Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Low-penetrance geneettisiä variantteja on yhä tunnustettu vaikuttavan kasvainten riskin kehitystä. Riski variantit peräsuolen syöpä (CRC) on kartoitettu kromosomiin kantoja 8q23.3, 8q24, 9p24.1, 10p14, 11q23, 14q22.2, 15q13, 16q22.1, 18q21, 19q13.1 ja 20p12.3. Erityisesti 8q24 yhden nukleotidin polymorfismi (SNP), rs6983267, on toistuvasti liitetty riski sairastua CRC. Koska CRC riski SNP voi myös vaikuttaa sairauden lopputulokseen, joten tässä tutkimuksessa arvioimme ovatko ne vaikuttavat potilaan selviytymistä.

Menetelmät /Principal Havainnot

DNA-näytteet 583 CRC osallistuvilla potilailla mahdollinen , North Carolina Cancer Care Outcomes Research ja Surveillance Consortium Study (NC CanCORS) genotyypattiin 11 CRC herkkyyden SNP 6 CRC riski loci. Väliset suhteet genotyyppien ja potilaan eloonjäämisen tutkittiin käyttäen Coxin regressioanalyysiä. Vuonna Monimuuttuja-analyysissä potilailla homotsygoottisia CRC riski alleelin rs7013278 tai rs7014346 (molemmat 8 q24) olivat vain nimellisesti merkittävästi köyhemmille kokonaiselinaika verrattuna potilaisiin homotsygoottisia suojaavan alleelin (riskisuhde = 2,20 ja 1,96, vastaavasti;

P

0,05). Mikään näistä yhdistysten kuitenkin edelleen tilastollisesti merkitsevä korjauksen jälkeen useita testejä. Toinen yhdeksän alttius SNP testattu eivät merkitsevästi yhteydessä selviytymisen.

Johtopäätökset /merkitys

Emme löytäneet todisteita yhdistyksen CRC riskin varianttien potilaan selviytymisen.

Citation : Hoskins JM, Ong PS, Keku TO, Galanko JA, Martin CF, Coleman CA, et al. (2012) yhdistys Yksitoista Common, Low-penetrance peräsuolen syövän Alttius geneettisiä variantteja Six Risk Loci kliinisten tutkimusten tulosten kanssa. PLoS ONE 7 (7): e41954. doi: 10,1371 /journal.pone.0041954

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 31 tammikuu 2012; Hyväksytty: 29 Kesäkuu 2012; Julkaistu: 27 heinäkuu 2012

Copyright: © Hoskins et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat theNational Institutes of Health (NIH) Farmakogenetiikka Research Network (U01 GM63340). NC CanCORS ja GI SPORE tukivat NIH U01 CA 093326 ja P50 CA 106991 vastaavasti. Tutkimuksessa saanut tukea myös Center for Ruoansulatuskanavan Biology and Disease (P30 DK034987). PO tukivat farmasian laitos, National University of Singapore. Ei ylimääräistä ulkoista rahoitusta saatiin tätä tutkimusta varten. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on toiseksi yleisin syy syöpään liittyvät kuolemat Yhdysvalloissa. Huolimatta parannuksista hoitomuotoja, 5 vuoden pysyvyys CRC potilaille vaihtelee 10-90% [1]. Tämä valtava vaihtelu kliinisistä tuloksista johtuu osittain siitä, että CRC on heterogeeninen sairaus, joka käsittää erillisiä alaryhmiä, jotka kehittyvät läpi useita eri etiologies. Sekä ituradan ja somaattiset geneettiset muutokset voidaan mukana pahanlaatuisiin normaalien paksusuolen soluja. Laajat tutkimukset ovat tunnistaneet somaattiset mutaatiot

TP53

tai

KRAS

, jotka ovat mukana etenemistä adenooma CRC [2] – [5]. Sillä ituradan mutaatioita, korkea-penetrance muutoksia adenomatoosi polyyppitauti coli, yhteensopimattomuuden korjauksen, äidit vastaan ​​dekapentaplegisen homologi 4, luun morfogeneettinen proteiini-reseptorin tyypin IA ja seriini treoniinikinaasiestäjät 11 geenejä on raportoitu liittyvän lisääntyneeseen CRC alttius 5% väestöstä [6], kun vaikutusten yhdistelmiä alhaisen penetraation variantteja jää suurelta osin vaikeasti.

valmistuminen Human Genome Project ja parannettujen suurikapasiteettisten genotyypityksen tekniikat mahdollistavat suuren mittakaavan kuulusteluun genomin, johtaen ymmärtämään paremmin yhteisten polygeenisiä sairaus. Tämä kehitys on johtanut siihen, että yleinen sairaus, yhteinen variantti hypoteesi, joka viittaa siihen, että useat alleelivarianttien löytyy yli 1-5% väestöstä geneettisesti vaikuttaa alttiuteen yhteiseen perinnöllisiä sairauksia [7]. Tämän mukaisesti mallia, kandidaattigeenifragmenttikloonien analyysi ja monivaiheinen genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet useita yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) poikki useita kromosomeja, jotka liittyvät lisääntyneeseen riskiin CRC kehittäminen [8] – [18]. Kun tapaus-verrokki tutkimuksessa, johon osallistui 1807 potilasta ja 5511 tarkastukset, Haiman ja työtovereiden totesi, että rs6983267 kromosomissa 8q24, genomista aluetta, joka sisältää muutamia geenejä, oli merkitsevästi yhteydessä kasvaneeseen alttiuteen CRC yksilöissä eri etnisten ryhmien [10]. Useita myöhemmin raporteissa vahvistettiin rs6983267 niin alhaisen penetraation riski markkeri CRC [9], [12], [13], [16], [17]. Koska tämä johdonmukainen havainto ja usein vahvistusta tämän alueen CRC [10], analysoida tarkemmin SNP sisällä tämän geenin-köyhä alue paljastui toinen tiukasti sidoksissa variantti, rs10505477, sekä kolme muuta SNP on 8q24, rs10808556, rs7014346 ja rs7013278 , alhaisen penetraation variantit, jotka vaikuttavat myös kohdunkaulan muodostumiseen [10], [13], [14], [15], [17].

lisäksi SNP on 8q24, Tomlinson et al tunnistettu rs16892766 on 8q23 0,3 ylimääräisenä riski variantti [15]. Samoin Zanke ja työtovereiden löysi yhdistyksen välillä rs719725 on 9p24 ja CRC [17]. Myöhempi tutkimus Tämän sivuston Poynter et al osoitti, että yksilöiden A /A-genotyyppi oli kohtalainen kohonnut CRC verrattuna C /C yksilöiden väestöpohjaisen mutta ei klinikan-pohjainen perheet [13]. On 10p14 ja 11q23 loci, rs10795668 ja rs3802842 olivat vastaavasti osoitettu liittyvän sairauden ilmenemisen [14], [15]. Lisäksi lukuisia muita riskejä loci ovat sittemmin tunnistettu ja kartoitettu 14q22.2 (rs4444235, BMP4) [18], 15q13 (rs4779584, rs10318, CRAC1) [11], 16q22.1 (rs9929218, CDH1) [18], 18q21 (rs4939827, rs12953717, rs4464148, Smad7) [8], 19q13.1 (rs10411210, RPHN2) [18] ja 20p112.3 (rs961253) [18].

Vaikka yhä useammat lokusten tunnistetaan vaikuttaa riski CRC kehityksen tähän mennessä vain muutama on tutkittu vaikutuksia näiden varianttien sairauksien tuloksista [19] – [22]. Havainnot Näiden tutkimusten pysyi kuitenkin ristiriitaisia ​​suhde näiden riskien varianttien ja CRC selviytymistä. Siksi tässä tutkimuksessa selvitimme ennustetekijöiden merkitys 11 CRC herkkyyden SNP 6 CRC riski loci (rs6983267, rs10505477, rs7013278, rs7014346, rs719725, rs10795668, rs3802842, rs4779584, rs10318, rs4464148 ja rs4939827, taulukko S1), käyttäen 583 potilasta, joilla CRC päässä mahdollisille North Carolina (NC) Cancer Care Outcomes Research ja Surveillance Consortium Study (CanCORS).

Methods

Tutkimus väestö- ja seurantatiedoista

tutkimuksen suunnittelu CanCORS on kuvattu aiemmin [23]. NC CanCORS koottu mahdollisille väestöpohjaisella kohortti 33 läänissä alueilla NC, USA. Tässä tutkimuksessa DNA-näytteet 583 sopivaa potilasta diagnosoitu CRC välillä huhtikuu 2003 ja tammikuun 2005 aikana takautuvasti genotyypitettiin. Potilaiden demografiset saatiin perustason potilastutkimuksesta. Yksityiskohtaiset kliiniset tiedot ensisijaisesta kasvain, American sekakomitean Cancer (AJCC) vaihe ja käsittelytapa edellyttäen saatiin tarkastelu potilastiedot ja patologinen raportit CRC diagnoosi North Carolina Central Syöpärekisteri koulutettu vedenottamoita 6 kuukauden kuluessa diagnoosi. Potilaita seurattiin keskimäärin 3,5 vuotta. Survival ja kuolleisuus määritettiin kolmen vuoden puhelin tutkimus osallistujille tai ensi-omaisten ja vahvistivat lisäksi läpi toteamiseen kuoleman kirjaa kautta sosiaaliturva kuolema indeksi (SSDI) käyttäen potilaiden sosiaaliturvatunnuksia. Kuolleisuus tietoja tai selviämistila oli saatavilla kaikille potilaille genotyypitetty tässä tutkimuksessa läpi SSDI. Tautivapaan elinajan tietoja ei ollut saatavilla. Tutkimus hyväksyi Institutional Review Board yliopiston NC (IRB numero: 60-04-8). Kirjallinen suostumus saatiin kullekin osallistujalle.

DNA Extraction ja SNP genotyypin

Valkosolukerros valmistettiin verinäytteestä kerättiin kunkin tutkimuksen osallistuja. DNA uutettiin buffy coat käyttämällä Puregene-kittiä (Qiagen, Valencia, CA, USA). Lisäksi DNA-näytteet joka koostuu 94 Euroopan-amerikkalaisia, 93 Han-kiinalaiset (Han ihmisiä Los Angeles) ja 94 Meksikon-amerikkalaiset (Meksikon-Amerikan yhteisö, Los Angeles) alkaen Coriell (Coriell Institute for Medical Research, Camden, NJ, USA ) sekä 86 Afrikkalainen-amerikkalaiset kuten aikaisemmin on kuvattu [24], käytettiin myös vahvistamaan luotettavuus ja toistettavuus genotyyppausvaiheen suoritettu. Kaikki DNA-näytteet genotyypattiin 11 CRC herkkyyden SNP 6 CRC riski loci käyttäen TaqMan alleelinen erottelutesteissä (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) (taulukko S1). Kokonaistilavuudessa 20 ui, reaktioita koostui 2 ui 10 ng /ul DNA: ta, 0,5 ui 20X TaqMan® SNP genotyypin määritysten (Applied Biosystems), 10 ui 2X TaqMan® Universal PCR Master Mix, o AmpErase UNG (Applied Biosystems) ja 7,5 ui vettä. PCR suoritettiin ensimmäinen denaturaatiovaiheen 95 ° C: ssa 10 min, mitä seurasi 50 sykliä denaturointi 92 ° C: ssa 15 s ja hehkutus, jossa pidennys 60 ° C: ssa 1 min. Kaikki PCR-reaktiot suoritettiin Bio-Rad Tetrad 2 lämpösyklilaitteeseen (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). Fluoresenssin näytteistä mitattiin ennen ja jälkeen PCR: llä käyttäen Applied Biosystems 7500 Real-Time PCR System (Applied Biosystems). Tiedot on saatu analysoitiin ja genotyyppien määritetty käyttämällä 7300 System SDS Software, versio 1.4 (Applied Biosystems). Genotyyppi jako suoritettiin sokea potilaiden kliinistä tietoa. Genotyypin onnistui 96% näytteistä. Sillä näytteitä neljä uutta populaatiot, kaikki genotyypit olivat yhtä mieltä, että raportoitu Hapmap (www.hapmap.org). Ei eripuraisuus in genotyypin tai alleeli taajuuksilla välillä havaittiin Euroopan-Amerikan tai Afrikkalainen Amerikan potilaan näytteitä asianomaisen Eurooppa-amerikkalaisia ​​tai Afrikkalainen-amerikkalaiset ylimääräistä populaatioiden genotyyppi.

Tilastollinen analyysi

kaikki polymorfismit tutkittiin poikkeamisen Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) käyttäen χ

2 testiä. Kliinisiä ja biologisia muuttujia tutkittiin yhdistysten yksittäisten SNP käyttämällä Fisherin testiä. Yhden ja usean selviytymisen analyysit suoritettiin käyttäen Coxin regressioanalyysiä arvioida assosiaatioita geneettisiä variantteja ja kokonaiselossaolo. Multivariate malleja ikä-, etnisyys, sukupuoli, sairauden vaihe, Kasvainimplan- ja hoito aloittaa. Kullekin SNP, Riskimuodon määriteltiin alleeli aiemmin vahvistettu kirjallisuudessa antaa riskiä CRC kun taas toinen alleeli pidettiin suojaavan alleelin. Homotsygoottisiksi suojaava alleelin toimi viitteenä genotyyppi regressioanalyysin ja annettiin riskisuhde (HR) oli 1,0.

P

0,05 pidettiin merkittävänä. Useita korjaus suoritettiin käyttäen konservatiivinen Bonferronin menetelmällä. Kaikki tiedot analysoitiin SAS-tilastollista analyysiä ohjelmistoversio 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Tulokset

Potilastiedot

Taulukko 1 on yhteenveto lähtötilanteen ominaisuudet potilasta tässä tutkimuksessa. Mediaani-ikä potilailla oli 65,0 vuotta vanha ja 47,9% oli naisia. Niistä 583 potilasta, 81,0% oli Euroopan-amerikkalaiset ja 19,0% oli Afrikkalainen-amerikkalaiset. Tuolloin diagnoosin, osuudet tutkimukseen osallistuneista luokiteltu AJCC vaiheet 1, 2, 3 ja 4 olivat 27,6%, 27,4%, 28,3% ja 11,7% tässä järjestyksessä. Tässä kohortissa, niiden potilaiden osuus, paksusuolen syöpä tai peräsuolen syöpä oli vertailukelpoinen. Suurin osa potilaista (98,3%) sai leikkaushoitoa, kun taas kemoterapia annettiin 50,9% Tutkimuksen väestöstä.

Low-penetrance CRC Alttius genotyypit

jakelu genotyyppien tässä potilasryhmässä kohortissa on esitetty taulukossa S2. Sillä tässä potilasryhmässä, ei poikkeama HWE havaittiin joukossa eurooppalais tai Afrikkalainen Amerikan potilaiden tahansa SNP. Alleelifrekvenssien kaikkien SNP olivat samanlaiset taajuuksille eurooppalais (CEU) ja Afrikkalainen Amerikan populaatioiden (ASW) raportoitu HapMap (www.hapmap.org). Genotyyppi jakaumat vaihtelivat eurooppalais ja Afrikkalainen Amerikan potilaat kaikille SNP (

P

0,05) paitsi rs7014346 ja rs3802842 (taulukko S2).

suhteet Low-penetrance CRC Alttius SNP ja kliinis Ominaisuudet CRC Potilaat

merkittäviä eroja ei havaittu SNP sukupuoleen, kasvainpaikkaa, kirurginen toimenpide tai kemoterapiaa (taulukko S2). Iän CRC diagnoosin, näennäinen erot genotyyppijakauman vasta löytynyt rs10795668 (

P =

0,005; taulukko S2). Havaittiin, että esiintyvyys A /A-genotyyppi tämän SNP laskee potilaat yli 50 vuotta. Lisäksi vaiheessa tauti oli merkittävästi liittyvät rs4464148 ja rs4939827 genotyyppien (

P

0,05, taulukko S2). C ja T-alleelien, riski alleeli rs4464148 ja rs4939827 vastaavasti, osoitettiin aiemmin liittyvän lisääntynyt riski CRC [8], [21]. Yllättäen esillä olevassa tutkimuksessa, enemmän potilaita homotsygoottisia Riskimuodon molemmille SNP esittelyyn aikaisemmin syöpä (vaiheet 1-2) aikaan diagnoosin, mikä viittaa siihen, että nämä alleelit ovat suojaavia (taulukko S2).

suhteet Low-penetrance CRC Alttius SNP ja kokonaiselossaoloaika

Sen testaamiseksi, ituradan variantteja taustalla eroja kokonaiselossaoloaikaa CRC potilailla, suoritimme molemmat yhden ja usean selviytymistä analyysejä. Vuonna univariate analyysi, huomattava ero eloonjäämistä havaittiin vain potilaille, joilla on A /C genotyypin verrattuna A /A genotyyppi rs3802842 (

P

0,05, taulukko 2). Tämä ero ei ollut merkittävä Monimuuttuja malli (

P

0,05, taulukko 2). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä potilailla, joilla on kaksi riskiä alleelien (T /T) varten rs7013278 oli vähentänyt eloonjäämistä verrattuna potilaisiin homotsygoottisia suojaava alleelin (C /C) (HR = 2,20; 95% CI = 1,24-3,91;

P

= 0,01; taulukko 2). Samoin potilaat homotsygoottisia CRC riski alleelin rs7014346, A /A, osoitti huonompi kokonaiselinaika G /G potilailla (HR = 1,96; 95% CI = 1,08-3,52;

P

= 0,03; Taulukko 2 ). Maltillinen merkitsevyystaso näille kahdelle SNP ei säilynyt kun korjausta useille testaus. Ylimääräistä merkittävää yhteyttä ei havaittu muun SNP tutkittu ja eloonjäämisen (taulukko 2).

Keskustelu

Tämä tutkimus suoritettiin tutkimaan ennustetekijöiden merkitystä 11 yhteistä, alhaisen penetraation geneettisiä variantteja 6 CRC loci jotka on aiemmin raportoitu altistaa yksilöiden CRC [8] – [17]. Vaikka löysimme marginaalinen merkitys kahden SNP, rs7013278 ja rs7014346 (HR = 2,20,

P

= 0,01 ja HR = 1,96,

P

= 0,03 vastaavasti), jossa on huonompi CRC selviytymistä monimuuttuja regressio analyysi, mikään näistä variantteja osoitti tutkimuksen laajuinen yhdessä selviytymisen korjauksen jälkeen useita testejä. Siksi korostettiin, että nämä tunnetut CRC riski variantteja, älä osansa vaikuttavat CRC kuolleisuutta, joka on yhtä mieltä havaintojen kolmessa aiemmassa tutkimuksessa [19] – [21].

Toistaiseksi useat ennen tutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen välillä CRC alttius varianttien kanssa sairauden etenemistä ja eloonjäämistä. Gruber ja kollegat olivat raportoi ensimmäisenä mitään korrelaatiota rs10505477 kanssa CRC hengissä pääasiassa juutalaisväestö [19]. Tässä tutkimuksessa HR 1,09 (CI = +0,89-+1,32) välillä havaittiin harjoittajien riski alleelin vs. ei harjoittajille [19] Tämän jälkeen Cicek ja työtovereiden arvioitu vaikutus 5 muiden alhaisen penetraation CRC riskin markkereita (rs6983267, rs13254738, rs16901979, rs1447295, DG8S737) selviytymisen 460 tapausta vaiheiden II ja III, valkoihoinen, CRC potilaat, jotka olivat osallistujat faasi III adjuvanttihoito tutkimuksessa [20]. Vaikka ne havaittiin suuntaus vähentynyt eloonjäämisaste läsnäolo harvinainen riskin variantteja (HR varten rs6983267 = 1,00, CI = 0,79-1,27, HR rs13254738 = 1,14, CI = 0,91-1,43, HR rs16901979 = 1,34, CI = 0,86-2,09; HR rs1447295 = 1,11, CI = 0,79-1,55, HR DG8S737 = 1,57, CI = 0,85-2,90) käyttäen log lisäainetta malli, yksikään yhteydet olivat tilastollisesti merkitseviä [20]. Myöhemmässä tutkimuksessa Tenesa et al, ei assosioitunut 10 riskin varianttien sekä mistä tahansa syystä tai CRC-kuolleisuutta oikaistu AJCC vaiheessa, iän ja sukupuolen 2838 AJCC vaiheissa I-IV CRC potilaiden Scottish Esipolviluettelo [21] . Samoin havaitsimme samanlainen puuttui korrelaatiosta rs10505477 (HR monimuuttujamenetelmin = 1,38, CI = 0,74-2,55), jossa selviytyminen, joka on yhtä mieltä toteamus Gruber et al (HR = 1,09, CI = +0,89-+1,32) [ ,,,0],19]. Sillä rs6983267, oli taas ole yhteyttä CRC selviytymisen tutkimuksessamme (HR monimuuttujamenetelmin = 1,35, CI = 0,73-2,51). HR Tämän SNP on samanlainen suuntaan ja jälleen yhteisymmärryksessä aiempien raporttien Cicek et al (HR = 1,00, CI = ,79-+1,27) ja Tenesa et al (HR = 1,03, CI = 0,94-1,13) [20], [21]. Lisäksi 4 muut SNP (rs10795668, rs3802842, rs4779584 ja rs4939827), HRS saatu Tenesa ja kollegat olivat 0,98 (CI = 0,90-1,08), 0,93 (CI = 0,85-1,02), 0,95 (CI = 0,85-1,06) ja 1,05 (CI = 0,96-1,15) vastaavasti [21]. Tämä tulos on yhtenevä tutkimuksessamme kanssa tuntiin rs10795668, rs3802842, rs4779584 ja rs4939827 olevan 0,82 (CI = 0,37-1,83), 1,03 (CI = 0,52-2,03), 1,01 (CI = 0,46-2,22) ja 0,81 (CI = 0,45-1,48) vastaavasti, joiden kantomatka on CI arvot näiden SNP päällekkäisyyden kaksi tutkimusta. Nämä tiedot vahvistavat näin ei ole todisteita varten, joka edistää näiden varianttien kanssa CRC tuloksen. Tuoreessa tutkimuksessa Xing et al, vaikutus 8 GWAS liittyvän SNP CRC uusiutumisen ja eloonjäämisen tutkittiin 465 Han-kiinalaiset CRC potilaille [22]. Kaksi SNP, rs4779584 (HR = 0,33, CI = 0,15-0,72 varten homotsygoottinen kantajia villityypin alleelin (T), joka on myös riski alleeli GWAS, verrattuna niihin, jotka ovat homotsygoottisia tai heterotsygoottinen kantajia variantin alleelin (C) suojaava alleeli aiemmissa GWAS) ja rs10795668 (HR = 0,55, CI = 0,30-1,00 varten homotsygoottinen harjoittajien villityyppisen alleelin (G), joka on suojaava alleeli aiemmissa GWAS, verrattuna niihin, jotka ovat homotsygoottisia tai heterotsygoottinen kantajia variantti alleeli (A), Riskimuodon aiemmissa GWAS), liittyivät merkittävästi vähäisempi riski kuoleman ja kasvaimen uusiutumisen vastaavasti käyttäen hallitseva geneettinen malli [22]. Sillä rs4779584, tulos tämän tutkimuksen (HR = 1,01, CI = 0,46-2,22) ja että Tenesa et al (HR = 0,95, CI = 0,85-1,06) [21] ei ollut merkittävää vaikutusta Riskimuodon tämän SNP CRC selviytymisen. Tämä poikkeaa havainnoista Xing et al [22]. Todennäköinen selitys tälle poikkeama on paljon korkeampi taajuus Riskimuodon joukossa Han-kiinalaisia ​​verrattuna väestöön tässä tutkimuksessa ja että Tenesa ja työtovereiden [21], joissa oli enimmäkseen eurooppalaisten syntyperää. Vaikka alleelifrekvenssien rs4779584 Han Kiinan CRC potilaita ei suoraan raportoitu paperin Xing et al [22], laskelma alleelifrekvenssien tämän väestön perustuvat genotyyppi potilaista osoitti, että laskettu alleeli taajuuksilla ( C = 0,19 ja T = 0,81) oli yhteneväinen että Kiinan väestö on Hapmap (CHB: C = 0,18 ja T = 0,82; CHD: C = 0,16 ja T = 0,84) ja Han-kiinalaiset väestö olemme aiemmin genotyyppi (C = 0,17 ja T = 0,83) osana neljä ylimääräistä väestön käytetään genotyypitykseen valvontaa. Perustuen tietoja Hapmap ja meidän data neljä ylimääräistä populaatioiden genotyyppi (tuloksia ei ole esitetty), alleelin taajuus Riskimuodon (T) rs4779584 oli suurin han-kiinalaisten, jonka jälkeen Afrikkalainen Amerikan ja lopuksi Euroopan ja Yhdysvaltojen . Sillä rs10795668, HR eloonjäämiseen tutkimuksessamme ja että Tenesa et al [21] oli 0,82 (CI = ,37-+1,83) ja 0,98 (CI = 0,90-1,08) vastaavasti. Tämä erot tutkimustuloksia kuin Xing et al on todennäköisesti johtuu metodologisia eroja tutkimusten sijaan johtuen eroista alleelifrekvenssit kuin tutkimuksesta Xing et al [22] arvioitiin CRC uusiutumisen samalla kun tutkimus ja että Tenesa et al [ ,,,0],21] arvioitiin eloonjäämiseen ja yleistä kuolleisuutta vastaavasti.

Tämä epäjohdonmukaisuus havaintojen välillä raportoidussa tutkimuksessa ei ole yllättävää, sillä mekanismeja, joilla nämä muunnelmat muuttavat riski CRC ei ole täysin ymmärretty ja se on vielä epäselvää, miten ne saattavat vaikutus syövän etenemiseen ja potilaan eloonjäämiseen. Tällä hetkellä mahdollisia funktionaalisia vaikutuksia näistä SNP on laajimmin tutkittu varianttien klo 8 Q24 geenilokuksesta. Koska tämä lokus ei tiedetä koodata tahansa geeniä, se oli siten suunniteltu, että variantit täältä voi joko lepäävät promoottorit tai tehostajana elementtejä, jotka voivat vaikuttaa geenien transkriptiota ulkopuolella lokuksen [10]. Kuitenkin tutkimuksessa käyttämällä UCSC Browser ja VISTA Enhancer tietokanta, rs7013278 ja rs7014346, joka osoitti marginaalinen merkitys tutkimuksessamme ennen Bonferroni korjausta, ei todettu segmenttejä sisältävä otaksuttu parantajia tai ennustettu alueilla sääntelyn mahdollisia [25]. Toisaalta, rs6983267 havaittiin sijaitsevat oletetussa enhancer-elementin, joka sitoutuu TCF4, transkriptiotekijä, joka on vuorovaikutuksessa ß-kateniinin aktivoida transkriptiota Wnt kohdegeenien, jotka aktivoidaan useimmissa CRC [26], [27] . Lisäksi jotkut raportit ovat osoittaneet, että rs6983267 on pitkän kantaman fyysinen vuorovaikutus promoottorialueen MYC kolorektaalisyövässä solulinjoissa [26], [28]. Tästä huolimatta ei assosiaatio riski alleelin rs6983267 ja MYC ekspressiotasot on löydetty normaalissa ja syöpä- paksusuolen kudoksiin [17], [26], [27]. Siksi toiminnallinen seuraus rs6983267 on epävarmaa.

rs10795668 10 p14, rs3802842 11 q23 ja rs 4779584 15 q13, järjestelmällinen haku Niittymäki ja työtovereiden ole osoittanut mitään yhteyttä näiden SNP kanssa ennusti tehostajana tai säätelyelementtejä [29]. Lisätutkimuksia käyttäen kasvainnäytteestä osoitti jälleen puute alleeliset epätasapainossa Riskimuodon näiden SNP kanssa CRC, kehotukset kirjoittajat päätellä, että nämä riski variantteja ei todennäköisesti somaattisesti valittu neoplastisen etenemisen [29]. Vaikka funktionaalisia vaikutuksia näiden alttiutta SNP vielä edelleen vahvistetaan, tulokset näiden toiminnallisten tähänastisten tutkimusten tukea meidän todeta, että suurin osa alhaisen penetraation CRC variantit osallistuvat aloittamisen sijasta etenemisessä CRC.

vahvuus tutkimuksen on, että potilaat otetaan satunnaisesti 33 maakunta alueita Keski- ja Itä-NC. Nämä alueet kuuluvat kaupunkien ja maaseudun ja siten aiheet ovat monipuolisia suhteen rodun ja sosioekonominen asema. He haluavat siten edustavat todellisen CRC väestönäyte verrattuna muihin tutkimuksiin, jotka sisältävät vain potilaat muutamasta instituutiot ja ovat erittäin valittu populaatiot.

On kuitenkin joitakin rajoituksia tutkimuksessamme. Ensinnäkin rajallinen otoskoot tietyissä vaiheissa esti tarkemman alaryhmäanalyysissä. Sellaisina, on mahdollista, että yhdistykset rajoitettava potilaille tiettyjä vaiheita luultavasti ollut. Toiseksi mediaani seuranta-aika 3,5 vuotta voi olla liian lyhyt erityisesti potilailla, joilla on vaiheiden I ja II sairaus. Tällä voi olla puolestaan ​​johti alhaisempiin tapauksessa nopeudella, kun tietoja kaikista neljä vaihetta potilaista analysoitiin yhdessä ja siten johtanut marginaalinen yhdistys havaittu. Kolmanneksi tietoa taudista vapaa eloonjääminen tietoja, jotka voivat olla parempi ennustetekijöiden toimenpide verrattuna eloonjäämiseen ei ole tutkimuksessamme. Neljänneksi, kun teimme tiukan vaivaa ottaa huomioon tärkeitä kliinisiä muuttujia kuten ikä, sukupuoli, kansallisuus, taudin vaiheeseen, Kasvainimplan- ja hoitomuodon, joka voi vaikuttaa CRC selviytymisen meidän data-analyysi, emme kuitenkaan ei ole tietoa potilaiden mismatch korjauksen tila. Tämä on voinut johtaa yhdistelmä erilaisia ​​CRC samaan ryhmään analysointia varten, mikä esijännittää vaaran saadut arviot. Lopuksi näyte koko tämän tutkimuksen on kohtalainen. Tämä voi tehdä sen alimitoitettu havaita assosiointi perimä pelastautumiskoulutukseen tulokset kahdelle SNP (rs719725 ja rs10318) alhaisen alleelifrekvenssit meidän väestön tai SNP pieniä vaikutuksia eloonjäämiseen. Näin ollen rs719725 ja rs10318, tulokset näiden SNP on tulkittava varovasti. Tästä huolimatta tämän tutkimuksen tulokset tulee lisätä havainnot aiempien tutkimusten, jotka mahdollistavat tulevaisuuden meta-analyysi, joka voidaan edelleen parantaa ymmärrystämme vaikutuksia näillä harvinaisia ​​muunnoksia CRC etenemiseen.

Yhteenvetona havaitsimme ei assosiaatio 11 CRC alttius variantit 6 CRC riski lokusten tautitulosten tutkimuksessamme väestöstä, mikä viittaa vähän vaikutusvaltaa näiden SNP CRC etenemiseen.

tukeminen Information

Taulukko S1.

kromosomaalinen loci alhaisen penetraation CRC herkkyyden SNP testattu, niiden herkkyys riski alleeli TaqMan® SNP genotyypitysmääritys tunnisteet.

doi: 10,1371 /journal.pone.0041954.s001

(DOCX) B Taulukko S2.

jakautuminen potilaiden kliinis ominaisuuksien mukaan genotyyppien yksittäisten SNP.

doi: 10,1371 /journal.pone.0041954.s002

(DOCX) B

Kiitokset

Tekijät haluavat kiittää Kevin Long hänen teknistä apua tästä käsikirjoituksen.