Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

taajuudet EML4-ALK fuusio geenin ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) eri viittaavia tekijöitä kuvataan aikaisemmat tutkimukset ovat epäjohdonmukaisia. Avain demografiset ja patologisten piirteitä liittyy EML4-ALK -fuusiogeenin ei ole lopullisesti vahvistettu. Tämä meta-analyysi suoritettiin vertaamaan taajuutta EML4-ALK-fuusiogeenin potilailla, joilla on eri viittaavia tekijöitä ja tunnistaa rikastetun populaation potilailla, joilla on NSCLC kätkeminen EML4-ALK-fuusiogeeni.

Methods

PubMed ja EMBASE tietokantoja kaikista tutkimuksista EML4-ALK fuusio geenin pienisoluista keuhkosyöpää etsittiin heinäkuuhun 2014. kriteerit lista ja syrjäytymisen kriteerejä käytetään seulomaan tutkimuksiin. Taajuus EML4-ALK fuusio geeni ja viittaavia tekijöitä, kuten tupakointi, patologisen tyyppi, sukupuoli, ja EGFR tila oli otetun.

Tulokset

Seitsemäntoista tavarat, joissa on 4511 NSCLC tapaukset olivat sisälly tähän meta-analyysiin. Merkittävä alempi EML4-ALK fuusio geeni positiivisia liittyi tupakoitsijoita (yhdistetty OR = 0,40, 95% CI = 0,30-0,54,

P

0,00001). Huomattavan suuri EML4-ALK fuusio geeni positiivisuus rate liittyi adenokarsinoomat (yhdistetty OR = 2,53, 95% CI = 1,66-3,86,

P

0,0001) ja naisten (yhdistetty OR = 0,61, 95% CI = ,41-+0,90,

P

= 0,01). Huomasimme, että huomattavasti pienempi EML4-ALK fuusio geeni positiivisuus rate liittyi EGFR-mutaatio (yhdistetyt OR = 0,07, 95% CI = +0,03-+0,19,

P

0,00001). Julkaisua ei bias havaittu mitään meta-analyysi (kaikki

P

arvo Egger testi 0,05); kuitenkin, koska pieni otoskoko, ei tulokset olivat meta-analyysi koskien EGFR-geenin asema.

Johtopäätös

Tämä meta-analyysi paljasti, että EML4-ALK -fuusiogeenin korreloi joiden ei koskaan /valo tupakointitavoista, naisten ja patologinen tyyppi adenokarsinooma, ja on suurelta osin toisensa poissulkevia EGFR.

Citation: Wang Y, Wang S, Xu S, Qu J, Liu B (2014) ennusteeseen viittaavia Ominaisuudet Potilaat, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä kätkeminen EML4-ALK Fusion Gene: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (10): e110617. doi: 10,1371 /journal.pone.0110617

Editor: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 24 tammikuu 2014; Hyväksytty: 19 syyskuu 2014; Julkaistu: 31 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus rahoittivat Liaoningin Science and Technology Project (avustus nro 2007408001-8, 2012225019) ja Natural Science Foundation of Liaoningin maakunnassa (nro 20061030). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistelua käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Koska 2000-luvun alussa, tarkempi käsitys molekyylibiologian ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on johtanut merkittäviä edistysaskeleita hoitoon tämän kasvaimen. Distinct alatyyppiä NSCLC ohjaavat erityiset geneettiset muutokset ja ovat herkkiä estäjiä aktivoitujen onkogeenisten reittejä [1]. Mutaatioiden tunnistaminen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR), K-ras-geenin, ja viimeksi piikkinahkaisten mikrotubuluksiin liittyvä proteiini-kaltainen 4 ja anaplastinen lymfooma kinaasi (EML4-ALK) fuusio geeni on ollut ratkaiseva vaikutus hoitoon NSCLC.

EML4-ALK fuusio geeni kuvattiin ensimmäisen vuonna 2007 Soda ja työtovereiden [2], joka seulottiin cDNA-kirjaston johdettu syövän kudosta 62-vuotiaan japanilaisen miespotilas NSCLC. Inversioiden sisällä lyhyen varren kromosomin 2 (johon 2p21 ja 2p23; noin 12 Mb välein) tuloksena muodostuu tämän fuusio geenin, joka johtaa konstitutiivisen ALK kinaasiaktivaatiota, jolla on voimakas kasvaimia synnyttävän aktiivisuuden sekä

in vitro

ja

in vivo

[2] – [4]. Näiden Tuumorien EML4-ALK-fuusiogeenin on ratkaiseva kriittisen kasvun polkuja, jolloin aktivoinnin PI3K /AKT ja MAPK /ERK reitit alavirran [1]. Tyrosiinikinaasin estäjä, crizotinib, on osoitettu inhiboivan selektiivisesti syöpäsolujen kasvua kanssa EML4-ALK-fuusiogeeni.

Aikaisempien tutkimusten, läsnä ollessa tämän fuusiogeenin on todennäköisempää läsnä potilailla, joilla on tietyn kohderyhmän ominaisuudet. Osa edellinen tutkijat ovat tunnistaneet EML4-ALK pääasiassa nuorten naisten tupakoimattomilla adenokarsinooma [2], [5], [6], kun taas muut raportit ovat tunnistaneet tämän fuusio geenin eri väestöissä [7] – [9]. Viittaavia tekijöitä liittyy EML4-ALK ei ole täysin vahvistettu. Pieni kokonaismäärä osallistuneista potilaista kummassakin tutkimuksessa saattaa selittää näitä eroja. Jotta tiedettäisiin rikastetun populaation potilaiden NSCLC kätkeminen EML4-ALK fuusio geenin ja tunnistaa enemmän hyödyllistä tietoa ehdokas valinta ALK tyrosiinikinaasiestäjä terapia, suoritimme tämä meta-analyysi vertaamaan taajuutta EML4-ALK -fuusiogeenin potilailla, joilla on eri viittaavia tekijöitä.

Materiaalit ja menetelmät

meta-analyysi tehtiin, mukaan PRISMA lausuman (Preferred raportointi eriä järjestelmälliseen arvostelut ja meta-analyysit) [10], kuten hakustrategia, valintakriteerit, tietojen abstraktio ja tietojen analysointi.

1 haku strategia

Haimme PubMed ja EMBASE tietokantoja kaikille artikkeleita assosiaatiota EML4-ALK fuusio geenin ja NSCLC heinäkuuhun 2014. lääketieteellinen aihe otsikot ja avainsanoja käytetään haussa olivat ”EML4-ALK fuusio geeni, ihmisen”, ”EML4-ALK”, ”nonsmall keuhkosyöpä”, ”karsinooma, ei-pienisoluisen keuhkosyövän”, ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä”, ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä”, ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä” ja ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä”. Aiheeseen liittyviä artikkeleita haettiin myös laajentaa hakua. Kaikki lainaukset ja abstraktit hankittu tarkistettiin. Viittaukset artikkeleista hankitun haettiin myös käsin. Ei kieli rajoituksia oli otettu käyttöön.

2 ja poissulkukriteereitä

hyväksyttävät tutkimukset oli täytettävä seuraavat kriteerit: (1) välinen assosiaatio EML4-ALK-geenin ja viittaavia tekijöitä sairastavien potilaiden NSCLC selvitettiin; (2) diagnoosi NSCLC tehtiin mukaisesti patologisen tulokset; (3) tutkimukset kokotekstiartikkeleita; ja (4) riittävät tiedot arvioimiseksi kertoimet suhde (OR), jossa on 95%: n luottamusväli (CI).

Poissulkukriteerit olivat: (1) kaksoiskappale tiedot; (2) abstrakti, kommentti, selostukset, ja pääkirjoitus; ja (3) tiedot ovat riittämättömät raportoitu.

3 Data abstraktio

Seuraavat asiat kerättiin: etunimi ensimmäisen tekijän; julkaisuvuosi; Alkuperämaa; etnisyys potilaista; määrä otetuista potilaista; taajuus EML4-ALK-fuusiogeenin; havaitsemismenetelmä; ja viittaavia tekijöitä (sukupuoli, tupakointi, patologisen tyyppi, ja EGFR tila). Kaikki edellä mainitut informations huolellisesti erikseen poimittu kaikista hyväksyttävistä julkaisuista kaksi tutkijaa. Jos kaksi tutkijaa eivät päässeet yksimielisyyteen, tulos tarkasteli kolmas tutkija.

4 Tilastollinen analyysi

Vahvuus yhdistyksen välisen EML4-ALK fuusio geenin ja kliiniset piirteet NSCLC arvioitiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI). Chi-neliö perustuva Q testiä käytettiin arvioimaan tilastollinen heterogeenisuus tutkimuksia. Kun heterogeenisuus olemassa, satunnainen vaikutusten malli perustuu Dersimonian ja Laird menetelmää käytettiin laskemiseen yhdistettyä OR kustakin tutkimuksesta Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten malli perustuu Mantel-Haenszelin menetelmää käytettiin. Julkaisu bias tutkittiin käyttäen suppilon juoni ja Egger testi. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen Review Manager ohjelma (RevMan versio 5.3) ja tilastollinen ohjelmistopaketti R (versio 2.15.1) [11]. Kaikki testit olivat kaksipuolisia ja merkitys asetettiin arvoon 0,05.

Tulokset

Hankintaprosessi tutkimuksia on esitetty kuvassa. 1. yhteensä 17 artikkelia [5] – [8], [12] – [24] tapasimme kriteereillä ja sisällytettiin lopulliseen meta-analyysi, joka koostui 4511 NSCLC tapauksissa. Ominaispiirteet kunkin tutkimuksen esitetty taulukossa S1. Niistä 17 tutkimusta, 13 mukana aasialaiset, 2 mukana valkoihoiset, ja 2 mukana sekapopulaatioon. Proteiini tunnistusmenetelmiä sisältyvät RT-PCR (10 tutkimusta), FISH ja IHC (2 tutkimusta), FISH (3 tutkimus), ja IHC (2 tutkimus).

oli 16 tutkimuksia, jotka olivat olleet suoritetaan havaitsemaan EML4-ALK fuusio geenin tupakoitsijoita ja tupakoimattomien kanssa NSCLC. Yhdistetty taajuus EML4-ALK oli 3,59% (72/2006) ja 8,59% (174/2026) tupakoitsijoilla ja ei /kevyt tupakoitsijoita, vastaavasti. Kaiken kun kaikki voivat tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi (Fig. 2), ei merkittävää heterogeenisyyttä havaittu (I

2 = 37%,

P

= 0,07), mikä valitsimme kiinteiden vaikutusten malli ja totesi, että huomattavasti pienempi EML4-ALK fuusio geeni positiivisuus rate liittyi tupakoitsijoita (yhdistetty OR = 0,40, 95% CI = 0,30-0,54,

P

0,00001).

tunnistettu 15 tutkimuksia, jotka on osoitettu taajuus EML4-ALK fuusio geenin adenokarsinoomia ja ei-adenokarsinoomat. Yhdistetty taajuus EML4-ALK oli 6,85% (158/2308) ja 2,63% (26/990) vuonna adenokarsinooman ja ei-adenokarsinoomia, vastaavasti. Kun kaikki hyväksyttävistä tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi (kuva 3), ei merkittävää heterogeenisyyttä havaittu (I

2 = 18%,

P

= 0,25), mikä päätimme kiinteä -effects malli ja totesi, että merkittävästi suurempi EML4-ALK fuusio geeni positiivisuus rate liittyi adenokarsinoomat (yhdistetty OR = 2,53, 95% CI = 1,66-3,86,

P

0,0001).

Gender oli saatavilla 16 tutkimuksiin, ja mukana yhteensä 2265 mies- ja 1682 naispotilaiden. EML4-ALK havaittiin 118 (4,82%) miehillä ja 135 (7,64%) naisilla. Tulokset tästä meta-analyysi on esitetty kuviossa. 4. Kaiken kun kaikki hyväksyttävistä tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi, merkittävä heterogeenisuus havaittiin (I

2 = 45%,

P

= 0,03), joten random-vaikutusten malli oli valittu. EML4-ALK mutantti kasvaimet olivat todennäköisemmin naisia ​​(yhdistetty OR = 0,61, 95% CI = 0,41-0,90,

P

= 0,01).

neljä esitettyjen tutkimusten kliinistä tietoa assosiaatiosopimuksen välisestä EML4-ALK ja EGFR-geenien. Tulokset meta-analyysi on esitetty kuviossa. 5. 399 NSCLC potilaalla on EGFR-mutaatio oli 3 (0,75%) potilaista kätkeminen EML4-ALK. Vuonna 743 pienisoluista keuhkosyöpää villin tyypin EGFR oli 91 (12,25%) potilaista kätkeminen EML4-ALK-geenin. Kaikki hyväksyttävistä tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi, eikä merkittäviä heterogeenisuus havaittiin (I

2 = 6%,

P

= 0,37); Siten kiinteiden vaikutusten malli valittiin. Huomasimme, että huomattavasti pienempi EML4-ALK fuusio geeni positiivisuus rate liittyi EGFR mutantti kasvaimia (yhdistetty OR = 0,07, 95% CI = 0,03-0,19,

P

0,00001).

Ei julkaistu bias havaittiin tahansa meta-analyysi (kaikki

P

-arvot on Egger n testit olivat 0,05), kuten taulukossa S2. Kuitenkin, koska pieni otoskoko, ei ollut tuloksia meta-analyysi koskien yhdistys EML4-ALK ja EGFR tila.

Keskustelu

Perustuen tutkimuksiin sisältyvät tähän meta -analyysiohjelman ilmaantuvuus EML4-ALK vaihteli 1,6%: sta 16,4% potilailla, joilla oli NSCLC [5] – [8], [12] – [24]. Vaikka taajuus EML4-ALK NSCLC potilailla oli alhainen, koska esiintyvyys NSCLC kasvaa maailmanlaajuisesti, absoluuttinen määrä NSCLC potilaiden kätkeminen EML4-ALK fuusio geeni on huomionarvoista. Todellakin, viittaavia tekijöitä voisivat auttaa meitä tarkasti valita rikastetun populaation joissa on tämä tietty molekyyli alijoukon NSCLC kliinisessä käytännössä. Esillä meta-analyysi 17 tutkimusta, johon kuului 4511 tapauksissa kävi ilmi, että EML4-ALK -fuusiogeenin korreloi kanssa ei koskaan /valo tupakointitavoista, naisten ja patologinen tyyppi adenokarsinooma, ja on suurelta osin toisensa poissulkevia EGFR.

taajuudet EML4-ALK NSCLC potilailla, joilla on eri tupakoinnin statukset kuvattu aiemmissa raporteissa ovat epäjohdonmukaisia. Ensimmäisessä raportissa tämän fuusio geenin NSCLC [2], EML4-ALK havaittiin viidellä potilaalla, joista kaksi todettiin olevan tupakoinnin historiaa. Myöhemmässä tutkimuksissa ennen 2009, EML4-ALK oli vaihtelevasti havaittiin tupakoitsijoilla ja tupakoimattomilla [18], [19], [25], [26], jossa ehdotetaan puute yhdistyksen välillä läsnäolo EML4-ALK ja tupakointitavoista. Vuonna 2009 Shaw ja työtovereiden [7] ilmoitetaan, että läsnäolo EML4-ALK on todennäköisempää potilailla, joilla on ei koskaan /valo tupakoinnista. Nykyisessä meta-analyysi, huomasimme, että EML4-ALK liittyy vahvasti koskaan /valo tupakoinnin historiaa.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että EML4-ALK tapahtuu huomattavasti tiheämmin adenokarsinooma [5] – [7], [12], [15], [18], [19], kun taas jotkut tutkimukset ovat myös raportoitu, että EML4-ALK tapahtuu yhtä usein kuin adenokarsinoomissa [8], [13], [14] , [16], [17]. Meidän meta-analyysi vahvisti, että EML4-ALK liittyy merkittävästi adenokarsinooma. Verrattuna ei-adenokarsinoomat, yleinen OR EML4-ALK keuhkojen adenokarsinooman oli 2,53.

raportoitiin taajuudet EML4-ALK Miesten ja naisten välillä ovat olleet ristiriitaisia. Shaw et ai. [7] osoitettiin, että EML4-ALK potilaat ovat todennäköisemmin miehillä. Sen sijaan, EML4-ALK -fuusiogeenit havaittiin pääasiassa naisilla muissa tutkimuksissa [15], [18]. Meta-analyysi suoritetaan Li et al. [6] totesi, että ei ollut merkittävää eroa miesten ja naisten ryhmiä. Kuitenkin nykyinen meta-analyysi osoitti, että potilailla, joilla on EML4-ALK positiivisia kasvaimia ovat todennäköisemmin nainen.

voi olla mahdollinen vuorovaikutus välillä sukupuolen ja tupakoinnista. Aasian maissa tupakointimäärään naisilla oli paljon alhaisempi kuin ihminen, ja alempi kuin naiset länsimaissa [27] – [30]. Tämä meta-analyysi mukana enemmän tutkimuksia Aasian väestö, ja lisää naispotilaiden olivat tupakoimattomia, joka voi olla syy on inconformity sukupuolten välisen meta-analyysin Li [6] ja tämä meta-analyysi.

on raportoitu, että yksimielisyyttä ALK fuusio ja EGFR mutaatioita on harvinainen tapahtuma (3/399) [17] – [19], [23], [26]. Potilailla, joilla on EGFR-mutaatio, läsnäolo EML4-ALK oli merkittävästi pienempi kuin potilailla, joilla on villityypin EGFR. Zhang et ai. [5] on raportoitu, että läsnä ALK fuusioiden korreloi villityypin EGFR tila. Hän tunnisti 1 12 potilaalla, joilla oli EML4-ALK fuusio geenin sekä EGFR-mutaatio; potilas oli kiinalainen nainen tupakoi joiden histologinen adenokarsinooma [5]. Vaikka potilaalla on EML4-ALK useita samoja kliinis-potilaisiin, joiden EGFR mutaatioita, kuten ei koskaan /kevyt tupakointitavoista ja adenokarsinooma histologia, nykyinen meta-analyysissä havaittiin, että EML4-ALK fuusio geeni oli toisensa poissulkevia EGFR mutaatioita, mikä viittaa erillisten geneettinen alatyyppi keuhkoadenokarsinooma.

Aiemmissa tutkimuksissa EML4-ALK oli useammin löytyi nuorilla potilailla [7], [8], [13]; kuitenkin, tässä meta-analyysi, ikä tietoja ei yhdistetty, koska eri kohdista rajaus.

Crizotinib on pieni molekyyli, tyrosiinikinaasi-inhibiittorin, joka on alun perin kehitetty inhibiittorina mesenkymaalisten-epiteelin siirtymistä kasvutekijää (c-MET). Vuonna 2010 yhden haaran, vaiheen 1 tutkimuksessa annettiin crizotinib potilailla, joilla on NSCLC kätkeminen EML4-ALK valmistui [31]. Kokonaisvaste oli 57% ja taudin torjumiseksi hinnat olivat 87% 8 viikon ajan ja 66% 16 viikon [31]. Havainnot Nykyisen meta-analyysi voivat helpottaa potilaan valinta EML4-ALK estäjähoidossa.

Joitakin rajoituksia tämän meta-analyysi olisi tunnustettava. Ensinnäkin, ei ollut satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (RCT) osallistuu tähän meta-analyysiin. Koska ei ollut tietoa RCT tämän aiheen, me rajoittanut soveltamisalaa nämä etu- ja jälkikäteen tutkimuksissa saada parasta käytettävissä olevaa tietoa. Toiseksi, koska vain pieni osa EML4-ALK-positiivisten pienisoluista keuhkosyöpää, otoskoko analysoitaviksi oli pieni. Kolmanneksi aikaisemmat tutkimukset suoritetaan pääasiassa Itä-Aasiassa. Oli vain kahteen tutkimukseen osallistuu valkoihoisilla, ja kaksi mukana sekapopulaatioon. Onko eri rotu edistää ero EML4-ALK on edelleen tuntematon. Tulokset tästä meta-analyysi voidaan jännitetty rotu. Lopuksi, emme voi analysoida yhdistyksen välillä EML4-ALK ja potilaan iän vuoksi erilaista tietojen esittäminen ikä.

Yhteenvetona meidän meta-analyysi osoitti, että esiintyvyys EML4-ALK -fuusiogeenin oli merkittävästi korkeampi koskaan tai kevyen tupakoitsijoita, naiset, potilaat, joilla EGFR villityypin ja adenokarsinooman. Kuitenkin tutkimukset osallistuivat tähän meta-analyysi kaikilla oli pieni otoskoko; siten lisätutkimuksia suuret otoskoko tarvitaan vahvistaa havaintomme.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Kuvaava tiivistelmä tutkimuksissa käytettiin meta-analyysissä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0110617.s001

(DOCX) B Taulukko S2.

tulokset Egger n testit julkaisu bias.

doi: 10,1371 /journal.pone.0110617.s002

(DOCX)

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0110617.s003

(DOC) B

Kiitokset

Kirjoittajat haluavat kiittää International Science muokkaus asiantuntevista auttaa muokkaamalla käsikirjoituksen.