Krooninen sairaus

tiivistelmä

On yhä enemmän todisteita siitä, että metformiini, yleisesti käytetty diabeteslääkitys, saattaa olla mahdollista repurposed niin edullinen ja turvallinen syövän terapeuttista. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, onko vaiheen III-IV tai uusiutuva kohdun limakalvon syövän potilaille, jotka käyttävät metformiinia hoidon aikana kemoterapiaa ovat parantuneet eloonjäämisen. Tämän testaamiseksi analysoimme retrospektiivinen kohortin potilaista kahdella itsenäisellä toimielimet, jotka saivat kemoterapiaa III-IV tai uusiutuva kohdun limakalvon syöpä vuodesta 1992 vuoteen 2011. Diagnoosi diabetes, metformiinin käyttö, demografiset tekijät, kohdun limakalvon syöpä kliinis-patologisten parametrit, ja selviytyminen kesto oli hajamielinen. Päätulosmuuttuja oli kokonaiselinaika. Lopullinen ryhmä koostui 349 potilasta, 31 (8,9%) oli diabetes ja käyttää metformiinin, 28 (8,0%) oli diabetes mutta ei käytä metformiinia, ja 291 (83,4%) ei ollut diabetesta. Tulokset osoittavat, että kokonaiselinajan mediaani oli 45,6 kuukautta potilailla, joilla on diabetes jotka käyttivät metformiinia verrattuna 12,5 kuukautta diabetes, jotka eivät käytä metformiinia ja 28,5 kuukautta potilailla ilman diabetesta (log-rank-testi verrataan kolmeen ryhmään

P

= 0,006). Mallissa oikaistu sekoittavat tekijät, ero selviytymisen välinen kolme ryhmää edelleen tilastollisesti merkitsevä (

P

= 0,023). Paraneminen eloonjäämisennustetta metformiinin käyttäjiä ei selittää paremmin perustason terveydentila tai aggressiivisempaa kemoterapian käyttöön. Kaiken kaikkiaan tulokset tässä takautuvan kohortissa endometriumsyöpätapausta potilaista kanssa III-IV tai uusiutuva sairaus kemoterapiaa osoittavat, että potilailla, joilla on diabetes, jotka olivat samanaikaisesti hoidettiin metformiinilla elivät pidempään kuin diabetes, jotka eivät käytä metformiinia.

Citation: Ezewuiro O, Grushkon TA, Kocherginsky M, Habis M, Hurteau JA, Mills KA, et ai. (2016) yhdistys metformiinin käyttö kanssa Outcomes in Advanced endometriumsyöpään kemoterapiaa. PLoS ONE 11 (1): e0147145. doi: 10,1371 /journal.pone.0147145

Editor: Xing Xie, Zhejiangin yliopiston lääketieteellisessä, Kiina

vastaanotettu: 1. syyskuuta 2015 mennessä; Hyväksytty: 29 joulukuu 2015; Julkaistu: 20 tammikuu 2016

Copyright: © 2016 Ezewuiro et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Johtuen Institutional Review board (IRB) asetukset ja huoli potilaan yksityisyyttä, emme voi tehdä vähän datajoukon julkisesti saatavilla. Lukijat voivat ottaa yhteyttä vastaaviin kirjoittaja pyytää tietoja ja, jos Chicagon yliopistosta ja Northshore University Health Systems Institutional Data Access /eettisten toimikuntien hyväksyä, tiedot saatetaan kiinnostuneiden tutkijoiden.

Rahoitus: Tämä tutkimus on avustuksin National Cancer Institute NCI P50 CA136393 (GF ja ILR), NCI T32 CA009566 (OE), NCI K12 CA139160 (TAG), CTSA-ITM CS UL1 RR024999 (TAG), National Institutes of Health, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (2K12HD000849-26) (ILR), Biostatistics Core Facility, University of Chicago Medicine Kattava Cancer Center (NCI CA014599), viihde Industry Foundation National Naisten Cancer Research Alliance Program (ÔÏÕ), ja Yhdysvaltain hallituksen Naistentaudit (ILR). Redcap projekti yliopistossa Chicagon isännöi ja hallinnoi Center for Research Informatics ja rahoittama Biological Sciences Division ja Institute for translaatiotutkimus Medicine, CTSA lupanumeroon UL1 TR000430 National Institutes of Health. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

metformiinin (N, N dimethybiguanide) on suun kautta otettava diabeteslääke huume biguanidien ryhmään. Yhdiste kliinisesti kehitetty diabeteksen hoito vuonna 1950 Jean Sterne, joka nimesi sen Glucophage, mikä tarkoittaa glukoosia syöjä [1]. Metformiiniannosta hyväksynyt Food and Drug Administration (FDA) diabeteksen hoitoon vuonna 1995, ja myöhemmin suositella ensilinjan hoitona tyypin II diabetesta American Diabetes Association [2]. Lisäksi metformiinin on yleisesti käytetään munasarjojen monirakkulatauti, käyttöä ei hyväksynyt FDA [3].

suojaavaa vaikutusta metformiinin syöpää vastaan ​​ensimmäisen kerran ehdotti vuonna 2005 on tapauskontrollitutkimuksessa Evans et al., joka ilmoitti, että potilailla, joilla on tyypin II diabetes hoidettiin metformiinilla oli pienempi riski syövän [4]. Useat raportit seurasi samanlaisia ​​havaintoja [5-7]. Vuonna 2013 meta-analyysi Kuuden havainnointitutkimukset (24410 potilasta) havaitsivat, että käyttö metformiinin nähtiin lisääntynyt kuoleman riski johtuu syövästä (OR 0,65, 95% CI 0,53-0,80; P 0,0001) [8] . On arveltu, että metformiini n syöpälääkkeen vaikutukset välittyvät systeemisiä vaikutuksia kautta vähentämällä sekä insuliinin ja glukoosin ja vaikuttamalla suoraan syöpäsoluihin aktivoimalla kriittinen signalointireittien, kuten AMP-aktivoitu kinaasi (AMPK) [9].

Vielä tarkistetaan [10,11], useat

in vitro

ja havaintoihin tutkimukset ovat arvioineet mahdolliset hyödyt metformiinin ehkäisyssä tai hoidossa gynekologiset syövät. Kuitenkin biologinen perustelut käyttäen metformiini syöpä voi olla vahvin kohdun limakalvon syöpään. Kohdun limakalvon syövän riskiä kasvaa asettamisessa lihavuuden [12] ja hyperinsulinemian [13], niin riskitekijöitä voitaisiin muuttaa metformiinin, koska sitä käytetään diabeteksen ja metabolisen oireyhtymän hoidossa. Tutkimuksissa, kohdun limakalvon syöpä solulinjoja, tutkijat ovat raportoineet annoksesta riippuvan inhibition solujen kasvua metformiiniin [14-18]. Hiiren malleissa, metformiini vähensi kohdun limakalvon kasvaimen painoksi lähes 50% ksenograftimallia [17], mutta ei parantunut vaste karboplatiinin tutkimuksessa kahdella potilaasta johdettujen ksenografti hiiri malleja [19]. Kaksi retrospektiivinen analyysi potilasaineistoihin ovat arvioineet yhdistyksen välillä metformiinin käyttö ja kohdun limakalvon syövän selviytymisen. Eräässä tutkimuksessa, joka ensisijaisesti mukana naisten vaihe I sairaus (79%), on raportoitu, että metformiinin käyttö liittyi parantunut uusiutumista vapaa elossaolo ja kokonaiselossaoloaika [20]. Toinen tutkimus, joka myös pääosin mukana naisten Taudin alkuvaiheessa (70% vaihe I tauti), todettiin parantuneen kokonaiselinaikaa (toistuminen ei arvioitu), mutta vain keskuudessa metformiinia käyttäjille kuin endomet- histologia [21]. Näissä tutkimuksissa ei ollut riittävästi naisten vaiheen III-IV tai uusiutuva sairaus sallimaan vaikutusten analysointi metformiinin tässä potilasryhmässä.

Jos metformiini osoittautuu elinkelpoiseksi syöpälääkkeen terapeuttista, sen suurin vaikutus kohdun limakalvon syöpä saattaa olla ympäristössä III-IV tai uusiutuva sairaus, koska tämä potilasryhmässä on viiden vuoden eloonjäämisaste vain 17%, verrattuna 95% eloonjääneitä varhaisen vaiheen tauti [22 ]. Tällä hetkellä on vain vähän, jos lainkaan, tiedot siitä, metformiinin käyttöä endometriumsyöpään potilaiden kanssa III-IV tai uusiutuva sairaus saattaa parantaa selviytymistä. Keräämään tietoa tästä kysymyksestä, olemme analysoineet vaikutuksia metformiinin käyttö retrospektiivinen kohortin kohdun limakalvon syövän potilaille, joilla on III-IV tai uusiutuva sairaus. Koska yksi hypoteesi on, että metformiini saattaisi toimia chemosensitizer, rajoitimme tämä analyysi potilaille kemoterapiaa. Käyttämällä tätä kohdun limakalvon syöpä potilaan kohortin me sitten testata, jos metformiinin käyttö liittyi parantunut eloonjäämiseen.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimuskohortissa

Tämä on retrospektiivinen kohorttitutkimus of potilaita hoidetaan gynecologic ja onkologian varten endometriumsyöpään The University of Chicago Medical Center (UCMC) 1992-2013 ja Northshore University Health System (NSUHS) vuodesta 2000 vuoteen 2013. Institutional Review Boards University of Chicago Medical Center (# IRB12 -1157) ja Northshore University Health System (# EH14-374) hyväksyi tutkimuksen ja molemmat Institutional Review Boards luopua tarvetta kirjallinen suostumus. Tutkimus seurasi STROBE (vahvistaminen raportointi havainnointitutkimukset Epidemiology) ohjeet. Tunnistaa henkilöillä syöpärekisterit on kaksi itsenäistä sairaalat etsittiin käyttäen termejä: kohdun limakalvon syöpä, kohdun rungon, vaihe III, vaihe IV, ja toistumisen. Koehenkilöille sisällytettiin tutkimukseen, jos he olivat diagnosoitu 2009 International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) vaihe III, IV tai uusiutuva sairaus ja hoidettiin kemoterapiaa tämän diagnoosin. Carcinosarcomas sisällytettiin, mutta puhdas sarkoomat eivät olleet. Koehenkilöille ulkopuolelle, jos ne olivat aiemmin saaneet kemoterapiaa Taudin alkuvaiheessa. Kunkin potilaan demografiset, kohdun limakalvon syöpä kliinis-patologisten parametrit, hoito, ja tulokset kerättiin ja hallittiin Research Electronic Data Capture (Redcap) isännöi University of Chicago [23]. Tietojen syöttäminen suoritettiin yhden ryhmän tutkijat (OE, MH, KAM, ja JH) ja tarkasteli ja tarkistetaan ja toiset tutkijat (TAG, GFF ja ILR).

muuttujat

katsaus potilaskertomuksen valmistui jokaiselle koehenkilölle tunnistettu kyselyn syöpä rekisterien. Kaikille potilaille mukana tutkimuksessa, patologiaraporteista arvioitiin vahvistaa endometriumin syövän diagnoosin. Demografiset tiedot, aloitusajankohta kemoterapiaan, tyyppi kemoterapiaa, viimeisimmän seurannan, ja kuolinpäivä oli otetun potilastietoja tai syöpärekistereissä. Diabetes hoito, lääketieteellinen perussairaus, ja painoindeksi (BMI) oli myös otetun. Data merkittiin suoraan Redcap. Jos tietoja puuttui, toinen tutkija suoritti toisen kaavion tarkastelu. Avo- ja lääketieteelliset tiedot on tarkistettu. Ottaen huomioon kuolematon ajan bias [24], päätimme onko diabeteksen hoidon aikaan diagnoosi III-IV tai uusiutuva kohdun limakalvon syöpä oli sama kuin diabeteksen hoidon aikaan kuoleman tai tutkimuksen lopussa. Vähemmistö aiheita muuttui diabeteksen hoidon aikana seurantajakson aikana, mutta emme voineet määrittää, milloin aikana seurannan muutos tapahtui.

Tilastollinen analyysi

Potilaan tiedot de-tunnistetaan ennen analyysiä. Tilastollista analyysiä, potilaat luokiteltiin kolmeen ryhmään: Diabeetikoilla, jotka käyttivät metformiinia (metformiini ryhmä), diabetes, jotka eivät käyttäneet metformiini (non-metformiini ryhmä), ja potilaat ilman diabetesta (ei diabetes ryhmä). Väestörakenteen ja kliinis-patologisten muuttujia verrattiin ryhmien kesken käyttäen varianssin analyysiä (ANOVA), Kruskal-Wallis, ja Fisherin tarkka testejä. Ensisijainen päätemuuttuja oli kokonaiselinaika (OS). OS laskettiin alkamisaika kemoterapian vaiheessa III-IV sairaus asti kuolema mistä tahansa syystä. Survival kertaa sensuroitiin ajankohtana Viimeisessä seurannassa, jos potilas oli vielä elossa. OS arvioitiin ja piirrettiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmällä, ja verrattiin ryhmien välillä log-rank testejä. Coxin suhteellisten riskien mallia käytettiin arvioimaan hazard ratio (t) ja niiden 95%: n luottamusväli (CI: n) OS. Monimuuttujatestaus malleja myös asentaa ja säätää muita ennustetekijöitä: tutkimus sivuston, BMI, rotu, ikä, ja levinneisyysaste. Kisa muuttuja oli itse potilaiden ilmoittamista ja kahtia kuin valkoinen vs. musta ja muut, johtuen pienestä näytteen koosta ”Muut” rotu ryhmä ja koska sen käyttöjärjestelmä oli samanlainen Black ryhmään. Malli valinta suoritettiin käyttäen taaksepäin poistamista. Tilastollinen merkittävyys määritettiin

P

0,05. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen Stata versio 13 (StataCorp, College Station, TX).

Tulokset

Potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet

Vuodesta kasvain rekistereissä on kahden toimielimen, 2262 potilasta (1310 at UCMC ja 952 at NSUHS) hoidettiin endometriumsyöpään tutkimusjakson aikana tunnistettiin (kuvio 1). Näistä 1608 koehenkilöiltä otettiin vaiheen I tai II tauti ja suljettiin. Jäljellä 654 potilasta, ylimääräinen 395 ei otettu: se ei ole saaneet kemoterapiaa (n = 295), puuttuvat päivämäärät kemoterapian (n = 9), tai virheellinen diagnoosi (n = 1). Lopullinen ryhmä koostui 349 henkilöillä, joilla III-IV tai uusiutuva kohdun limakalvon syöpiä, jotka täyttivät tutkimuksen kriteerit.

Tällä kaksi sivustoja, 40,1% (UCMC) ja 6,5% (NSUHS) potilaista oli Musta (

P

0,001). Tällä UCMC, 85,0%: lla oli vaiheen III-IV sairaus ja 15,0%: lla oli uusiutuva sairaus, kun taas NSUHS, 92,7%: lla oli vaiheen III-IV sairaus ja 7,3%: lla oli uusiutuva sairaus (

P

= 0,041). Molemmat sivustot olivat samankaltaisia ​​suhteessa ikä diagnoosin, diabetes ja metformiinin käyttö, tupakointi ja kasvainhistologiaa. Seuranta-ajan mediaani varten 108 potilasta, jotka olivat vielä elossa lopussa tutkimuksen (53 at UCMC ja 55 NSUHS) oli 37,0 kuukautta (vaihteluväli ,6-168,7). Seuranta oli pitempi UCMC (43,0 kuukautta vs. 31,6 kuukautta;

P

= 0,02).

Näistä 349 potilasta, joilla III-IV tai uusiutuva kohdun limakalvon syöpä mukaan analyysiin, 31 (8,9%) oli diabetes ja käyttää metformiinin, 27 (7,7%) oli diabetes ja eivät käytä metformiinia (kutsutaan ”ei-metformiini” ryhmä), ja 291 (83,4%) ei ollut diabetesta (taulukko 1). Kolme ryhmät olivat samanlaisia ​​suhteen ikä diagnoosin, tupakointi, histologisen alatyypin, käyttö platinapohjaisen kemoterapian, ja III-IV tai uusiutuva sairaus hetkellä kemoterapiaa. Mediaani seuranta-aika oli samankaltainen kaikissa kolmessa ryhmässä (metformiini: 50 kuukautta, ei-metformiini: 54 kuukautta, ei diabetes: 33 kuukautta;

P

= 0,10). Oli merkitsevä ero keskuudessa rotuun luokkia, joilla on suurempi osuus Musta potilaista ei-metformiini -ryhmässä kuin metformiiniryhmässä (

P

0,001). Diabeetikoilla oli myös huomattavasti korkeampi painoindeksi kuin niillä ilman diabetesta (P = 0,023).

perustason terveyden metformiinin ja ei-metformiinin käyttäjiä oli verrattavissa mikä heijastuu samanlainen lääketieteellinen perussairaus (S1 taulukko) . Seitsemänkymmentä-kahdeksan prosenttia potilaista pysyi samana diabeteshoitoon alkaen, kun kemoterapia aloitettiin asti Viimeisimmässä seurannassa. Diabeetikon hoidot käytetään ei-metformiinin ryhmään kuului: sulfonyyliureoiden (n = 10), insuliini (n = 7), ruokavalio kontrolli (n = 8), ja tiatsolidiinidioni (n = 3), 6 näistä aiheista muuttunut diabeteksen hoito ennen aikaan viime seurannan, mutta mikään muuttui metformiinia. Niistä 6 metformiinin käyttäjät muuttaneet lääkkeitä, 2 lopetettu metformiinin ja muutettiin ruokavalion ohjaus, 2 muutettiin sulfonyyliureat, ja 2 muutetaan insuliinin.

Survival Analysis

Kaplan-Meier OS kolme ryhmää ja riskisuhde arvioita perustuu Coxin regressiomallin oikaistu tutkimuspaikan on esitetty kuvassa 2. OS oli pisin diabetesta sairastaville potilaille, jotka käyttivät metformiinia. Mediaani oli 45,6 kuukautta (95% CI, 24,5-95,0) potilaille, joilla on diabetes jotka käyttivät metformiinia, 28,5 kuukautta (95% CI, 23,9-32,1) potilaille ilman diabetesta, ja 12,5 kuukautta (95% CI, +7,6-+15,2kuukausi ) ja diabetes, jotka eivät käytä metformiinia. OS oli merkitsevää eroa kolmen ryhmän (log-rank-testi verrataan kolmeen ryhmään

P =

0,006). Ei ollut yhdistyksen välillä ottaa diabetes (jos diabeteshoitoon ei pidetty) ja kokonaiseloonjääminen (S1 Kuva). Keskimääräinen eloonjäämisaika 28,5 kuukautta aiheista ilman diabetesta verrattuna 24,5 kuukautta potilailla, joilla on diabetes (P = 0,91).

Nämä kolme ryhmää ovat: endometriumsyöpään hoidettaessa tyypin II diabetesta metformiinia; kohdun limakalvon syöpä potilaat ilman diabetesta; ja kohdun limakalvon syöpä diabetes ei metformiinia.

P

arvot ovat peräisin Coxin mallin säätämisen tutkimuspaikassa.

univariate Cox malli (taulukko 2) osoittivat, että potilailla, joilla on diabetes jotka käyttivät metformiinia oli parempi OS kuin potilailla, joilla on diabetes jotka eivät käytä metformiinia (HR, 0,38;

P = 0

0,002). Selviytymisen ero diabetes jotka käyttivät metformiinia ja aiheita ilman diabetesta ei ollut tilastollisesti merkitsevä (HR 0,68;

P = 0

0,109). Arviot oikaistu tutkimuspaikan olivat samankaltaisia ​​(kuvio 2) ja ei ollut vuorovaikutusta tutkimuspaikan ja metformiinin hoitoryhmässä.

Monimuuttujamenetelmät Regressiomallit

monimuuttuja Coxin suhteellisen vaarat mallia käytettiin arvioida eroja OS väliset kolme ryhmää korjattuna muiden tunnettujen ennustetekijöiden jotka liittyivät merkittävästi OS Yksiulotteisissa malleissa (S2 taulukko). Alkuperäinen täydellinen malli mukana tärkeimmät vaikutukset diabetes /metformiinia tila, tutkimuspaikan (UCMC vs. NSUHS), rotu (valkoinen vs. musta ja muut), vaiheen (III vs. IV /uusiutuva sairaus), liikalihavuus ilmaisin ja ikä tuolloin kemoterapian annettiin vaiheen III /IV tai uusiutuva sairaus. Kuitenkin rotu ja lihavuus ei todettu olevan merkittäviä (

P = 0

0,158 ja

P

= 0,177, vastaavasti), ja lopullinen malli säädettiin ainoastaan ​​tutkimus sivuston, vaihe ja ikä aikaan kemoterapiaa. Yleistä eroa kolmen ryhmän välillä oli tilastollisesti merkitsevä (

P = 0

0,023). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä verrataan kahteen ryhmään diabetes, metformiinin käyttäjiä oli kasvanut eloonjäämisen verrattuna diabeetikoilla, jotka eivät käytä metformiinia (HR, 0,42;

P = 0

0,006). Kokonaiselossaoloaika määrä ei eronnut merkittävästi vuosina metformiinin käyttäjiä ja potilaita ilman diabetesta (HR, 0,65;

P = 0

0,077). (Taulukko 2). Ei-metformiini ryhmässä oli suurempi osuus vakavien histologia. Kuitenkin sisällyttäminen histologisen alatyypin mallissa ei muuttanut tuloksia.

Sub-ryhmä Analysis

Voit selvittää metformiinin osallistumisesta parantunut eloonjääminen oli suurempi vaiheen III tai vaihe IV /toistuva potilaiden , alaryhmä analyysi. Olemme havainneet, että potilailla, joilla on diabetes jotka käyttivät metformiinia oli parempi OS kuin diabetes, jotka eivät käytä metformiinia sekä vaiheen III (HR 0,28;

P = 0

0,017) ja vaihe IV /toistuvia (HR , 0,41;

P = 0

0,028) alaryhmiä (kuvio 3, arvioita oikaistuna sivusto). Lisäksi vuorovaikutus ryhmien ja vaiheessa ei ollut tilastollisesti merkitsevä Coxin monimuuttuja malli ikä- ja sivuston (

P = 0

0,69). Kuitenkin tämä analyysi rajoittaa pieni otoskoko.

Nämä kolme ryhmää ovat: endometriumsyöpään hoidettaessa tyypin II diabetesta metformiinia; kohdun limakalvon syöpä potilaat ilman diabetesta; ja kohdun limakalvon syöpä diabetes ei metformiinia.

P

arvot ovat peräisin Coxin mallin säätämisen tutkimuspaikassa. (A) Potilaat, joilla on vaiheen III tauti. (B) Potilaat, joilla vaihe IV tai uusiutuva sairaus.

Aloitetaan kemoterapia nopeammin diagnoosin jälkeen voitaisiin parantaa kemoterapiaa vastausta. Ymmärtää, jos metformiini käyttäjät saaneet kemoterapiaa nopeammin alaryhmäanalyysi suoritettiin potilailla, joilla on vaiheen III /IV endometriumsyöpään (n = 306) ja aika, joka kului siitä lähtien, kun diagnoosi alkuun kemoterapiaa laskettiin. Mediaani päivien kemoterapian aloittamista oli lyhin potilailla ilman diabetesta (51 päivää), verrattuna 73 päivää kuin metformiinin käyttäjiä ja 78 päivää metformiinin käyttäjille. Mitä lyhyempi väli aloittamista kemoterapiaa ei-diabeetikoilla ryhmässä verrattuna diabetes oli tilastollisesti merkitsevä (p = 0,03), mutta väli aloittamista kemoterapia oli samanlainen metformiinin käyttäjiä ja ei-metformiini käyttäjät (P = 0,58). Tämä viittaa siihen, että parannettu eloonjäämisennustetta metformiini käyttäjien ei ole seurausta kemoterapian aloittamista nopeammin; Itse asiassa, metformiinin käyttäjiä oli pidempi eloonjäämisen huolimatta pitkittynyt aikaväli kemoterapian aloittamista.

Keskustelu

Tutkimus Tässä esitetty ehdottaa selviytymisen hyötyä potilaille, joilla on vaiheen III-IV tai uusiutuva kohdun limakalvon syöpä, joka saaneet kemoterapiaa, kun samanaikaisesti käytetään metformiinin kuin kohtelu diabetes. Tässä takautuva kohortin vertaamalla diabetes jotka käyttivät metformiinin, diabetes, jotka eivät käyttäneet metformiinin ja potilaat ilman diabetesta, potilaat käyttävät metformiinia oli pisin selviytymisen (log-rank-testi verrataan kolmeen ryhmään

P = 0

0,006) (kuvio 2). Säätämisen jälkeen sekoittavat tekijät, potilaat, jotka käyttivät metformiinia oli 58% pienempi vaara kuoleman kuin diabetes, jotka eivät käytä metformiinia. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot endometriumsyöpään lisätä yhä prekliinisissä todisteita siitä, että metformiini voi olla suojaavia vaikutuksia useisiin syöpiin.

Mekanismi, jolla metformiinin saattaa parantaa syövän selviytymisen vielä selvittämättä. Potilas kohortti testattu tässä rajoittui saaneilla potilailla kemoterapiaa, koska on oletettu, että metformiini toimii chemosensitizer. Metformiinin käyttäjiä oli parantunut selviytymistä huolimatta pitkän aikavälin kemoterapiaa aloittamista. Esikliinisiä rinta-, eturauhas- ja keuhkosyöpää osoittaa, että metformiini parantaa vastauksena useita kemoterapiaa, mikä mahdollistaa vähentää merkittävästi kemoterapia annoksen [25]. Rintasyövässä Retrospektiivinen analyysi saavilla potilailla neoadjuvanttikemoterapian havaittu, että potilaat, jotka käyttivät metformiinia diabeteksen oli 24% patologinen täydellinen hoitovaste verrattuna 8% diabetes, jotka eivät käyttäneet metformiinia ja 16% nondiabetics (

P = 0

0,02) [26].

Independent kemoterapiaa, metformiinin n syövän vastaisia ​​ominaisuuksia voidaan selittää väheneminen systeemisen insuliini ja glukoosipitoisuutta. On näyttöä siitä, yhdistää Kohonneet insuliinitasot kasvaimien syntyyn [27]. Tässä kohortissa, meillä ei ollut riittävästi tietoja glykosyloidun hemoglobiinin A1c tai glukoosipitoisuutta ja siksi ei ole voinut tietää glukoosi valvonta diabetesta sairastaville potilaille. Toiset ovat yrittäneet selventää metformiinin n systeemisen ja kasvaimen suoria vaikutuksia kohdun limakalvon syöpä käyttäen ennen leikkausta tilaisuus koesuunnitelmia [28-31]. Näissä tutkimuksissa nondiabetic potilasta takautuvasti hoidettiin metformiinilla (850-2250 mg /vrk) 1-6 viikkoa ennen käynnissä kohdunpoisto. Kohdun limakalvon kudosnäytteitä ja kolmessa tutkimuksissa seerumin otettiin perustasolla ja sen jälkeen metformiiniin. Kahdessa tutkimuksessa metformiiniin vähensi seerumin insuliinitasot [30,31] ja yhdessä tutkimuksessa se alensi seerumin glukoositasoja [31]. Kaikissa tutkimuksissa, yhtä lukuun ottamatta [29], on raportoitu, että metformiini oli suora vaikutus kasvaimiin vähentämällä kasvainsolujen lisääntymistä (mitattuna tasot Ki-67 lauseke). Nämä innovatiiviset tutkimusasetelma antaa tärkeää tietoa siitä metformiinin potentiaalia vaikutusmekanismi in kohdun limakalvon syöpä.

Koska taannehtivuus Tutkimuksessamme tiukkoja testejä metformiinin n molekyylitason vaikutusmekanismia ei ole mahdollista. On myös tärkeää huomata, että kaikissa tutkimuksissa esiteltiin mennessä, myös meidän, ovat käyttäneet kuoleman kaikista syistä, eikä kohdun limakalvon syöpään erityisiä kuolema, kuten ensisijainen tulos. Siksi ei voida lopullisesti päätellä, että potilaat, jotka käyttävät metformiinia ovat vähemmän todennäköisesti kuolee kohdun limakalvon syöpä, koska on mahdollista, että metformiini pienenee muista syistä johtuvat kuolemat (esim. Diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien). Kuitenkin tässä kohortissa perustason komorbiditeetteja kahden diabeetikon ryhmät olivat samanlaisia, mikä osoittaa, että metformiini käyttäjät eivät ole parempia yleistä terveyttä kuin ei-metformiinin käyttäjiä. Lisäksi johtuen aggressiivinen taudin luonne, potilailla, joilla on vaiheen III-IV tai uusiutuva kohdun limakalvon syöpä todennäköisimmin kuolee syöpään.

Toinen potentiaalinen rajoitus tutkimus on, että nimeäminen diabetes oli valmistettu retrospektiivinen eikä mahdollisille testaus ja siksi sairastamattoman ryhmä voisi sisältää diagnosoimatta diabetes. Kuitenkin tässä kohortissa, diagnoosi diabetes (ottamatta huomioon diabeteksen hoitoa) ei liittynyt kokonaiselinaikaa (S1 Kuva). Kuten yhteenveto äskettäin meta-analyysissä, tukevat todisteet yhdistyksen välillä diabeteksen ja kohdun limakalvon syövän kuolleisuus on epäselvä [32]. Tiedon puute kestosta metformiinin käyttö varten 6 metformiinin käyttäjät muuttaneet diabeteksen hoito aikana seuranta-aikana myös hillitsee tutkimuksemme. Ainutlaatuisia etuja Tutkimuksen ovat, että potilaat tässä kohortissa käsiteltiin kahdella eri suurta terveyskeskukset ja että 28%: lla potilaista oli musta. Nämä ominaisuudet lisäävät yleistettävyyttä havaintomme.

Yhteenvetona tässä retrospektiivinen kohorttitutkimus diabetes jotka käyttivät metformiinia hoidon aikana kemoterapiaa III-IV tai uusiutuva kohdun limakalvon syöpä oli yleisesti parantunut selviytymistä. Nämä havainnot lisäävät prekliinisten ja epidemiologista tietoa osoittaa, että metformiini voi olla rooli terapiassa kohdun limakalvon syöpään. Itse asiassa useat kliiniset tutkimukset käynnissä arvioidaan metformiini kohdun limakalvon syövän hoidossa, kuten vaiheen II /III tutkimuksessa, jossa potilaille, joilla on III-IV tai uusiutuva kohdun limakalvon syöpä ovat satunnaisesti metformiinin tai lumelääkettä lisäksi paklitakselin ja karboplatiinin (NCT0265687) [33]. Koska tulokset retrospektiivinen tutkimusten, kuten meillä, nämä mahdollisille satunnaistettua tutkimusta pitää paljon lupauksia. Viime kädessä, on mahdollista, että metformiini otetaan repurposed kuin taloudellinen ja hyvin siedetty apuaine kemoterapia edenneen kohdun limakalvon syöpä.

tukeminen Information

S1 Kuva. Kaplan-Meier kokonaiselinaika.

Kaksi ryhmää ovat: endometriumsyöpään hoidettaessa tyypin II diabetesta ja kohdun limakalvon syövän potilaiden ilman diabetesta.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0147145.s001

(TIF)

S1 Taulukko. Komorbiditeetteja lähtötilanteessa potilailla, joilla on diabetes.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0147145.s002

(DOCX)

S2 Taulukko. Univariate cox malli arvioita eloonjäämiseen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0147145.s003

(DOCX) B

Kiitokset

Tekijät Kiitokset Cheryl A. Landini klo University of Chicago Syöpä Clinical Trials toimisto projektin koordinoinnista.