi tehoa ja turvallisuutta data näillä potilailla.

Methods

potilaat ja hoito

Neljäkymmentä potilasta ALK-positiivisia, myöhäisvaiheen NSCLC jotka saivat crizotinib meidän keskustassa toukokuusta 2012 syyskuu 2013 oli takautuvasti uudelleen. Kaikille potilaille, ALK positiivisuus vahvistettiin paikallisesti fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) tai PCR käyttämällä alkuperäistä diagnostisia tai kirurgisia näyte. Potilaat, jotka olivat saaneet edellisenä kemoterapiaa tai EGFR TKI olivat oikeutettuja. Potilaat saivat crizotinib annoksella 250/200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

tehoa arviointia

Kasvaimen arvioinnit tehtiin ennen crizotinib hoidon, 4 viikkoa ensimmäisen hoitojakson jälkeen, ja joka 8 viikko sen jälkeen. Ensisijainen päätepiste oli tavoite vastaus [täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR) ja stabiili tauti (SD)] määritettynä RECIST versio 1.0. Toissijainen tulosmittareita sisältyvät ilman taudin etenemistä (PFS), kokonaiseloonjääminen (OS), ja kesto objektiivinen vasteen. Elämänlaatu (QOL) mitattiin käyttäen European Organisation for Research and Treatment-elämänlaatukyselylomakkeella (EORTC QLQ-C30).

Turvallisuus ja siedettävyys arvioinnit

ilmaantuvuus ja vaikeusaste AE luokiteltiin mukaan National Cancer Institute: n yhteinen terminologia kriteerit haittatapahtumat (CTCAE) version 3.0. Lääkärintarkastus havainnot, elintoiminnot, ja laboratoriotutkimukset olivat seurataan säännöllisesti.

Tilastolliset analyysit

analyysit tässä tutkimuksessa olivat kuvailevia ja tunnustelevia. Tehon analyysi mukana kaikki potilaat, jotka saivat vähintään yhden syklin crizotinib. Tavoite vastaus analyysit perustuvat kaikkiin potilaita, joilla arvioitavissa kasvain mittauksiin. PFS, OS, ja vasteen kesto arvioitiin Kaplan-Meier käyrät. Turvallisuusanalyysissä mukana kaikki potilaat, jotka valmiiksi ainakin yksi hoitosykli.

Ethics lausunto

Tutkimus hyväksynyt eettinen komitea on Kiang Wu sairaalaan. Kaikki potilaat kunhan kirjallinen lupa.

Tulokset

Baseline väestötiedot varten saaneilla potilailla on esitetty yhteenvetona taulukossa 1. Niistä 40 potilaista tässä raportissa, 24 (60%) potilaista oli ECOG suorituskyvyn (PS) 0-2, ja 16 (40%) potilaalla oli PS 3 tai suurempi. Kaikki potilaat olivat adenokarsinooma, joka oli negatiivinen EGFR mutaatioita. Suurin osa (85%) oli saanut aikaisemmin kemoterapiaa, mukaan lukien platina dupletti hoito. Mediaani useissa aikaisemmissa sytostaattihoitoon oli kaksi. Paras vaste kemoterapiaan oli PR.

40 potilasta, jotka saivat vähintään yhden syklin crizotinib mediaani hoitoaika oli 5 jaksoa (vaihteluväli 1-15 sykliä). Hoito keskeytettiin taudin etenemistä 70%: lla potilaista; muita syitä hoidon lopettamiseen mukana AE, taloudellisia ongelmia ja tuntemattomista syistä. Kolme potilasta tarvitsi annoksen pienentämistä haittavaikutusten vuoksi.

Kaiken kaikkiaan 37 40 (92,5%) potilaista saavutti PR ensimmäisen hoitojakson jälkeen hoidon (taulukko 2). Ei CR: iä dokumentoitiin. Lopussa tutkimuksen seurannan, 28 potilasta (70%) luokiteltiin on päässyt kliinistä hyötyä (PR tai SD) mediaani kliinisen hyödyn kesto 24 (4-60) viikkoa. Yksi potilas, joka on 48-vuotias mies, ylläpitänyt PR 60 viikon ajan ja on edelleen hoitoa. Kaikkiaan 12 potilaalla oli sairauden etenemistä, mukaan lukien 9 tapauksia aivometastaasien. Seitsemäntoista potilasta kuoli aikana tai sen jälkeen tutkimuksen. Mediaani OS oli 40 viikkoa (95% CI +38,6-+49,3viikko). (Fig. 1A) B

. Kaiken kaikkiaan 40 kiinalaisen hoidettujen potilaiden crizotinib. B. ilman taudin etenemistä eri PS alaryhmä 40 kiinalaisen hoidettujen potilaiden crizotinib. PS, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskyky tila.

Potilaat, joilla lähtötilanteessa hyvä (0-2) PS oli parempi PFS sitten heikosti ( 3) PS (50 viikkoa vs. 24 viikkoa, p = 0,015). (Fig. 1 B) Muut tekijät, kuten edellisen hoidon vastaanotettu, ei näyttänyt vaikuttavan tehoon crizotinib (tietoja ei esitetty).

Kaikilla potilailla oli parannusta QOL johtuen helpotus keuhkosyöpään liittyviä oireita. Näitä oireita ovat kipu, hengenahdistus, yskä, kuume, ruokahaluttomuus ja väsymys. Useimmat potilaat paranivat vuoden ensimmäisen jakson hoidon. Potilaat, joilla on huono PS ja lyhyt elinajanodote myös johdettu hyötyä oireita lievittäviä.

Crizotinib oli hyvin siedetty (taulukko 3). Yleisimmät AE havaitut crizotinib olivat oksentelu (47,5%), maksan transaminaasien (40%), näköhäiriöt (27,5%), ja ripuli (5%). Yleisin asteen 3/4 haittatapahtumia liittyy crizotinib mukana transaminaasit ovat koholla (10%) ja oksentelu (5%). Neljällä potilaalla 3. asteen nousu ALAT /ASAT, joka esiintyi ensimmäisen jakson hoidon. Kaksi näistä potilaista hoidettiin alennettua crizotinib annoksella 250 mg päivässä (250 mg kahdesti päivässä), ilman muuta hoitoa, kunnes normaali ALAT /ASAT tasot saavutettiin. Kaksi potilasta lopetti Crizotinib kunnes ALT normalisoitu. Kesto vähensi annoksen crizotinib tai hoidon tauko oli 2-3 viikkoa. Yksi potilas, joka täyden annoksen crizotinib (250 mg kahdesti päivässä) valitti jatkuvaa oksentelua (2-3 jaksoja päivittäin ensimmäisellä viikolla), joka ei reagoi hoitoon, joilla on 5-HT3-antagonisti. Kun annosta pienennettiin 250 mg kerran vuorokaudessa, hän lopetti oksentelu. Hän siedetty koko annoshoitoa hyvin viikkoa myöhemmin, kun hän sai vielä antiemetic hoito aprepitantilla.

Keskustelu

Tämä on ensimmäinen raportti tehokkuutta ja turvallisuutta koskevat tiedot crizotinib Kiinalaisten potilailla. Esillä olevassa tutkimuksessa olemme mukana heikoilla potilailla PS laajojen aikaisempi hoito. Tuloksemme vahvistivat, että crizotinib oli erittäin tehokas Kiinan potilailla, joilla on huono PS potilaille aiheutuvien oireiden lievitystä. Kaksikymmentä-kahdeksan potilasta (70% 40 potilasta) oli luokiteltu on päässyt kliinistä hyötyä (PR tai SD), jossa mediaani kliinisen hyödyn kesto 24 (4-60) viikkoa. Seitsemäntoista potilasta kuoli aikana tai sen jälkeen tutkimuksen. Mediaani OS oli 40 viikkoa (95%: n luottamusväli 38,6-49,3 viikkoa).

In vitro ja in vivo -tutkimukset ovat validoitu ROS1 ja ALK hyödyllisinä tavoitteet NSCLC [9]. Määrä ALK uudelleenjärjestely on alhainen keskuudessa NSCLC potilaiden, ja ei ole mitään eroa yleisyydessä Aasian ja ei-Aasian potilaille. Potilaat, joilla on villityypin EGFR pitkälle NSCLC on muutamia hoitovaihtoehtoja jos taudin etenemistä tapahtuu sen jälkeen ensimmäisen tai toisen linjan kemoterapia. Hyväksyminen crizotinib tarjoaa vaihtoehdon ALK-positiivisten pienisoluista keuhkosyöpää. Profiilissa 1007 tutkimuksessa aiemmin hoidetuilla potilailla, joilla ALK-positiivisia, myöhäisvaiheen NSCLC, crizotinib yli kaksinkertaistui mediaani PFS verrattuna tavanomaisen kemoterapian. Tutkimuksessamme 34 40 potilasta oli saanut 2-3 riviä kemoterapiaa, ja 22 heistä johdettu kliinistä hyötyä (PR tai SD) peräisin crizotinib hoitoa. Tuloksemme eivät osoittaneet merkittävää eroa vasteluvuissa määrästä riippuen aikaisempien hoidon linjat (tuloksia ei ole esitetty).

Niistä 9 potilaista, joille kehittyi PD aivojen etäpesäkkeitä, 6 potilaalla oli uusia leesioita aivoissa. Crizotinib näyttää huono veri-aivoesteen läpäisy, vähentää syövänvastainen vaikutus tämän lääkkeen metastaattisen aivokasvaimia. Epäilemme että crizotinib sovelletaan samaa menetelmää kuin EGFR TKI, jossa pieni CSF-plasma-suhde esiintyy potilailla, joilla on edelleen systeemisairaus ohjaus gefitinibi tai erlotinibi mutta näyttö etenemisen tai ilmaantuneen keskushermoston tauti [10]. Lisätutkimuksia tarvitaan tutkimaan farmakokineettisiä ominaisuuksia crizotinib. Tällä hetkellä potilaille, joilla on uusia tai kontrolloimaton aivometastaaseja mutta systeeminen sairaus ohjaus crizotinib, suosittelemme sädehoito aivoihin ottaen crizotinib samanaikaisesti. Lisätutkimukset ovat perusteltuja vahvistamaan tämän strategian.

Aikaisemmat tutkimukset ainoastaan ​​otettiin potilaita hyvän PS (ECOG 0-2). Kuitenkin useimmat potilaiden suorituskykyluokan pahenee jälkeen intensiivisen kemoterapiaa. Suun lääkkeet kuten crizotinib ovat kohtuullinen valinta hoito näillä potilailla. Tutkimuksemme mukana 16 potilasta, joilla PS 3 tai 4 ja lyhyt elinajanodote. Dramaattinen teho todettiin joillakin potilailla pian hoidon alussa. Kaikki 16 potilasta koki oireiden lievitystä, esimerkiksi kipu ja anoreksia, jotka voivat vaikuttaa vakavasti QOL. Muut potilaat hyötyvät kannalta oireita lievittäviä. Tämän seurauksena huomattava yleinen paraneminen lähtötasosta QOL havaittiin hoidettujen potilaiden crizotinib.

havaitut haittavaikutukset hoidetuilla potilailla crizotinib tässä retrospektiivinen tutkimuksessa olivat yleensä yhdenmukaisia ​​lääkkeen tunnettujen haittavaikutus (AE) profiili. Yleisimmät AE olivat oksentelu (47,5%), maksan transaminaasien (40%), näköhäiriöt (27,5%), ja ripuli (5%). Yleisin asteen 3/4 haittatapahtumia mukana transaminaasit ovat koholla (10%) ja oksentelu (5%). Vain muutama potilaat tarvitsivat annoksen muuttamiseen tai hoidon taukoja.

Johtopäätös

Tuloksemme ovat yhdenmukaisia ​​aiemmin raportoitu teho ja turvallisuus havainnoista ja edelleen tukevat käyttöä crizotinib potilailla, joilla ALK-positiivisia keuhkosyöpä .