Krooninen sairaus

tiivistelmä

Äskettäin genomin laajuinen yhdistys tutkimukset ovat tunnistettu ja validoitu geneettiset vaihtelut liittyvät virtsarakon syöpä (UBC). On kuitenkin vielä tiedetä, onko korkean riskin alleelien useiden SNP vuorovaikutuksessa keskenään, mikä johtaa vielä korkeamman sairauden riskin. Lisäksi ei ole tietoa saatavilla, kuinka UBC riskin vuoksi nämä SNP verrata riskiin tupakoinnin ja työperäisen virtsarakon syöpää ja onko sama tai eri SNP yhdistelmät ovat merkityksellisiä tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla. Vastatakseen näihin kysymyksiin, olemme analysoineet genotyypit kuuden SNP, aiemmin havaittu olevan yhteydessä UBC yhdessä

GSTM1

poisto, vuonna 1595 UBC tapauksissa ja 1760 tarkastukset, ositettu varten tupakointitapoihin. Havaitsimme vahvin vuorovaikutuksista muiden tilausten ja testattu vakautta niiden vaikutus bootstrapping. Huomasimme, että eri SNP yhdistelmät olivat merkityksellisiä tupakoitsijoita ja tupakoimattomien. Tupakoitsijoilla, polymorfismit mukana vieroitus tupakansavun karsinogeeneja olivat eniten merkitystä (

GSTM1

, rs11892031), toisin kuin tupakoimattomilla kanssa

MYC

ja

APOBEC3A

lähellä polymorfismien (rs9642880, rs1014971) on kaikkein vaikutusvaltaisin. Vakaa yhdistelmiä enintään kolme korkean riskin alleelien johti enemmän kertoimet suhde (OR) kuin yksittäisen SNP, vaikkakin yhteisvaikutus oli alle lisäaineena. Korkeimmat vakaa yhdistelmäefektit johti OR noin 2,0, joka on edelleen pienempi kuin syrjäisimmillä alueilla tupakoinnin (tässä, tupakoivat ”OR: 3.28) ja verrattavissa ammatilliseen karsinogeeniksi altistumisriskeistä joka riippuen työpaikoilla, näyttävät enimmäkseen syrjäisimpien alueiden enintään 2,0.

Citation: Schwenderin H, Selinski S, Blaszkewicz M, Marchan R, Ickstadt K, Golka K, et ai. (2012) Distinct SNP yhdistäminen Confer Alttius Virtsarakon syöpää Tupakointi ja tupakoimattomille. PLoS ONE 7 (12): e51880. doi: 10,1371 /journal.pone.0051880

Editor: Mohammad O. Hoque, Johns Hopkins University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 21 kesäkuu 2012 Hyväksytty: 12 marraskuu 2012; Julkaistu: 20 joulukuu 2012

Copyright: © 2012 Schwenderin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Deutsche Forschungsgemeinschaft (Project C4: SFB 876 ”tarjoaminen Information Resource-Rajoitettu Data Analysis” ja KI ja myöntää SCHW 1508 /3-1 HS). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

virtsarakon syöpä (UBC) on yhdeksäs yleisin syöpä maailmassa [1]. Vahvin tunnettuja riskitekijöitä ovat tupakointi, työperäinen altistuminen virtsarakon syöpää ja miessukupuoli. Se on vakiintunut, että deleetiomuunnos detoxifying vaiheen II metaboloivien entsyymi glutationi S-transferaasi M1 (

GSTM1

), lisäksi N-asetyylitransferaasi 2 (

NAT2

) hidas asetylaatio liittyvät lisääntynyt virtsarakon syövän riskiä [2] – [6]. Äskettäin geneettisiä variantteja on tunnistettu ja validoitu useissa genomin laajuinen yhdistys tutkimukset [7] – [12] ja laajennettiin työperäisen altistumisen [13] – [15].

äskettäin löydetty SNP ja vastaavat geenit on jo laajasti käsitelty [1]. Lyhyesti, rs1014971 karttoja ei-patogeeniset kromosomin alueen 22q13.1 [9] lähellä

CBX6

ja

APOBEC3A

. Chromobox homologin 7 (

CBX7

) säätelee positiivisesti E-kadheriinin ilmentymisen vuorovaikutuksessa histonideasetylaasi 2 [16]. Tämän mahdollisesti selittää menetys

CBX7

ilmentyminen liittyy erittäin pahanlaatuinen fenotyyppi syöpäkasvainten. Yliekspressio

APOBEC3

geenit voivat aiheuttaa geneettinen epävakaus [17]. Rs11892031 sijaitsee kromosomissa 2q37 käytettäessä introni- alueella UDP-glukuronosyylitransferaasin 1A (

UGT1A

) lokukseen. UGT1A on vaiheen II metaboloivien entsyymi, joka katalysoi glukuronidaatiota ja poistaminen lukuisia vierasaineiden [18], [19]. Rs1495741 (kromosomissa 8p22) tunnetaan koodaus SNP N-asetyylitransferaasi 2 (

NAT2

), joka erottelee nopean ja hitaan asetyloijille [20], [21]. Verrattuna nopeasti asetyloijilla hidas asetyloijille on lisääntynyt virtsarakon syövän riski, luultavasti koska niiden heikentynyt kyky tehokkaasti puhdistaa aromaattisia amiineja. Rs710521 [A] kromosomissa 3q28 lähellä

TP63

liittyy virtsarakon syövän riskiä [7], [14].

TP63

osoittaa vahvaa homologiaa tuumorisuppressorigeenin P53 [22,23; arvostelu: 1]. Rs8102137 on 19q12 karttoja sykliini E (

CCNE1

), joka ohjaa solusyklin etenemisen tällä G1 /S siirtyminen [24; arvostelu: 1]. Rs9642889, 30 kb ylävirtaan

MYC

kromosomissa 8q24.21, antaa herkkyys virtsarakon syöpään ja vaikutteita ilmaus

MYC

[7], [13]. Tunnettu proto onkogeenin

MYC

osallistuu valvontaan leviämisen ja solusyklin etenemisen [25]. Poistaminen detoxifying vaiheen II entsyymi glutationi S-transferaasi M1 (

GSTM1

) kromosomissa 1q13.3 johtaa vähentyneeseen vieroitus lukuisia vierasaineiden, kuten polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä, jotka ovat tunnettuja virtsarakon karsinogeeneja [13], [26 ]. Vaikka yhdistys kaikkien näiden SNP kanssa virtsarakon syöpä riski on validoitu ja vahvistettu useissa riippumattomissa ikäluokat, se ei ole vielä tiedossa, jos on olemassa vuorovaikutusta korkean riskin alleelit, ja jos niiden vaikutus vaihtelee tupakoiville ja tupakoitsijoita. Niinpä määritettiin vaikutusvaltaisin geneettisiä variantteja (rs1014971, rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137, rs9642880, ja

GSTM1

) in 1595 virtsarakon syövän tapauksissa ja 1760 tarkastuksia. Suoritimme vuorovaikutus analysoi käsittelemällä seuraavia kysymyksiä: Onko olemassa erityisiä ja vakaa SNP vuorovaikutukset johtuen korkeammat kertoimet vaihdetta kuin yksittäisten SNP? Jos näin on, nämä SNP yhdistelmiä identtisiä tai erillisiä välillä tupakoitsijoita ja tupakoimattomien? Lopuksi, kuinka suuri on yhdistetty geneettinen (SNP-pohjainen) riski verrattuna tupakoinnin ja työperäisen altistumisen? Me raportoimme että erityiset SNP yhdistelmät on korkeampi UBC riski kuin yksittäisten SNP, jossa erilliset SNP yhdistelmät antavat alttius tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla. Nämä riskit ovat kuitenkin edelleen pieni verrattuna kuin tupakointi.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

näytekokoelmatodistuksen jota Leibniz tutkimuskeskuksen Työympäristö ja Human Factors (

IfADo

) hyväksyi eettisen komission ja Leibniz tutkimuskeskuksen työympäristö ja Human Factors (Ethikkommission des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der TU Dortmund) ja Institutional Review board of Leibniz tutkimuskeskus työympäristö ja Human Factors (Wissenschaftlicher Beirat des Leibniz-Instituts für Arbeitsforschung an der TU Dortmund). Kaikki osallistujat, jos niiden kirjallinen suostumus.

Potilaat

tutkimiseksi, onko yhdistetty vaikutus SNP liittyy UBC, yhteensä 1595 UBC tapauksissa eurooppalaista syntyperää ja 1760 tarkastuksia eurooppalaista syntyperää neljästä tapaus-verrokki sarjan keräämät Leibniz tutkimuskeskuksen työympäristö ja Human Factors (

IfADo

) genotyypattiin klo glutationi S-transferaasi M1 (

GSTM1

) ja kuusi SNP (rs1014971 , rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137, rs9642880) aikaisemmin tunnistettu genomin laajuinen yhdistys tutkimukset liittyvän UBC [7], [9].

Tämä tietojoukko koostuu vahvisti virtsarakon syövän tapausten ja kontrollien ilman pahanlaatuinen sairaus osastolta urologian, Semmelweis University, Budapest, Unkari ( ”Unkari”; 246 tapausta ja 78 kontrollit), Department of Urology, Paul Gerhardt Foundation, Lutherstadt Wittenberg, Saksa ( ”Itä-Saksan” 218 tapausta ja 213 valvontaa ) niin kutsuttua ”Länsi-Saksa – Käynnissä” tapaus-verrokki sarja suoritettiin viidessä sairaalassa (yhteensä 646 tapausta ja 525 valvontaa), ja ”Länsi-Saksa – Industrial” rasittavat tapaus-verrokki-sarjassa (yhteensä 485 tapausta -111 UBC tapauksissa osastolta urologian, Klinikum Dortmund, Saksa, ja 374 UBC tapauksissa kartoitettiin tunnustamista ammattitautiin – ja 944 valvontaa). Tiedot ammatti on saatu kyselylomake oli saatavilla ”DDR” tapaus-verrokki-sarja (tiedot ammatti: 216 tapausta ja 211 valvonta) [27], [28]. Yksityiskohtaiset kuvaukset näistä neljästä tapaus-verrokki sarjan löytyy [15].

Potilaiden ominaisuudet, kuten jakelu sukupuoli, ikä diagnoosin tapauksissa ja ikä tarkastus tarkastuksia, sekä lukumäärät tapausten ja kontrollien yksittäistapauksessa-ohjaus sarja, esitetään yhteenveto taulukoissa S1, S2 ja S3. 101 tapauksessa ja 37 säätimet tuntematon tupakointitapoihin jätettiin vuorovaikutuksesta selvityksessä ryhmissä, mikä johtaa yhteensä 1494 tapausta ja 1723 tarkastukset, jotka lopulta katsottiin vaikutusten arvioimiseksi SNP yhdistelmiä UBC riskiä.

polymorfismit

eristäminen genomi-DNA: leukosyyttien suoritettiin standardimenetelmien mukaisesti. Genotyyppien SNP rs1014971, rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137, ja rs9642880 havaittiin kautta TaqMan® Assay. Tiedot SNP on esitetty liitteessä S1 ja Taulukko S4.

homotsygoottinen

GSTM1

poisto havaittiin monistamiseen

GSTM1

DNA-sekvenssi segmentin 218 emäsparin PCR: n avulla [29], [30]. Sen jälkeen kun geeli-elektroforeesin käyttäen etidiumbromidia DNA tuote havaittiin käyttäen UV-valoa. Tämä menetelmä auttoi onko vähintään yhden kopion

GSTM1

geeni oli läsnä tai kokonaan puuttuva.

Tilastollinen analyysi

Tupakointi määriteltiin tupakoimattomia, entiset tupakoitsijat eli tupakoitsijat, jotka lopettaa tupakointi vähintään vuosi ennen diagnoosia (tapaukset) tai tutkimus (valvonta), ja tupakoijilla. Entinen ja nykyinen tupakoitsijoita yhdistettiin yhdessä ”koskaan tupakoitsijoita”. Analyysit tehtiin ositettu tupakoimattomien, entiset tupakoitsijat ja tupakoijilla sekä koskaan tupakoitsijoille. Analyysit yhdistetyn koskaan tupakoitsijat ryhmiä heijastavat menneisyyden altistumista virtsarakon syöpää aiheuttaville aineille osuus latenssi ajan virtsarakon syövän vuosikymmeniä. Ikä määriteltiin ”ikä diagnoosin” tapauksia ja ”ikä tutkimus” torjunta- henkilöille.

Poikkeamat Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) tarkastettiin kussakin tutkimusryhmän ja erikseen tapauksissa ja valvontaa käyttämällä χ

2 testiä (tuloksia, katso taulukko S5). Yhdistykset Polymorfismialleelit ja tupakoinnin kanssa UBC arvioitiin soveltamalla χ

2 testiä, kertoimet suhdeluvut (OR), ja 95%: n luottamusväli (95% CI). Lisäksi syrjäisimmillä alueilla ja 95% CI ikä-, sukupuoli, tupakointi, ja tutkimuspaikan arvioitiin käyttämällä logistista regressiota.

syrjäisimmillä alueilla yksittäisten polymorfismien, ja näiden yhdistelmät polymorfismien koko kohortin sekä alaryhmien määritelty tupakointistatus koehenkilöiden, määritettiin huomioon hallitseva ja väistyvä vaikutukset SNP. Kunkin vuorovaikutus

p

polymorfismien (

p

= 2, …, 7), kymmenen yhdistelmät esittää OR, jolla on pienin p-arvot havaittiin kussakin alaryhmien. Voit tarkistaa onko tarkoituksenmukaista laskea p-arvot korkeamman asteen SNP vuorovaikutukset perustuu χ

2 jakaumaa yhden vapausasteen, myös määritetty permutaatio p-arvot ja verrattiin näiden muuttujien p-arvot. Lisäksi bootstrap strategiaa käytettiin tutkimaan vakautta syrjäisimpien SNP yhdistelmiä eri kokoisia alaryhmissä. Tämän saavuttamiseksi 500 bootstrap otettiin näytteet vastaavista alaryhmä ja lasketaan, kuinka usein top 10 SNP yhdistelmät alkuperäisestä analyysin ilmestyi kärjessä 10, top 20, ja top 50 SNP yhdistelmät (sama määrä SNP) analyyseistä vastaavan 500 bootstrap näytettä.

Sen testaamiseksi, OR tietyn SNP yhdistelmä eroaa yhä tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien, logistinen regressio mallien sovitettiin joka sisältää parametrit kunkin SNP yhdistelmä, tupakointistatus, ja näiden välinen vuorovaikutus kahden tekijän. Standardi testi vuorovaikutusta parametri tässä logistinen regressiomalli käytettiin testaamaan onko syrjäisimpien eroavat huomattavasti tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien. Tiedot tämän ja muiden tilastollisten analyysien löytyy lisäyksessä S2.

Väestö johtuvat riskit (PAR) osoittaa tapausten osuus, jotka voivat johtua tietty riskitekijä, ja yhdistetyt PAR kahden tai useamman itsenäisen riski tekijät laskettiin [31]. Pars Yksittäisten polymorfismin laskettiin perustuen säätää ja oikaisematon syrjäisimpien. Yhdistetyt PAR määritettiin perustuen oikaistu syrjäisimmille alueille homotsygoottisista ja heterotsygoottinen vs. viittaus genotyypit kunkin SNP. Syrjäisimmät alueet korjattiin ikä, sukupuoli, tupakointi, tutkimus sivusto (jos yhdistetyn opintoryhmien) ja kaikki mitatut polymorfismien mutta rs11892031, koska tämä SNP on melko suojaava vaikutus noin 16% väestöstä eurooppalaista syntyperää [32]. Kaikki neljä opintoryhmät käytettiin määrittämään PAR johtuvat tupakoinnista ja geneettisiä riskitekijöitä tässä tutkimuksessa, kun taas PAR tiettyjen ammattien perustui ”DDR” tapaus-verrokki-sarja.

yleiskatsaus UBC riskitekijöiden kirjallisuudesta, teimme laajan kirjallisuuden haun käyttämällä PubMed. Olemme mukana asiaankuuluvat paperit UBC aiheuttaa populaatioissa eurooppalaista syntyperää. Jos mahdollista, käytimme annettu säädetty syrjäisimpien alueiden määrittämiseksi PAR julkaistuista tutkimuksista. Muuten oikaisematon syrjäisimpien alueiden tai syrjäisimmille alueille lasketaan julkaistu taajuuksia käytettiin. Arvio syrjäisimpien alueiden yhdistettyjä geneettisiä riskitekijöitä tehtiin vaihtelevia taajuuksia olettaen par 30%.

Tulokset

Analyysi syrjäisimpien alueiden SNP Yhdistelmät

Tällä hetkellä ei tiedetä onko geneettisiä variantteja liittyy lisääntynyt UBC riski vuorovaikutuksessa keskenään johtuen korkeammat kertoimet suhde (OR) ja yhdistelmien kuin yksittäisten SNP. Siksi olemme analysoineet syrjäisimmille alueille yhdistelmistä jopa seitsemän polymorfismien, jotka oli aiemmin todettu yksilöllisesti liittyvän UBC [2], [7], [9], [20]. Syrjäisimmät alueet samoin kuin vastaavat 95%: n luottamusväli (95% CI) ja p-arvot yksittäisille SNP, määritetään analyysin meidän koko tutkimusryhmän ja alaryhmien määrittelemän tupakoinnista, on esitetty yhteenvetona taulukossa S6.

Analysoidaan SNP yhdistelmät, syrjäisimpien alueiden optimaalisen SNP yhdistelmät, yleensä, lisäsi numeroilla yhdistettyjen SNP (kuvio 1A). Kuitenkin tapaus numerot korkean riskin alleelien pieneni nopeasti, kun useita SNP yhdistettiin, mikä johtaa suhteellisen suuri vaihtelu kertoimet suhdeluvut bootstrap näyte (kuvio 1 B-F). Tässä vaihtelu tyypillisesti kautta vähenee useita aiheita. Toisin kuin syrjäisimmille alueille, Wald tilastotiedot vastaavat syrjäisimmillä alueilla nousi yksittäisistä SNP yhdistelmille kolmen polymorfismien. Kuitenkin kasva enää havaittu (kuvio S1), joka on jälleen korkeiden varianssien ja pienestä otoksesta.

laskentaan optimaalinen kertoimet suhteet (OR), kaikki mahdolliset yhdistelmät yhdestä seitsemään polymorfismien rs1014971, rs9642880, rs710521, rs8102137, rs11892031, rs1495741 ja

GSTM1

pidettiin. (A) Profile tontteja kertoimet suhdeluvut koko ryhmässä (musta viiva) ja alaryhmissä koskaan tupakoitsijoita (punainen viiva), tupakoivat (vihreä), entiset tupakoitsijat (sininen) ja tupakoimattomien (syaani). Linjat olivat mukana selkeys eikä ehdottaa jatkuvaa kehitystä. Katkoviivat osoittavat, kun tapausten määrä ja /tai kontrolleilla alittaa 100. Näissä tilanteissa, vastaava kertoimet suhteen olisi tulkittava varoen. (B) – (F): Jotta optimaalinen yhdistelmien esitetty (A), rasiakuvaajien kertoimet suhdeluvut lasketun 500 bootstrap näytteistä (B) koko ryhmä, (C) alati tupakoitsijoita, (D) nykyisen tupakoitsijoita, (E) entinen tupakoitsijoita ja (F) tupakoimattomien. Kahdestoista bootstrap näytteistä (kaikki mutta yksi analyysit seitsentie vuorovaikutusta koko ja tupakoitsija ryhmä), kertoimet suhteet olivat suuremmat kuin 15. esittää paremmin, nämä kertoimet suhteet eivät näy vastaavissa rasiakuvaajien. Ristit Merkitse kertoimet suhdeluvut optimaalinen yhdistelmiä alkuperäisessä analyysissä. Vastaavat käyrät testin tilastojen on esitetty kuvassa S1.

Taulukoissa 1, 2, 3 ja 4, syrjäisimpien 95% CI, ja p-arvot kymmenen yhdistelmiä kahdesta ja kolme polymorfismien pienin p-arvot löytyy analyysin koskaan tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien on esitetty. Syrjäisimmillä alueilla kymmenen yksilön vaikutuksia sekä kymmenen kaksisuuntainen ja kolmitie vuorovaikutus koko ryhmässä ja tupakoitsijan alaryhmien esitetään taulukoissa S7, S8, S9, S10, S11, S12, S13, S14 , S15, S16, S17, S18, S19 S20 ja S21. Lisäksi olemme tiivistää kuinka usein seitsemän polymorfismit esiintyvät kymmenen kaksisuuntainen ja kolmitie vuorovaikutusta eri alaryhmiin (taulukko 5).

asianmukaisuus Parametric p-arvot

Koska p-arvot määritettiin käyttäen χ

2 jakaumaa yhden vapausasteen, tutkimme sopivuutta käytetään tällaisia ​​muuttujien p-arvot yhdistelmiä useiden SNP vertaamalla näitä p-arvot vastaaviin permutaatio-pohjainen p-arvot. Lisäksi olemme lasketaan sekä keskiarvo ja varianssi testisuureen määritetään 100000 permutaatioista käytetty johtaminen jälkimmäisen p-arvot. Tulokset näistä laskutoimitukset näkyvät tietoja. Kuviot S2, S3 ja S4 osoittavat, että χ

2 lähentäminen toiminut hyvin suurimman osan kahden tai kolmen SNP, ja erityisesti, että kunkin kymmenen yhdistelmiä. Kuitenkin χ

2 lähentäminen paheni, kun useita SNP: iden, jotka ovat vuorovaikutuksessa lisääntynyt. Yllättäen, äärimmäisissä eroja p-arvot yhdistelmiä kahdesta SNP: olivat suurempia kuin ne, esimerkiksi kolmen tavalla vuorovaikutukset. Tämä oli kuitenkin merkitystä vain muutaman yhdistelmiä.

vakaus Arvioitu syrjäisimpien alueiden

Edellä esitetyt tulokset yhdessä suhteellisen pieni asia numerot alaryhmissä nykyisten, entisten ja ei- tupakoitsija yhdistelmiä yli kolme SNP, johti meidät keskittymään vuorovaikutusta kahden ja kolmen polymorfismien kun olemme analysoineet vakautta riveissä SNP yhdistelmät bootstrap näytteistä (taulukot S12, S13, S14, S15, S16 ja taulukot S17, S18, S19, S20 ja S21, vastaavasti). Riveissä olivat hyvin vakaat huomioon yksittäisten muuttujien koodittavan polymorfismien (taulukot S7, S8, S9, S10 ja S11). Lisäksi top kaksisuuntaisia ​​yhteisvaikutuksia esiintynyt kymmenen parhaan vuorovaikutukset suuri enemmistö bootstrap näytteiden (taulukot S12, S13, S14, S15 ja S16). Kuitenkin epävakaus riveissä kasvoi lukumäärää polymorfismien muodostaa yhdistelmä (esimerkiksi riveissä kolmitie SNP yhdistelmät taulukoissa S17, S18, S19, S20 ja S21).

erot asiaa SNP vuorovaikutukset tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien.

Mielenkiintoista, eri SNP yhdistelmiä saatiin tupakoimattomille ja tupakoitsijoita. Optimaalinen kolmitie SNP yhdistelmät (jolloin maksimaalinen kertoimet suhde) tupakoimattomille koostui (i) rs1014971, (ii) rs9642880, ja (iii) yksi kolmesta SNP-kohdista: rs11892031, rs1495741 tai rs710521 (taulukot 2 ja 4 sekä taulukko 5). Sen sijaan optimaalinen yhdistelmä nykyisen tupakoitsijoita koostuu

GSTM1

, rs1014971, ja yksi kolmesta SNP-kohdista: rs11892031, rs710521, ja rs9642880 (taulukko 5 sekä taulukot S14 ja S19). Vastaava tulos saatiin yhä tupakoitsijoille, jossa kuitenkin rs1014971 oli vain harvoin läsnä alkuun SNP yhdistelmät (taulukko 5 sekä taulukot 1 ja 3). Tämä SNP ei myöskään näy missään kymmenen kolmitie vuorovaikutusta entiset tupakoitsijat (taulukko 4 sekä taulukot S15 ja S20). Mielenkiintoista, entiset tupakoitsijat osoitti sekoitettu SNP rakenteessa tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien, kuten

GSTM1

(top ”tupakoitsija SNP”), rs9642880 (toiseksi paras pisteytys ”tupakoimaton SNP”), rs710521 (läsnä sekä tupakoitsija ja ei-tupakoitsija SNP yhdistelmä), sekä rs8102137 (vähiten tai toiseksi vähiten tärkeä SNP harkittaessa kolmitie vuorovaikutusta tupakoimattomilla ja tupakoijilla, vastaavasti).

vertailu julkaistut tulokset

Kun otetaan huomioon geneettisen riskit johtuvat poimia tunnettujen ja romaani polymorfismien, syrjäisimpien alueiden välillä null ja 1,34 tässä tutkimuksessa mukaisesti julkaistut tulokset tapaus-valvonta tutkimusten meta-analyysit ja GWAS, joka ei ylitä 1,81 (Taulukko 6). Erityisesti UBC riskejä johtuvan

GSTM1

ja

NAT2

osoittavat huomattavaa vaihtelua kirjallisuudessa vaihtelevat 1,28-1,70 tapauksessa

GSTM1,

ja ole merkittävää vaikutusta lieväksi riskit 1,43 hitaan

NAT2

genotyyppien ei ositettu tupakointitavat. Mitä merkitystä väestön – riippuen suhteelliset riskit ja tiheys riskitekijät – huomattava osa UBC tapauksista johtuu yleisen geneettisen riskit (30%) tai yhden polymorfismit, erityisesti

GSTM1

väestön jakautuminen riskit (PAR) vaihtelee 13%: sta 26% (taulukko 6).

vertailu Vuorovaikutus efektit Occupational and Environmental Risk

tilanne ei ole yhtä selvä riskit johtuvat työperäisen virtsarakon syöpää aiheuttavia aineita. Riski riippuu voimakkaasti väestön tutkittavana ja palvelukseenottohetkellä, jotka molemmat heijastaa rakenne paikallisen teollisuuden ja altistuksen muutokset (taulukko 7). Kokonaiselossaoloajassa PAR vaihtelevat 2-5% naisilla ja 7-10% miehillä [33], [34] ja 20-26% [35] – [37] erittäin teollistuneilla alueilla. Voimakkaasti lisääntynyt vuoksi aiheutuvia riskejä virtsarakon syöpää erityisesti β-naftyyliamiini, 4-aminobifenyyliä ja 4-kloori-o-toluidiini, löytyy vanha tutkimuksissa erittäin altistuneille työntekijöille taas selvästi ja kohtalaisesti lisääntynyt riskit ovat edelleen läsnä, mutta eivät ylittää syrjäisimmillä alueilla on kaksi [38]. Määrittäminen PAR yhden ammateissa haittaavat niiden eri taajuuksia eri alueilla, sillä yhteisten ammateissa kuten maalarit tai kampaajat myötävaikuttaa 0,2-0,9% UBC tapauksista.

Useimmat UBC tapauksista johtuu selvästi tupakoinnin (taulukko 8; esillä olevassa tutkimuksessa PAR: 46%; muut tutkimukset PAR: 50-56%). Vaikka nykyinen tupakoitsijat ovat noin 3-kertainen riski (tässä tutkimuksessa OR = 3,28, muut tutkimukset OR = 2,77-4,95) kehittää UBC – kasvaa määrä ja aika – UBC riski entiset tupakoitsijat pienenee OR = noin kaksi (läsnä tutkimuksessa OR = 2,12, muut tutkimukset OR = 1,74-2,34). Molemmat alaryhmät osaltaan lähes yhtäläisesti UBC tapauksissa tässä tutkimuksessa (entiset tupakoitsijat PAR = 29%, tupakoivat PAR = 30%), kun taas julkaistuissa tutkimuksissa arvioita PAR alueella 28-40% ja entiset tupakoitsijat 39% vuonna tupakoijilla. Mielenkiintoista, miehillä enemmän UBC tapaukset johtuvat tupakoinnista (entinen 41%, nykyinen 55%, joskus 66%) kuin naisilla (entinen 17%, nykyinen 32%, joskus 30%).

keskustelu

vertailu tulokset analysointi tupakoimattomat ja Tupakointi

erillisiä SNP kaavoja tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien löytyy analyysimme ovat merkittäviä, koska geenit lähimpänä alkuun pisteytyksen ” tupakoitsija variantit ”ovat mukana vieroitus syöpää tupakansavun, kun taas alkuun pisteytyksen” tupakoi SNP ”liittyvät solusyklikontrollin ja DNA vakautta. Poistaminen variantti

GSTM1

, polymorfismin löytyy meidän analyysin tärkein tupakoitsijoilla, johtaa menetykseen aktiivisuuden vaiheen II metaboloivien entsyymi glutationi S-transferaasin M1, joka on mukana vieroitus lukuisten polysykliset aromaattiset hiilivedyt [39], [40]. Toinen pisteytys ”tupakoitsija variantti” rs11892031 sijaitsee lähimpänä

UGT1A

klusterin [9]. UDP-glukuronosyylitransferaasin on myös vaihe II metaboloivien entsyymi, joka vastaa konjugaatio ja vieroitus useiden virtsarakon syöpää aiheuttavien aineiden läsnä tupakansavun [27], [41] – [45].

Sen sijaan kahdessa ylimmässä pisteytyksen ”tupakoi SNP” eivät ole mukana karsinogeeni vieroitus. Rs1014971 sijaitsee noin 25 kb sentromeerisesti

APOBEC3A

, joka deaminoi sytosiini urasiileiksi, jolloin pelissä rooli endogeenisen mutageneesiä [1], [9]. Toinen, rs9642880 tiedetään vaikuttavan ilmentymisen proto-onkogeenin

MYC

, joka ohjaa transkription lukuisia geenien leviämisen [7], [13]. Tämä skenaario viittaa siihen, että valvonta tekijät leviämisen ja DNA eheys ovat kriittisiä herkkyys virtsarakon syövän tupakoimattomilla. Sen sijaan entsyymien myrkkyjä tupakansavun karsinogeeneja näyttävät olevan korkeimman merkityksellinen tupakoitsijoilla.

Toinen silmiinpistävä havainto on, että kolme SNP muodostavat optimaalisen kolmitie SNP yhdistelmä tupakoimattomilla eli rs9642880 [G /T , T /T] x rs710521 [A /A, A /G] x rs1014971 [C /C], poikkeavat kolmen polymorfismien säveltäminen optimaalisen kolmitie vuorovaikutus yhä tupakoitsijoita eli rs8102137 [C /T, T /T ] x rs11892031 [A /A] x

GSTM1

null. Lisäksi optimaalinen kolmen SNP yhdistelmä tupakoimattomilla johtaa OR 1,98 (95% CI: 1,49-2,63), joka on huomattavasti korkeampi (p-arvo: 1,78 × 10

-4) kuin OR tämän yhdistelmän koskaan tupakoitsijoita (OR: 1.03, 95% CI: 0,86-1,24). Toisaalta, optimaalinen kolmen SNP yhdistelmä yhä tupakoitsijoilla esiintyy OR = 1,58 (95% CI: 1,30-1,92), joka on olennaisesti, mutta ei merkitsevästi (p-arvo: 0,143) suurempi kuin tai tämän kolmen SNP yhdistelmä tupakoimattomilla (OR: 1,21; 95% CI: ,90-+1,64). Kuitenkin tupakointi on jo liitetty OR = 3,28 (95% CI: 2,67-4,03), kun tupakoivat verrataan tupakoimattomien tutkimuksessamme väestöstä (taulukko 9). Tämä korkea OR viittaa siihen, että olosuhteissa jatkuva altistuminen tupakansavulle karsinogeeneja, osuus ”ei-tupakoitsija SNP” niiden suhteellisen pieni vaikutus solusyklin ja DNA eheys valvonta, on vähäinen merkitys.

vertailu Julkaistu tulokset

tutkia johdonmukaisuuden tämän havainnon, me uudelleen vieraili data genomin laajuinen yhdistys tutkimus UBC on Rothman et al. [9], joka validoitu rs9642880 ja rs710521 vuonna 3532 UBC tapauksissa ja 5120 tarkastuksia, ja vahvisti vaikutus

GSTM1

häviämä 2480 tapauksissa ja 3222 tarkastuksia. Olettaen monikertaisesti malli, ne myös saatiin korkeampia syrjäisimmillä alueilla tupakoimattomille verrattuna koskaan tupakoitsijoita rs9642880 (1,24 tupakoimattomien vs. 1,16 tupakoitsijoille) ja rs11892031 (1,49 vs. 1,31). Korkeampi OR varten rs9642880 ristiriidassa tutkimuksen Kiemeney et al. [7], joka ilmoitti, ettei yhdistys rs9642880 kanssa tupakoinnin. Myös havainnot korkeamman tai rs11892031 tupakoimattomilla on vastakohtana Tang et al. [32], joka löysi suuremman riskin koskaan tupakoitsijoita (OR = 1,28) kuin tupakoimattomilla (OR = 1,23), joka perustuu alijoukon tutkimuksen ryhmien Rothman et al. (GWAS vaihe 1 [9]). Ei kuitenkaan eroa havaittiin rs710521 (1,13 vs. 1,14) mukaisesti löytö GWAS [7], ja vastakkainen suuntaus osoitettiin rs1014971 (1,11 vs. 1,16) ja

NAT2

koodaus SNP rs1495741 (1,00 vs. 1,18) mukaisesti oletettu suurempi riski hidas asetyloijille tupakoitsijoilla. Siksi ero olisi silti tulkita varoen, kunnes riippumattomat vahvistavia tietoja.

Järjestö keskuudessa

GSTM1

null genotyyppi, tupakointi ja virtsarakon syöpä on ollut kiistanalainen, koska ensimmäinen tutkimus Bell et ai. vuonna 1993 [2]. Heidän tutkimuksessaan tupakoitsijat oli OR = 1,8 ja tupakoimattomien OR = 1,3, mikä osoittaa suurempia riskejä tupakoitsijoilla puutteen vuoksi on

GSTM1.

Kuitenkin viimeaikaiset meta-analyysit ja suuret tai yhdistetyissä tutkimuksissa löydetty mitään tai vain heikko näyttöä yhdistyksen välillä

GSTM1

ja tupakointi [9], [46] – [48], kun taas Rothman et al. [9] raportoitu jopa suurempi tai tupakoimattomien kuin koskaan tupakoitsijoita (1,71 vs. 1,47). Tässä yhteydessä on syytä mainita, että tutkimuksemme ryhmät esittelevät suurempi osuus ammatillisen altistumisen virtsarakon syöpätapausta. Tämä voi olla erityisen tärkeää

GSTM1

. Esimerkiksi on osoitettu, että virtsarakon syöpää sairastavien potilaiden ammatillisia historia hiilen, rauta- ja terästeollisuudessa, eli altistumista polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä, esitetään suuri osuus

GSTM1

null genotyyppiä [49]. Vuosikymmeniä sulkemisen jälkeen näiden teollisuudenalojen,

GSTM1

genotyypit olivat yhtä kummassakin tapauksessa ja tarkastukset (

GSTM1

null: 52%) [50].

Gain Ottaen SNP vuorovaikutukset

Olemme osoittaneet, että SNP yhdistelmät johtavat alle lisäaineen syrjäisimpien verrattuna vaikutus yksittäisten SNP: iden. Esimerkiksi syrjäisimpien alueiden ja ”tupakoimattomien SNP” rs1014971 ja rs9642880 ovat 1,63 = 1 /0,61 ja 1,48, vastaavasti, tupakoimattomilla (kaikille syrjäisimmille alueille yksittäisten SNP, katso taulukko S6). Vertailun vuoksi yhdistelmä SNP: tuloksena on OR 1,91 tässä alaryhmässä (taulukko S16), joka on suurempi kuin yksittäisten vaikutusten, mutta pienempi kuin 1,63 + 1,48 = 3,11. Lisäämällä kolmas SNP on rs1014971 × rs9642880 yhdistelmä johtaa kasvoi vain 0,07 (taulukko S21). Vähemmän kuin additiivinen vaikutus ei ole yllättävää ottaen huomioon suhteellisen korkeat taajuudet korkean riskin alleelien (rs1014971 [C /C]: 40%; rs9642880 [G /T, T /T]: 71%; rs710521 [A /A, A /G]: 93%) in savuton valvonnan ja niiden päällekkäisyys yksittäisten SNP (kaksisuuntainen vuorovaikutus: 27%; kolmitie vuorovaikutus 24%). Siksi on epätodennäköistä, että lisäämällä edelleen ”vähäinen vaikutus” tai ”wimp SNP” [1] johtaisi asiaan kasvu yhdistetyssä syrjäisimpien alueiden populaatioissa eurooppalaista syntyperää.

Analyysi Population Jakautuminen Riskit

Kaikkiaan on arvioitu, että jopa 30% virtsarakon syövän tapauksista selittyy geneettisiä riskitekijöitä [47], [51] (katso myös taulukko 6), kun taas noin puolet kaikista UBC tapauksista aiheutuu tupakointi [48], [52], [53] (katso myös taulukko 8).