Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Toimiva -94 lisäys /poisto polymorfismi (rs28362491) in promoottorin NFKB1-geenin ilmoitettu vaikuttavan

NFKB1

ilmaisun ja antaa alttius eri syöpätyyppien. Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko polymorfismi liittyy riski virtsarakon syöpään.

Materiaalit ja menetelmät

TaqMan määritystä käytettiin määrittämään genotyyppi keskuudessa 609 tapausta ja 640 valvontaa kiinalaisessa väestöstä. Logistinen regressio käytettiin arvioimaan assosiaatio polymorfismin ja virtsarakon syövän riskiä, ​​ja kvantitatiivinen reaaliaikainen polymeraasiketjureaktio käytettiin määrittämään

NFKB1

mRNA: n ilmentymisen.

Tulokset

verrattuna ins /ins /ins /del genotyyppejä, del /del genotyyppi liittyi merkittävästi lisääntynyt riski virtsarakon syöpään [oikaistu odds ratio (OR) = 1,92, 95%: n luottamusväli (CI) = 1,42-2,59] . Lisääntynyt riski oli näkyvämpi keskuudessa aiheista yli 65-vuotiaita (OR = 2,37, 95% CI = 1,52-3,70), miespuolisilla henkilöillä (OR = 1,97, 95% CI = 1,40-2,79) ja potilailla, joilla oli itse ilmoitettu suvussa syöpä (OR = 3,59, 95% CI = 1,19-10,9). Lisäksi polymorfismi liittyi suurempi riski sairastua kuin lihas invasiivisia virtsarakon syöpä (OR = 2,07, 95% CI = 1,51-2,85), luokka 1 virtsarakon syöpä (OR = 2,40, 95% CI = 1,68-3,43), yksi kasvain virtsarakon syöpä (OR = 2,04, 95% CI = 1,48-2,82) ja pienempi kasvaimen kokoa virtsarakon syöpä (OR = 2,10, 95% CI = 1,51-2,92). Ilmaisu on

NFKB1

mRNA virtsarakon syövän kudoksissa homotsygoottista paikoilleen genotyyppi oli korkeampi kuin niistä poistetaan alleeli.

Johtopäätökset

Yhteenvetona -94 ins /del ATTG polymorfismin

NFKB1

promoottori voi myötävaikuttaa etiologiaa virtsarakon syövän Kiinan väestöstä.

Citation: Li P, Gu J, Yang X, Cai H, Tao J, Yang X, et al. (2013) Toiminnallinen Promoottori -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

Gene liittyy virtsarakon syövän riski kiinalaisessa väestöstä. PLoS ONE 8 (8): e71604. doi: 10,1371 /journal.pone.0071604

Editor: Antonia Vlahou, Biomedical Research Foundation, Academy of Athens, Kreikka

vastaanotettu: 01 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 08 heinäkuu 2013; Julkaistu: 20 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Program for Development of Innovative Research Team ensimmäisen Affiliated sairaala Nanjing Medical University, maakunnan Initiative Program korkeutensa Disciplines Jiangsun maakunnassa, National Natural Science Foundation of China (avustukset nro 81272832 ja 81201997), Natural Science Foundation of Jiangsun maakunnassa (myöntää nro BK2011848) ja Priority Academic ohjelmasuunnitteluosastolle Jiangsun korkeakouluista (papD). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Virtsarakon syöpä, lähinnä uroteelisyövässä (UCC), on toiseksi yleisin urogenitaalinen maligniteetti, joka johtaa huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta [1]. UCC on heterogeeninen sairaus, jossa 70% potilailla, joilla ei-lihas- invasiivisia kasvaimia ja 30% esittelee lihas-invasiivisen sairauden liittyvän huonoon ennusteeseen kaukaisten etäpesäkkeitä [2] – [4]. Nämä kasvaimet ovat elinikäinen uusiutumisen riskiä, ​​mutta eivät yleensä ole hengenvaarallisia. Riskitekijöitä virtsarakon kasvaimien synnyn voidaan jakaa kolmeen ryhmään: geneettinen ja molekyylitason poikkeavuuksia, kemiallisia tai ympäristöaltisteiden, ja kroonista ärsytystä [5], [6]. Vaikka monet ihmiset altistuvat edellä mainitut riskitekijät, vain murto-osa altistuneiden kehittyy UCC. Siten yksittäiset vaihtelut alttius riskitekijöihin johtavat virtsarakon syövän syntymistä voi olla olemassa.

Nuclear tekijä-KB (NF-KB) tunnistettiin ensimmäisen kerran vuonna 1986 B-solu tekijä, joka sitoutuu sivuston tehostaja-alue, on geeni, joka koodaa immunoglobuliinin κ kevytketjun [7]. Sen jälkeen, NF-KB: n on osoitettu säädellä monien geenien transkription immuunivasteen, soluadheesio, erilaistuminen, proliferaatio, angiogeneesi, solustressiä reaktioita, kasvaimen kehittymisen, ja solujen eloonjääminen ja apoptoosin [4]. Useat tutkijat ovat raportoineet konstitutiivisen NF-KB: n eri kasvaimen soluissa ja solulinjoissa, kuten rintasyövän [8], paksusuolen ja peräsuolen syövän [9], [10], keuhkosyöpä [11], [12], ja haimasyövän [13]. NF-KB: n on raportoitu olevan mahdollisesti liittyy virtsarakon syövän kasvua suojaamalla syöpäsolujen apoptoottisen solukuoleman [14]. NF-KB on heterodimeeri Rel perheen viisi jäsentä, eli RelA, RelB, c-Rel, p50 (NF-κB1), ja p52 (NF-κB2); se on myös yhtymispiste jonkin verran samanlaista metabolista ja onkogeenisten reitit [15].

NFKB1

geeni, joka sijaitsee ihmisen kromosomissa 4q24, koodaa proteiinia p50, joka voisi toimia transkription tekijä säätelemään kohdegeenin transkription [16], [17]. -94 Ins /del ATTG polymorfismi (rs28362491) in

NFKB1

promoottori kuulemma saa aikaan sääntelyn vaikutus

NFKB1

geeni ja on merkitystä alttiuteen yksilöiden oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien maha- syöpä [18], munasarjasyöpä [19], eturauhassyöpä [20], ja suun okasolusyöpä [21]. Riemannin

et al.

[22] ilmoitti, että

NFKB1

(p50) mRNA ilmaisu on suurempi tuumorikudoksissa kanssa ins /ins genotyyppi kuin ne, joilla on ins /del + del /del genotyyppi. He totesivat myös, että potilailla, joilla on homotsygoottinen deleetio hallussaan tilastollisesti suurempi riski kasvaimen uusiutumisen kuin kantajia yhden tai useamman insertion alleelien ei-lihas- invasiivisia virtsarakon syöpään. Kuitenkin niiden tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä välillä -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori ja virtsarakon syövän riskiä [22].

Tässä tutkimuksessa olemme arveltu, että -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori liittyy virtsarakon syövän riskiä. Tämä hypoteesi testattiin jatkuvaa, sairaala-pohjainen, tapauskontrollitutkimuksessa kiinalaisessa väestöstä.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Tutkimus hyväksyttiin Institutional Review Board ensimmäisen Affiliated sairaala Nanjing Medical University, Nanjing, Kiina. Kirjallinen suostumus saatiin kaikki osallistujat mukana tässä tutkimuksessa.

Potilaille ja valvonta

Osallistujat tässä tutkimuksessa olivat 609 virtsarakon syöpäpotilailla ja 640 ikä verrokit. Kaikki koehenkilöt olivat Han väestöstä asuu Jiangsun maakunnassa ja Anhuin maakunnassa Itä-Kiinassa. Virtsarakon syöpää potilasta rekrytoitiin heinäkuusta 2006 ja heinäkuun 2012 Department of Urology, ensimmäinen Affiliated sairaala Nanjing Medical University. Potilaat, joilla on historia syövän, metastasized syöpä muista tai tuntematon alkuperä, ja edellinen sädehoitoa tai kemoterapiaa suljettiin pois. Diagnoosi virtsarakon syövän varmistettiin histopatologisia analyysi. Cancer-vapaa Verrokkiyksilöitä taajuus sovitettu iän (± 5 vuotta) ja sukupuoli, ja olivat geneettisesti liity tapauksiin. Kaikki säätimet rekrytoitiin terveillä koehenkilöillä, jotka etsivät lääkärintarkastus että poliklinikalla samassa sairaalassa. Kontrollit suljettiin pois, jos heillä oli viittaavia oireita virtsarakon syövän, kuten verta virtsassa. Ennen rekrytointi, kaikkia aineita haastateltiin henkilökohtaisesti keräämään demografisia tietoja ja kliinisiä tekijöitä, kuten ikä, sukupuoli, rotu, tupakoinnin, alkoholin juominen, ja itse ilmoitettu suvussa syöpä. Mukaan kasvain-solmuun-etäpesäke luokitus näyttämölle (2002 International Union Against Cancer), kliinisessä vaiheessa aikaan diagnoosi luokiteltiin kahteen alaryhmään: non-lihas invasiivisia ryhmä (PTA-pT1) ja lihasten invasiivisia ryhmä (pT2- pT4). Mukaan histopatologisten grade (WHO 1973, luokittelu urothelial papilloomavirus), potilaat luokiteltiin kolmeen alaryhmään: laadut 1, 2, ja 3. Yksilöt, jotka savustettu päivittäin 1 vuoden kohdalla määriteltiin koskaan tupakoitsijoita, ja loput pidettiin enemmän kuin koskaan tupakoitsijoita. Yksilöt, jotka joivat vähintään kolme kertaa viikossa yli 6 kuukautta määriteltiin koskaan juovat, ja loput pidettiin koskaan juovat.

DNA: n eristämistä ja polymorfismin genotyypitys

Genomisen DNA: n jokaisen yksittäisiä uutettiin 150 ui EDTA antikoaguloidussa ääreisveren näytteistä käyttämällä DNA: n eristämiseksi pakki (Tiangen Biotech, Peking, Kiina) seuraten valmistajan ohjeita. -94 Ins /delATTG polymorfismi

NFKB1

promoottoria genotyyppi käyttäen TaqMan yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) genotyypin Analyysit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), ja SDS 2,4 ohjelmistoa käytettiin alleeliset syrjinnästä. Alukkeet, koettimet, ja reaktio-olosuhteet kullekin SNP ovat saatavilla pyynnöstä. Monistus suoritettiin seuraavissa olosuhteissa: 50 ° C 2 min; 95 ° C: ssa 10 min; ja 45 sykliä 95 ° C 15 s ja 60 ° C 1 min. Laadunvalvontaan, neljä negatiivista kontrollia sisällytettiin kuhunkin levyyn, ja 5% näytteistä valittiin satunnaisesti toistuvaa genotyypin. Tulokset olivat 100% sopusoinnussa.

Quantitative real-time PCR

RNA 35 jäädytetty virtsarakon syöpä kudoksiin (n = 8 ins /ins genotyypin ja n = 27 harjoittajien del alleelin) uutettiin käyttäen standardimenetelmiä (RNeasy kit, Qiagen). Näyte 1 ug kokonais-RNA: ta käytettiin cDNA-synteesiä varten, joissa oligo-dT-alukkeita (Invitrogen, Karlsrule, Saksa) ja yläindeksi II käänteiskopioijaentsyymiä (Takara Bio, Shiga, Japani). PCR suoritettiin käyttäen PCR Master (Roche, Mannheim, Saksa) ja seuraavia alukkeita

NFKB1

: 5′-GTGAAGGCCCATCCCATGGT-3 ’(eteenpäin) ja 5′-TGTGACCAACTGAACAATAACC-3’ (taaksepäin) ja alukkeita for

β-aktiini

olivat 5′-ACTGGAACGGTGAAGGTGAC-3 ’(eteenpäin) ja 5′-AGAGAAGTGGGGTGGCTTTT-3’ (reverse). PCR kaksoiskappaleissa tehtiin 384-kuoppaisen ABI 7900HT Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Suhteellinen ilmentyminen

NFKB1

suhteessa

β-aktiini

laskettiin käyttäen kaavaa

NFKB1 Twitter /

β-aktiini

= 2

-ΔCt.

tilastollinen

frekvenssijakaumat valitun demografiset muuttujat ja jokainen alleeli ja genotyyppi on -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori välillä tapausten ja kontrollien arvioitiin käyttämällä χ

2-tyypin jakeluun. Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) testattiin käyttämällä hyvyys fit χ

2 testiä. Ehdoton yhden ja usean logistinen regressio analyysit tehtiin laskea raakaöljyn ja odotusarvo suhteet (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95% luottamusväli (CI) virtsarakon syövän riskiä. Vuorovaikutus testattiin käyttämällä multiplikatiivinen vuorovaikutus termi sisältyy monimuuttuja mallissa. Tutkia mahdollisia vuorovaikutukset polymorfismin ja tupakoinnin, arvioimme monikertaisesti geeni – ympäristön vuorovaikutusta logistinen regressioanalyysi, mukaan lukien pääasiallinen vaikutus muuttujat ja niiden tuotteiden suhteen. Kaikki analyysit tehtiin SPSS 13.0 tilasto-ohjelmalla. Kahden puolen

P

arvo on alle 0,05 pidettiin osoittamaan tilastollista merkittävyyttä.

Tulokset

Ominaisuudet tutkimuspopulaation

frekvenssijakaumat valitun ominaisuuksien tapausten ja kontrollien on esitetty taulukossa 1. tapausten ja kontrollien oli osoitti riittävästi Hyväksytty iän ja sukupuolen (

P

= 0.180 ikä ja

P

= 0,606 sukupuolen). Enemmän koskaan tupakoitsijoita oli seassa tapaukset kuin kontrollit (47,9% vs. 38,0%;

P

0,001). Ei ole merkittävää eroa juominen tilan välillä havaittiin tapausten ja kontrollien (

P

= 0,169). Lisäksi taajuus sukulaisten syöpään oli suurempi tapauksissa kuin kontrolleissa (27,8% vs. 6,6%;

P

0,001). Nämä muuttujat olivat edelleen säätää monimuuttuja regressioanalyysimme tutkinut olennaista vaikutusta -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori virtsarakon syövän riskiä. Kliinis ominaisuudet 609 virtsarakon syövän tapausten lueteltu taulukossa 1.

välisestä assosiaatiosta -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori ja virtsarakon syövän riskiä

genotyyppi ja alleelin frekvenssi jakaumat -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori niihin tapauksiin ja valvontaa sekä niiden yhdistysten kanssa virtsarakon syövän riskiä, ​​on esitetty taulukossa 2. genotyyppi taajuudet kontrolleissa sopeutui HWE (

P

= 0,164). Taajuudet ins /ins, ins /del, ja del /del genotyyppien olivat 31,0%, 44,2%, ja 24,8% keskuudessa tapauksissa vastaavasti, ja 34,8%, 50,6%, ja 14,5% keskuudessa säätimet, vastaavasti (

P

0,001). Käyttämällä ins /jk ins /del genotyyppien referenssinä, huomasimme, että del /del genotyyppi liittyi tilastollisesti merkitsevä kohonnut virtsarakon syöpään (

P

0,001, OR = 1,92, 95% CI = 1,40-2,59). Samanlainen tulos havaittiin del /del genotyypin verrattuna ins /ins genotyyppi (

P

0,001, OR = 2,10, 95% CI = 1,48-2,97).

Ositettu analyysi -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori ja virtsarakon syövän riskiä

lisäksi arvioinut vaikutus -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori virtsarakon syövän riskiä ositettu iän, sukupuolen, tupakointi, juominen tilan ja itse ilmoitettu suvussa syöpä. Kuten taulukosta 3, lisääntynyt riski oli selvempi ikääntyneiden koehenkilöillä (

P

0,001, OR = 2,37, 95% CI = 1,52-3,70), miespuolisilla henkilöillä (

P

0,001, OR = 1,97, 95% CI = 1,40-2,79) ja potilailla, joilla oli itse ilmoitettu suvussa syöpä (

P

= 0,024, OR = 3,59, 95% CI = 1,19-10,9) ( taulukko 3).

välisestä assosiaatiosta -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori ja kliinis ominaisuudet virtsarakon syöpäpotilailla

verrattuna verrokkiryhmään (taulukko 4), riski virtsarakon syöpään merkittävästi lisääntynyt del /del genotyypin verrattuna ins /del + ins /ins genotyyppi ei-lihas- invasiivisia tapauksissa (

P

0,001, OR = 2,07 , 95% luottamusväli = 1,51-2,85), luokka 1 virtsarakon syövän tapauksissa (

P

0,001, OR = 2,40, 95% CI = 1,68-3,43), yksi kasvain tapauksissa (

P

0,001, OR = 2,04, 95% CI = 1,48-2,82) ja tapaukset, joissa pienempi kasvaimen kokoa (

P

0,001, OR = 2,10, 95% CI = 1,51-2,92). Mitään merkittävää yhdistys havaittu kerrostuminen kasvaimen ja vaihe virtsarakon syöpätapauksista. (Taulukko 5).

Vuorovaikutus -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori ja tupakanpolton

Verrattuna tupakoimattomien kanssa ins /jk ins /del genotyypit, tupakoitsijat kanssa del /del-genotyyppi oli merkittävästi lisääntynyt riski virtsarakon syöpään (

P

0,001, OR = 2,53, 95% CI = 1,55-4,11) ( Taulukko 6). Kun otetaan huomioon, että del /del genotyyppi liittyy lisääntynyt riski tupakoitsijoilla, arvioimme, onko tupakointi liittyy -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori. Emme havainneet monikertaisesti yhteisvaikutus välillä polymorfismin ja tupakointi tila (

P

= 0,783) (taulukko 6).

välisestä assosiaatiosta -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottorin ja

NFKB1

mRNA: n ilmentymisen

määrä suhteessa

NFKB1

mRNA virtsarakon syövän kudoksissa saatu homotsygoottinen insertion genotyyppi (n = 8 ) oli korkeampi kuin kudokset ins /del + del /del genotyyppi (n = 27) (

P

= 0,025), vaikka ei ollut olemassa merkittävää päällekkäisyyttä kahden ryhmän välillä (kuva 1).

keskustelu

tässä tutkimuksessa tunnistimme välisestä assosiaatiosta -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori ja virtsarakon syövän riskiä kiinalaisessa väestöstä. Havaitsimme, että yksilöiden del /del-genotyyppi 1,92 kertaa suurempi riski virtsarakon syöpään kuin kanssa ins /jk ins /del genotyyppien (

P

0,001). Lisäksi yksilöt homotsygoottisia del olla suurempi virtsarakon syövän riski kuin homotsygoottisia ins (OR = 2.10,

P

0,001). Lisäksi yksilöiden del /del genotyyppi liittyi myös lisääntynyt riski sairastua non-lihas invasiivisia, luokka 1, yksi kasvain ja pienempiä kasvaimen koko virtsarakon syöpä.

Koska alayksikköä NF-KB kompleksi , p50 koodaa

NFKB1

geenin [16]. Yli-ilmentyminen p50 (NF-κB1) havaittiin oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia [22], [23], mukaan lukien ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, paksusuolen syöpä, eturauhasen syöpä, rintasyöpä, luusyöpä, ja aivojen syöpä. Ottaen huomioon, että p50 yli-ilmentyminen havaitaan usein erilaisissa tuumorikudoksissa, p50 on mahdollisesti osallisena kasvainten synnyssä.

Genetic vaihtelu on kriittinen rooli määritettäessä syövän riskiä, ​​ja useat tutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen välillä -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori ja syövän riskiä [18] – [21]. Tähän mennessä vain kaksi tutkimuksissa on pyritty arvioimaan yhdistyksen välinen polymorfismin ja virtsarakon syövän riskiä [24], [25]. Riemannin

et al

. [24] ilmoitetaan, että polymorfismi ei liity lisääntynyt alttius siirtymäkauden cell rakkokarsinooman valkoihoisilla. Meidän tutkimuksessa del /del genotyyppi todettiin liittyvän lisääntynyt riski virtsarakon siirtymäkauden cell carcinoma, mukaan lukien ei-lihas invasiivisia ja lihasten invasiivisia tyyppejä. Ero tulosten voisi johtua eri etnisen tutkimuksen väestöstä. Tang

et al.

[25] tutkitaan lounaaseen Kiinan väestön 207 tapausten ja kertoi, että yksilöiden ins /ins genotyyppi on suurentunut riski ei-lihas- invasiivinen siirtymäkauden solu rakkokarsinooman. Vaikka tutkimus väestö Tang

et al.

[25] ja tässä tutkimuksessa olivat molemmat Kiinan Han väestö, maantieteellinen jakautuminen Tutkimuksemme väestön ja heidän oli erilainen, mikä voi johtaa toisistaan ​​poikkeavat geneettiset taustat. Sen vuoksi voisi olla todennäköinen explaination varten ristiriitaisia ​​tuloksia välillä Tutkimuksemme ja omaansa. Lisäksi otoskoko tutkimuksessamme oli kohtalaisen suurempi kuin kaksi edellä mainittua virtsarakon syövän tutkimuksiin, mikä saattaa myös osittain selittää ristiriitaa.

todennäköisenä mekanismia havaittua yhdistys voidaan liittää ilmaisu ja aktiivisuutta p50 ( NF-κB1), joka säätelee tärkeisiin solun tapahtumat, kuten apoptoosin ja solukuoleman riippumatta NF-KB-kompleksin [17]. Käyttämällä reportterianalyysi, aikaisemmassa tutkimuksessa todettiin, että -94 ins /del ATTG polymorfismi on sääntelyn vaikutus

NFKB1

geenien ilmentyminen ja että aktiivisuus ins alleeli on kaksi kertaa niin suuri kuin on del alleelin [ ,,,0],26]. Riemannin

et al.

[24] kertoi, että p50 (

NFKB1

) ilmentymistä virtsarakon syövän kudoksissa on suurempi potilailla, joilla jk /ins genotyyppi kuin ne kuljettavat del alleeli. Nykyisessä tutkimuksessa olemme myös tunnistaneet positiivinen assosiaatio ins /ins genotyypin ja lisääntynyt p50 (

NFKB1

) ilmentymistä virtsarakon syöpä kudoksiin. Ero ilmaus p50 (

NFKB1

) virtsarakon syöpä kudoksiin välinen ins /ins genotyyppi ja kantajia del alleelin voi osoittaa sääntelyn vaikutus -94 ins /del ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottorin p50 (

NFKB1

) ilmaisua. Aiemmat teokset paljasti, että p50 indusoi MEKK4 aktivaation proteasomin riippuvaisten GADD45α hajoaminen [27], [28]. Lisäksi aktivointi MEKK4 erityisesti aktivoi JNK signalointireitin, joka on mukana ympäristön stressin aiheuttama apoptoosin [29], [30]. Siksi provosoiva selitys havaitun assosiaatiota -94 ins /del ATTG polymorfismi ja virtsarakon syövän riski on, että del /del genotyyppi indusoi kehittymistä virtsarakon syövän alaspäin säätäminen ilmentymistä p50 (

NFKB1

), joka on tärkeä merkitys indusoinnissa apoptoosin kautta edellä mainitun mekanismin.

homodimeerit p50 (NF-κB1) voi tukahduttaa geenien transkriptiota säätelee NF-KB: n [31]. Lisääntynyt muodostuminen p50-p50 monimutkainen johtuvat osittain parannettu p50 (

NFKB1

) ilmaisun [32], [33] viittaa siihen, alentunut kyky edistää

TNF-α

ilmentymistä soluissa [34] – [36]. Ilmentymistasojen monien geenien säätelee NF-KB: n, kuten

TNF-α

, myös ehdotettu olevan suurempi

NFKB1

(p50) hiirten [37], [38] . Sytokiini TNF-α edistää kasvaimen proliferaatiota aiheuttamalla vapautumista matriisin metalloproteinaasi (MMP) [39] – [43], erityisesti gelatinaasit MMP-2 ja MMP-9, jotka edistävät kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden [44], [45] . Niinpä spekuloida, että ins /ins genotyyppi voi vähentää geenien transkriptiota säätelee NF-KB: n, kuten

TNF-α

, lisäämällä p50 ilmentymistä. Vastaavasti del /del genotyyppi voi edistää leviämisen virtsarakon syöpä transkriptionaalisen aktivaation

TNF-α

aiheuttama estovaikutus del /del genotyypin muodostumiseen p50-homodimeerien [44], [ ,,,0],45].

Alaryhmäanalyysissä mukaan kliinis ominaisuuksien, kuten vaiheessa laatu, kasvain numero, ja kasvaimen koko, voisi auttaa tunnistamaan ennustetekijöiden mukana erilaisissa virtsarakon syövän etenemisen reittejä [46]. Riemannin

et al.

[24] ilmoitetaan, että aika-to-uusiutuminen on huomattavasti lyhyempi potilailla, joilla on del /del genotyyppi kuin ne kuljettavat ins alleeli. Suuri enemmistö (70%) virtsarakon syövän pidettiin ei-lihas invasiivisia tyyppi, jolla on taipumus uusiutua ja harvoin etenee [2]. Tässä tutkimuksessa del /del genotyyppi liittyi myös lisääntynyt riski sairastua ei-lihas- invasiivisia tai luokka 1 virtsarakon syöpä (taulukko 4). Tämä havainto on sopusoinnussa tutkimus Riemannin

et al.

[24]. Kuitenkin jatkotoimia tutkimusten suurempi otoskoko tarvitaan vahvistamaan nämä tulokset. Lisäksi del /del genotyyppi liittyi selvempi riskiä virtsarakon syövän vanhin aihe ja rekisteröidylle itse ilmoitettu suvussa syöpää verrattuna ins /ins + ins /del genotyyppi (taulukko 3). Ikä on nyt laajalti hyväksytty suurin yksittäinen riskitekijä kehittää virtsarakon syöpään [47], [48]. Useita teorioita on ehdotettu selittämään suhdetta karsinogeneesin ja ikääntymisen [49]. Yksilöinä edelleen iän, he kokevat kumulatiivinen ympäristön altistuminen syöpää sekä kertyminen solun tapahtumien, kuten perimän epävakaisuuden. Potilaat, joilla itse ilmoitettu suvussa syöpä oli myös uskotaan kärsivän lisääntynyt riski virtsarakon syöpään [50]. Tämä seikka selittää vahvempi assosiaatiota del /del genotyypin ja virtsarakon tuumorigeneesiä vanhempi alaryhmä ja alaryhmä, jossa itse ilmoitettu suvussa syöpä. Esillä olevassa tutkimuksessa, riski havaittiin olevan merkittäviä miehillä. Miespotilaat katsottiin alttiimpia tupakoinnin ja muiden riskitekijöiden etiologiassa virtsarakon syövän, mikä saattaa selittää miksi miehet ovat alttiimpia virtsarakon syöpään.

Useat mahdollisten rajoitusten tämän tutkimuksen pitäisi olla harkita. Ensiksi, meidän tutkimus oli sairaalan johdolla tapauskontrollitutkimuksessa. Siten emme voi sulkea pois mahdollisuutta valinta bias henkilöille, jotka ovat saattaneet liittyä tiettyyn genotyypin. Toiseksi, otoskoko (609 tapausta ja 640 kontrollit) Tässä tutkimuksessa ei ehkä riittävän suuri havaita pieniä vaikutuksia hyvin alhaisen penetraation SNP ja arvioida geeni – ympäristön vuorovaikutus asianmukaisesti. Kuitenkin nykyisen otoskoko, meillä on 99,5% teholla havaitsemaan OR ≥1.92 altistumisen taajuus 39,8%: sta 0,05 merkitsevyystasolla.

Yhteenvetona tunnistimme välisestä assosiaatiosta -94 lisäys /poisto ATTG polymorfismi

NFKB1

promoottori ja virtsarakon syövän riskiä kiinalaisessa väestöstä. Del /del genotyyppi todettiin liittyvän lisääntynyt riski virtsarakon syöpään.