Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

O

6-metyyliguaniini-DNA metyylitransferaasi on yksi harvoista proteiineista suoraan poistaa alkyloivat aineet ihmisen DNA suora käänteinen korjaukseen liittyvän reitin. Suuri määrä tapausverrokkitutkimukset on tehty tutkia yhdistyksen välillä MGMT Leu84Phe polymorfismin ja syöpäriskiä. Kuitenkin tulokset eivät olleet yhdenmukaisia.

Methods

suorittaa meta-analyysi 44 tapausverrokkitutkimukset selventää assosiaatio Leu84Phe polymorfismin ja syöpäriskiä.

tulokset

Kaiken kaikkiaan merkittävää yhdistys T-alleelin kanssa syöpäalttiutta varmistettiin meta-analyysin alla väistyvä geneettinen malli (

P

0,001, OR = 1,30, 95% CI 1,24-1,50) ja TT verrattuna CC vertailu (

P

= 0,001, OR = 1,29, 95% CI 1,12-1,50). Vuonna Alaryhmäanalyysissä merkittävä suurentunut todettiin keuhkosyöpä (TT vs. CC, P = 0,027, OR = 1,67, 95% CI 1,06-2,63; peittyvästi geneettistä mallia,

P

= 0,32, OR = 1,64 , 95%: n luottamusväli 1,04-2,58), kun taas paksusuolisyövän riskin oli huomattavan alhainen alle määräävässä geneettinen malli (

P

= 0,019, OR = 0,84, 95% CI 0,72-,97). Lisäksi Merkitsevä yhteys TT geneettinen malli ja koko syöpäriskiä löydettiin valkoihoinen väestö (TT vs. CC, P = 0,014, OR = 1,29, 95% CI 1,05-1,59; peittyvästi geneettinen malli, P = 0,009, OR = 1,31 , 95% CI 1,07-1,61), mutta ei Aasian väestöstä. Lisääntyneen riskin keuhkosyövän myös tarkastettava valkoihoinen väestö (TT vs. CC, P = 0,035, OR = 1,62, 95% CI 1,04-2,53; peittyvästi geneettistä mallia,

P

= 0,048, OR = 1,57 , 95% CI 1,01-2,45).

Johtopäätökset

Nämä tulokset viittaavat siihen, että MGMT Leu84Phe polymorfismi voisi edistää alttius tiettyjen syöpien.

Citation: Liu J, Zhang R, Chen F, Yu C, Sun Y, Jia C, et al. (2013) MGMT Leu84Phe polymorfismi Auttaa syöpäalttiutta: Todisteet 44 Case-Control Studies. PLoS ONE 8 (9): e75367. doi: 10,1371 /journal.pone.0075367

Editor: Gregory Tranah, San Francisco koordinointikeskus, Yhdysvallat

vastaanotettu: 5. kesäkuuta, 2013 Hyväksytty: 13 elokuu 2013; Julkaistu: 26 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat tieteen ja teknologian kehittäminen Foundation Shandongin maakunnassa (2011YD18014), Kiina, tohtorikoulutuskeskukselle Shandongin maakunnassa (2007BS03009), Kiina, ja tieteen ja teknologian kehittäminen Foundation Yantain (2008142-21), Kiina. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

viime vuosikymmeninä on ollut kasvava tietämys sairaudesta prosessin ihmisen syöpä. Se on vakiinnuttanut että syöpä voidaan käynnistää DNA vaurioita UV-altistuksen, ionisoiva säteily, ympäristön kemiallisia aineita, ja sivutuotteita solujen aineenvaihduntaa. Normaalisti kun DNA-vaurioita ilmenee, DNA: n korjaukseen järjestelmät tunnistavat DNA vaurioita, valmisteveron heitä, ja palauttaa DNA ylläpitää genomin vakauden ja eheyden [1]. Jos geneettiset muutokset tapahtuvat geeneissä, jotka koodaavat DNA: n korjaukseen proteiineja, DNA korjausprosessin saattaa olla alentunut, mahdollisesti osaltaan suurentunut riski sairastua syöpiin.

O

6-metyyliguaniini-DNA metyylitransferaasi (MGMT ) on yksi tärkeimmistä proteiinien DNA korjauksen. Se on 207 aminohapon sinkki sitoutunut proteiini, jota koodaa MGMT geeni sijaitsee kromosomissa 10 on 10q26, ja se kattaa noin 300kb [2]. On osoitettu, että MGMT on perus metyyli-siirtämällä toimintaa [3] ja sillä on keskeinen rooli solun puolustus vastaan ​​alkylointiaineita sisällä ihmisen DNA suora käänteinen korjaukseen liittyvä reitti.

tunnetaan myös O

6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase (ATase, AGT, tai AGAT), MGMT proteiini voi suoraan poistaa alkyyli tai metyyli addukteja päässä

O

6

aseman guaniinin sisäiseen kysteiinitähteen kodonissa 145 proteiini [4]. Jolla se suojaa soluja vastaan ​​mahdollisia DNA alkylointia vahingot endogeenisen ja eksogeenisen alkyloivan lajit, kuten savukkeiden kulutusta, ympäristömyrkyt, ja ruokavalio [5]. Lisäksi, näyttää siltä, ​​että MGMT puuttuu kyky dealkylate itse. MGMT vuoksi voi osallistua vain yhdessä reaktiossa, jossa se on peruuttamattomasti inaktivoituu [6]. Siten reaktio pitäisi olla stoikiometrinen sijaan katalyyttinen. Mgmt ilme näkyy merkittävää vaihtelua ei ainoastaan ​​eri kudoksissa [7], mutta myös yksilöiden kesken samassa tietyssä kudoksessa [8]. Vaikka syitä yksilöiden välisiä eroja MGMT proteiinin ekspressiotasot ovat edelleen epäselviä tasalla, toiminnallinen polymorfismien MGMT geeni voi olla mahdollista vaikuttaa DNA korjaus kapasiteetti. Koska sen tärkeä merkitys ihmisen DNA suoraan kääntyminen korjaukseen liittyvä reitti, MGMT on herättänyt paljon huomiota ehdokkaaksi alttius geenin syöpään.

Useat molekyyliepidemiologiset tutkimuksia on tehty arvioimiseksi roolit MGMT polymorfismit eri syöpätyyppien, kuten keuhkosyöpä, pään ja kaulan syöpä, paksusuolen ja peräsuolen syöpä [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]. MGMTLeu84Phe korvaaminen on laajimmin tutkittu polymorfismi MGMT takia (C- T) siirtymän nt.262 (MGMT Leu84Phe, rs12917). Kuitenkin lukuisia tutkimuksia assosiaatiosta Euroopan MGMT Leu84Phe polymorfismi syöpäriskiä ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia ja jopa osittain ristiriitaisia. Useat tekijät voivat vaikuttaa eroista eri tutkimuksissa. Erot kasvaimen sivustoja, etniseltä tai otoskoko voivat kaikki aiheuttaa harhaa tuloksen kunkin yksittäisen tutkimuksen.

Koska yhden tutkimuksissa on voitu alitehoinen selvittämisessä yhdistysten MGMT polymorfismien kanssa syöpäalttiutta, käsittelemään kiistaa kirjallisuuden, esillä olevassa tutkimuksessa teimme näyttöön perustuvaa kvantitatiivinen meta-analyysi yhdistyksen välisen

MGMT

Leu84Phe polymorfismin ja alttiutta syöpään.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja kelpoisuuden asiaankuuluvien tutkimusten

tunnistaa kaikki tutkimukset, jotka tutkivat yhdistys MGMT Leu84Phe polymorfismi syöpäriskiä, ​​suoritimme tietokoneistettu kirjallisuudesta etsimään PubMed tietokannasta (jopa 20 heinäkuu 2012), käyttäen seuraavia avainsanoja: ”MGMT, ” polymorfismi,” ja ”syövän” ilman rajoituksia kieli tai julkaisuvuoden. Etsitty paperit luettiin ja arvioitiin niiden tarkoituksenmukaisuutta lukien. Kaikki viittaukset mainittu artikkelit oli myös lukea tunnistamiseksi asiaa julkaisuihin. Hyväksyttävät tutkimukset olisi täytettävä kaksi kriteeriä: (1) tapausverrokkitutkimukset; ja (2) genotyypin lisätaajuuksia sekä syöpätapausta ja tarkastukset ovat käytettävissä. Hylkäämisperusteet olivat seuraavat: (a) ei ole merkitystä MGMT Leu84Phe polymorfismi; (B) ei tapauskontrollitutkimuksessa; (C) kontrolli Potilaspopulaatiosta pahanlaatuinen kasvain tapauksissa; ja (d) artikkeli oli tarkastelun tai päällekkäisyyttä julkaistu aiemmin.

Data louhinta

Aineisto uutettiin kaksi tutkijaa (kesäkuu Liu ja Fei Chen) kustakin artikkeli itsenäisesti. Poikkeamia ei ratkaista ennen kuin päästiin yksimielisyyteen jokainen erä. Jokaisesta tutkimuksessa seuraavat tiedot kerättiin: tekijän nimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, rotuun laskeutuminen, syöpä tyyppi, lähde vertailupopulaatiossa, genotyypitysmenetelmiä, Hyväksytty tekijät sekä säätää tekijöitä, tapausten määrä ja valvonnan, genotyyppi taajuuksia tapauksissa ja valvontaa, ominaisuudet syöpätapauksista, ja valvontaa. Jos tiedot Alapopulaation eri etnisten oli saatavilla yhden paperikoneen, otimme kustakin alaryhmästä yksilönä tutkimus.

Tilastollinen

Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kunkin tutkimuksessa arvioitiin käyttäen hyvyys -of-fit testi (x

2 Fisherin testi) vain kontrolliryhmissä [22]. Raaka kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin arvioimaan vahvuus yhdistyksen välillä MGMTLeu84Phe polymorfismin ja syöpäalttiutta. Kun yleinen ja alaryhmään meta-analyysi, arvioimme yhdistysten perimä syövän riskiä homotsygoottista geneettinen sijaan (TT vs. CC), hallitseva geneticmodel (CT + TT vs. CC), resessiivinen geneettinen malli (TT vs. CT + CC) ja T-alleelin vs C alleeli. Merkitys Yhdistettyjen OR arvioitiin Z-testi (

P

0,05 osoittaa merkittävää yhteyttä). Lisäksi yleisen meta-analyysi, ositettu analyysi etnisyyteen (aasialaiset, valkoihoiset, ja toinen etnisten ryhmien ryhmä) ja kasvaimen päällä suoritettiin myös Ax

2-pohjainen Q-testi suoritettiin arvioimaan heterogeenisuus syrjäisimpien alueiden [23]. Jos tulos heterogeenisuusaste testi oli

P

0,1, syrjäisimmät alueet yhdistettiin mukaan kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel malli). Muutoin random-vaikutusten malli (Dersimonian ja Laird malli) levitettiin [24]. Egger testausalusta ja Begg-Mazumdar testi käytettiin mittaamaan mahdollista julkaisua bias [25]. Kaikki tilastolliset testit suoritettiin ohjelmiston STATA v.10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA) käyttäen kahta puolen

P

arvoja.

Tulokset

Ominaisuudet opintojen

alustava kirjallisuudesta tuotti 46 artikkeleita, jotka tutkivat yhdistys MGMT polymorfismien kanssa herkkyys eri syöpiä. Kuitenkin kuusi artikkeleita [26,27,28,29,30,31] merkityksetön MGMT Leu84Phe polymorfismia ja neljä artikkelia [32,33,34,35] ilman yksityiskohtaista MGMT Leu84Phe genotyypit tiedot jätettiin pois. Lisäksi kolme artikkelia [10,36,37] sisällytetty kirjallisuuden lukeminen ja manuaalinen etsintä. Siksi 39 artikkeleita [9-21, 36-61] tunnistettiin ja sisällytetty lopulliseen meta-analyysi (kuvio 1). Viisi paperit [14], [18] [56], [59] ja [61] toimitti tietoja myös useampia rotuun väestön ja kukin alaryhmä Näissä tutkimuksissa otettiin erillisenä tutkimuksena. Siten yhteensä 44 tutkimuksista 39 paperit (18938 syöpäpotilailla ja 28796 valvonta) sisällytettiin. Kaikki tapaukset vahvistettiin histologista tai patologinen tutkimus. Klassinen polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmenttipituuspolymorfismin (PCR-RFLP) määritys tehtiin vasta 7 44 tutkimuksia ja joidenkin muiden genotyypitysmenetelmiä käytettiin myös laajalti, kuten Taqman, sekvensointi ja Illumina SNP genotyypitys BeadLab alustalla. Kaikki genotyypitysmenetelmiä ovat voimassa toistaiseksi meta-analyysi. Kaikki tutkimukset todettiin, että sukupuolten asema ja ikäryhmä olivat Hyväksytty välillä tapaus ja ohjaus väestöstä. Ominaisuudet mukana tutkimuksissa, on lueteltu taulukossa 1. Kaikki tutkimukset olivat tapausverrokkitutkimukset tai sisäkkäisiä tapausverrokkitutkimukset siihen tulevaisuudessa kohorttitutkimukset, mukaan lukien 9 ylempi aerodigestive suolikanavan okasolusyöpä (UADT SCC) tutkimukset, 7 peräsuolen syöpä tutkimukset, 5 keuhko syöpä tutkimukset, 4 aivosyöpä tutkimukset, 3 eturauhasen tutkimukset ja 13 tutkimukset ”muita syöpiä”. Oli 15 tutkimuksia valkoihoinen etnisyys, 13 tutkimukset aasialaista alkuperää, ja 16 tutkimukset ”mixed etnisten ryhmien” (mukaan lukien tutkimukset amerikkalaisen, Australian, musta ja määrittelemätön väestö, jota ei voida luokitella ainutlaatuinen ryhmä, sillä se on sekoitettu). Yksityiskohtaiset MGMT Leu84Phe genotyypin jakaumat ja alleeli taajuuksia syöpätapausta ja valvontaa esitettiin taulukossa 2. tasapainoa genotyyppien valvonnan oli yhdenmukainen HWE kaikissa mutta viidessä tutkimuksessa [9,10,17,21,45] (

P

= 0,01,

P

= 0,06,

P

= 0.02,

P

0,01,

P

= 0,04, vastaavasti ) (taulukko 2).

ensimmäisen tekijän ja julkaistiin vuonna

Maa

Cancer

rotujen laskeutuminen

Lähde valvonnan

No. Tapausten /valvonnan

Yhteensopiva

Inoue (2003) JapanBrain tumorsAsianPopulation73 /224AgeKrzensniak (2004) PolandLung cancerCaucasianPopulation96 /96Age, Sex, SmokingBigler (2005) AmericaColorectal cancerAmericanHospital517 /615NoneHuang (2005) PolandGastric cancerCaucasianPopulation280 /387Age, SexHuang (2005) 1AmericaHead ja niska SCCCaucasianPopulation /hospital400 /665Age, Sex, RaceHuang (2005) 2AmericaHead ja kaulan SCCNon-valkoinen AmericanPopulation /hospital114 /89Age, Sex, RaceLi (2005) ChinaBladder cancerAsianPopulation167 /204Age, Sex, SmokingRitchey (2005) ChinaProstate cancerAsianPopulation161 /246AgeShen (2005) AmericaBreast cancerAmericanPopulation1064 /1107AgeChae (2006) KoreaLung cancerAsianHospital432 /432Age, SexHan (2006) AmericaEndometrial cancerCaucasianPopulation434 /1085AgeHan (2006) AmericaBreast cancerCaucasianPopulation1276 /1714AgeJiao (2006) AmericaPancreatic cancerAmericanHospital370 /340Age, Sex, RaceKietthubthew (2006) ThailandOral SCCAsianPopulation106 /164Age, SexMoreno (2006) SpainColorectal cancerCaucasianHospital272 /299NoneTranah (2006) 1AmericaColorectal cancerAmerican (PHS)

cHospital186 /2137Age, SmokingTranah (2006) 2AmericaColorectal cancerAmerican (NHS)

dHospital257 /429AgeWang (2006) AmericaLung cancerCaucasianHospital1121 /1163Age, Sex, Kilpailu, tupakointi, Zienolddiny ( 2006) NorwayLung cancerCaucasianPopulation304 /363Age, SmokingFelini (2007) AmericaGliomasAmericanPopulation379 /459Age, Sex, RaceHall (2007) Eurooppa

aUADT SCCCaucasianHospital803 /1062Age, Sex, ResidenceHu (2007) ChinaLung cancerAsianHospital500 /517Age, Sex, residenceHuang (2007) ChinaCervical cancerAsianHospital539 /800Age, ResidenceShen (2007) AustraliaNon-Hodgkinin lymphomaAustralianPopulation555 /495Age, Sex, ResidenceStern (2007) SingaporeColorectal cancerAsianPopulation292 /1166NoneDoecke (2008) AustraliaEsophageal adenocarcinomaAustralianPopulation566 /1337Age, ResidenceZhang (2008) ChinaBiliary suolikanavan cancerAsianPopulation406 /782NoneHazra (2008) AmericaColorectal cancerAmericanPopulation358 /357Agekbari (2009) IranEsophageal SCCAsianHospital196 /250NoneGu (2009) AmericaMelanomaAmericanPopulation214 /212Age, RaceKhatami (2009) IranColorectal cancerAsianHospital200 /201Age, SexLiu (2009) AmericaGliomaAmericanPopulation369 /363Age, Sex, RaceMcKean-Cowdin (2009) AmericaGlioblastomaCaucasianPopulation /hospital998 /1968Age, Sex, RaceYang (2009) ChinaNon- Hodgkinin lymphomaAsianHospital48 /352NoneAgalliu (2010) 1AmericaProstate cancerCaucasianPopulation1250 /1237AgeAgalliu (2010) 2AmericaProstate cancerAfrican-AmericanPopulation147 /81AgeHuang (2010) AmericaOral SCCAsianHospital176 /110NonePalli (2010) ChinaGastric cancerCaucasianPopulation291 /537NoneZhang (2010) ItalyHead ja kaulan SCCCaucasianHospital721 /1234Age, SexBye (2011) 1AmericaEsophageal SCCBlackPopulation346 /469Age, Sex, RaceBye (2011) 2South AfricaEsophageal SCCMixed ethnicitiesPopulation196 /423Age, Sex, RaceLoh (2011) Etelä AfricaCancersCaucasianPopulation188 /1120NoneO’Mara (2011) 1UK

bEndometrial cancerAustralianPopulation1173 /1099Age, ResidenceO’Mara (2011) 2AustraliaEndometrial cancerCaucasianPopulation397 /406AgeTable 1. Ominaisuudet sisältämien tutkimusten meta-analyysissä.

SCC- okasolusyöpä; UADT SCC – Ylä Aerodigestive Tract okasolusyöpä Carcinomaa: Sisällytä 5 Keski- ja Itä-Euroopan countriesb: Indlude Norfolk, East Anglia ja United Kingdomc: PHS- Physicians ’Health Study d: NHS-Nurses Health Study CSV Lataa CSV Study (vuosi) B jakautuminen MGMT Leu85Phe genotyyppien

taajuus MGMT Leu85Phe alleelien

HWE

P

arvo

Case (n)

ohjaus (n)

Case (n)

ohjaus (n)

CC

CT

TT

CC

CT

TT

C

T

C

T

Inoue (2003) 5518016055912818375730.13Krzensniak (2004) 672367417515735165270.01Bigler (2005) 40310864661361391412010681620.41Huang (2005) 190828279999462986571170.95Huang (2005) a315805468179187109011152150.86Huang (2005) b713766125317949147310.82Li (2005) 13234117328329836374340.15Ritchey (2005) 12336221332128240458340.86Shen (2005) 7782652182426320182130719113030.85Chae ( 2006) 3448443418110772927631010.06Han (2006) 344828822242217709818862840.52Han (2006) 96427933130638226220734529944340.75Jiao (2006) 2641015257821629111596840.04Kietthubthew (2006) 8421113033118923293350.48Moreno (2006) 2134712225631147371513850.02Tranah (2006) a1473361634471323274537395350.77Tranah (2006) b204476330936455597531050.85Wang (2006) 8322593087227219192331920163100.67Zienolddiny (2006) +18910213247106104801286001260,73 Felini (2007) 28984636984666296822960.63Hall (2007) 5741983176427721134626018053190.48Hu (2007) 41877542193391387935990.38Huang (2007) 372156115921981090017813822180.15Shen (2007) 43211211373110129761348561340.26Stern (2007) 251401959194135424221122200.37Doecke (2008) 4161361410292812796816423393350.13Zhang (2008) 35253163114477575514061580.70Hazra (2008) 27172152549766141026051090.34Akbari (2009) +14253118563233755433670,17 Gu (2009) 15260216843136464379450.32Khatami (2009) 4016006114002401602621400.00Liu (2009) 299628267897660786231030.89McKean-Cowdin (2009) 77420420148045335175224434135230.96Yang (2009) 331412895858016636680.29Agalliu (2010) a9492693291629823216733321303440.83Agalliu (2010) b1063566020124747140220.64Huang (2010) 1512508921032725199210.27Palli (2010) 21077439513111497859211530.97Zhang (2010) 563151793328417127716521503180.38Bye (2011) a22511110300155145611317551830.26Bye (2011) b120651129411613305877041420.71Loh (2011) 146375894212143294720002400.72O’Mara (2011) a8892612381027019203930718903080.52O’Mara (2011) b2781081129610376641306951170.57Table 2. jakautuminen MGMT Leu84Phe genotyyppien ja alleelifrekvenssi.

Bold osoittaa tilastollisesti merkitsevä

P

value.HWE Hardy-Weinberg tasapainoon CSV Lataa CSV

Quantitative synteesi

yleisanalyysi merkittäviä assosiaatioita T-alleelin ja syöpäriskin havaittiin alle resessiivinen geneettinen malli (

P

= 0,001, OR = 1,28, 95%: n luottamusväli 1,11-1,47) ja TT verrattuna CC vertailu (

P

= 0,001, OR = 1,28, 95% CI 1,11 -1,47). Ja kun me jättää nämä tutkimukset, joiden genotyyppi tasapainoa ei vastannut HWE merkittäviä assosiaatioita T-alleeli syöpäalttiutta myös paljasti alla resessiivinen geneettinen malli (

P

0,001, OR = 1,30, 95 % CI 1,24-1,50) ja TT verrattuna CC vertailu (

P

= 0,001, OR = 1,29, 95% CI 1,12-1,50). Ei kuitenkaan ole merkittäviä yhdistys löytyi hallitseva geneettinen malli (TT + TC vs. CC) ja T versus C vertailua. Nämä tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 3.

MGMT Leu85Phe

N

#

TT vs. CC

CT + TTversus CC

TT vs. CT + CC

T versus C

(hallitseva geneettinen malli)

(resessiivinen geneettinen malli)

kasvain sivusto

OR (95% CI) B

P

OR (95% CI) B

P

OR (95% CI) B

P

OR (95% CI) B

P

Total441.28 (1,11-1,47) 0,0011. 01 (0,94-1,08)

b0.8081.28 (1.11-1.47) 0.0011.01 (0.96-1.08)

b0.504Total vuonna HWE391.29 (1.12-1.50) 0.0011.00 (0.93-1.07)

b0.8901.30 (1.24-1.50) 0.0001.01 (0.95-1.08)

b0.692UADT SCC91.24 (0.89-1.73) 0.1970.96 (0.82-1.13)

b0.6261.25 (+0,90-+1,73) 0.1890.98 (0,84-1,15)

b0.820Colorectal cancer71.29 (0.85-1.95) 0.2340.89 (0.78-1.02) 0.0911.35 (0.90-2.04) 0.1520.94 (0.84-1.05) 0.267Colorectal syöpä HWE51.25 (0,62-2,50)

b0.5360.84 (0.72-0.97) 0.0191.30 (0.64-2.66)

b0.4700.88 (0,77-1,01) 0.073Lung cancer51.38 (0,92-2,06) 0,1191. 05 (0.92-1.19) 0.4851.34 (0.90-2.00) 0.1471.06 (0.95-1.20) 0.298Lung syövän HWE31.67 (1.06-2.63) 0.0271.05 (0.91-1.21) 0.5261.64 (1.04-2.58) 0.0321.08 (,95-+1,23) 0.232Brain cancer41.11 (0.71-1.73) 0.6640.89 (0.68-1.16)

b0.3901.42 (0.73-1.79) 0.5620.90 (0.72-1.13)

b0. 375Prostate cancer31.48 (0.88-2.48) 0.1361.22 (0.74-2.00)

b0.4451.51 (0.91-2.53) 0.1131.25 (0.81-1.94)

b0.321Endomtrial cancer31.14 (,74-+1,77) 0.5600.92 (0.80-1.06) 0.2401.64 (0.75-1.80) 0.4950.95 (0.84-1.07) 0.394Other cancers131.17 (0,88-1,54) 0.2811.10 (0,97-1,26)

b0.1471.14 (0,87 -1,51) 0.3501.09 (0.97-1.23)

b0.152Other syöpiä HWE121.14 (0.86-1.51) 0.3681.09 (0.95-1.26)

b0.2161.12 (0.84-1.47) 0.4461.08 ( 0,95-1,22)

b0.236Table 3. yhteenveto syrjäisimmille alueille (95% CI) MGMT Leu84Phe variantin eri geneettisten mallien ja kasvainpaikkaa.

Bold osoittaa tilastollisesti merkitsevä

P

valueAll yhteenveto syrjäisimpien laskettiin käyttämällä kiinteiden vaikutusten malleissa, ellei toisin mainita # lukumäärä studiesb Random-vaikutus modelsHWE – Hardy Weinberg Equilibrium CSV Lataa CSV

Kun alaryhmäanalyyseissa toteutettiin mukaan kasvain sivusto, MGMT T alleeli liittyy merkittävä kasvu keuhkosyövän riskiä (TT Versus CC, P = 0,027, OR = 1,67, 95% CI 1,06-2,63; peittyvästi geneettinen malli,

P

= 0,32, OR = 1,64, 95% CI 1,04-2,58). Sitä vastoin merkittävä suojaava vaikutus todettiin peräsuolen syövän alla hallitseva geneettinen malli (

P

= 0,019, OR = 0,84, 95% CI ,72-+0,97). Ei kuitenkaan ole merkittäviä yhdistys löydy muista tuumorikohdat alaryhmien kaikissa geneettinen malleissa. Nämä tulokset on myös lueteltu taulukossa 3.

Useimmissa käytettävissä tutkimuksissa ei ollut eroa MGMT Leu84Phe genotyypin /alleeli jakautuminen eri etnisten ryhmien. Olemme myös suorittaa kerrostunut analyysin etnisyys (valkoihoisten, aasialaiset, ja sekoitetaan etnisten ryhmien), sekä etnisyyden ja kasvainpaikkaa yhdessä (taulukko 4). Alaryhmäanalyyseissa meta-analyysin etnisyys, merkittäviä assosiaatioita TT ja väistyvä geneettinen malli ja koko syöpäriskiä löytyivät valkoihoinen väestö (TT vs. CC, P = 0,004, OR = 1,32, 95% CI 1,10-1,61; peittyvästi geneettistä mallia,

P

= 0,002, OR = 1,34, 95%: n luottamusväli 1,11-1,62) ja sekoitetaan etnisten ryhmien väestöstä (TT vs. CC, P = 0,041, OR = 1,27, 95% CI 1,01-1,60; peittyvästi geneettinen malli

P

= 0,037, OR = 1,28, 95% CI 1,02-1,61). Ja kun nämä tutkimukset ilman yhdenmukaisuus HWE suljettiin merkittävä yhdistys oli vielä löytynyt valkoihoisesta väestöstä (TT vs. CC, P = 0,014, OR = 1,29, 95% CI 1,05-1,59; peittyvästi geneettistä mallia,

P

= 0,009, OR = 1,31, 95% CI 1,07-1,61). Kuitenkin Aasian alakonsernin ja sekoitetaan etnisten ryhmien alaryhmä, mitään merkittävää yhdistys ei havaittu geneettistä mallia. Analyysissä ositettu etnisyys ja kasvainpaikkaa (taulukko 4), löysimme lisääntynyt riski vain Kaukasian alaryhmä keuhkosyövän (TT vs. CC, P = 0,035, OR = 1,62, 95% CI 1,04-2,53; peittyvästi geneettinen malli

P

= 0,048, OR = 1,57, 95% CI 1,01-2,45).

MGMT Leu85Phe

N

#

TT vs. CC

TT + TC versus CC

TT vs. TC + CC

T versus C

(hallitseva geneettinen malli)

( resessiivinen geneettinen malli)

Alkuperä

OR (95% CI) B

P

OR (95% CI)

P

OR (95% CI) B

P

OR (95% CI) B

P

Caucasian151.32 (1.10-1.61) 0.0040.98 (0.90-1.06)

b0.5601.34 (1.11-1.62) 0.0021.00 (0.93-1.09)

b0.923Caucasian vuonna HWE131.29 (1.05-1.59) 0.0140.96 (0.88-1.06)

b0.4071.31 (1.07-1.61) 0.0090.99 (0.91-1.08)

b0.827Asian130.97 (0.58-1.61) 0.8981.07 (0,88 -1,31)

b0.4850.94 (0.57-1.56) 0.8051.03 (0.86-1.22)

b0.779Asian vuonna HWE111.19 (0.68-2.09) 0.5461.04 (0.83-1.30)

b0. 7241,15 (0.65-2.01) 0.6331.02 (0.83-1.26)

b0.861Mixed ethnicities161.27 (1.01-1.60) 0.0411.01 (0.91-1.13)

b0.8131.28 (1,02-1,61) 0.0371.04 (0,95-1,13)

b0.457Mixed etnisten ryhmien HWE151.25 (0.99-1.58) 0.0571.00 (0.90-1.12)

b0.9971.26 (1.00-1.58) 0.0521.08 (0.95-1.22)

b0.236CaucasianLung cancer31.62 (1.04-2.53) 0.0351.12 (0.96-1.31) 0.1591.57 (1.01-2.45) 0.0481.14 (0.99-1.31) 0.061UADT SCC30.88 (0,33-2,33)

b0 .7940.85 (0,66-1,08)

b0.1820.92 (0,36-2,35)

b0.8650.87 (0,66-1,14)

b0.312AsianUADT SCC30.94 (01.15-5.84) 0.9500.96 (0.7101.30 ) 0.8000.93 (0.15-5.76) 0.9390.97 (0.73-1.28) 0.802Mixed ethnicitiesColorectal cancer41.46 (0.89-2.38) 0.1340.85 (0.72-1.01) 0.0591.53 (0.94-2.50) 0.0880.91 (0.79- 1.06) 0.220Table 4. yhteenveto syrjäisimmille alueille (95% CI) MGMT Leu84Phe variantin luokiteltuna etnisyyden ja etnisen /kasvainpaikkaa eri geneettinen malleja.

Bold osoittaa tilastollisesti merkitsevä

P

valueAll yhteenveto syrjäisimpien laskettiin kiinteiden vaikutusten malleissa, ellei toisin mainita # lukumäärä studiesb Random-vaikutus modelsUADT SCC – Ylä Aerodigestive Tract Okasolusyöpä CarcinomaHWE – Hardy Weinberg Equilibrium CSV Lataa CSV

Kuten taulukosta 3 ja taulukko 4, heterogeenisyys laajalti olemassa olevassa meta -analyysiohjelman alla hallitseva geneettinen tila ja T versus C vertailun mutta ei alle homotsygoottinen vertailua ja väistyvä geneettistä mallia.

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi käytettiin arvioimaan julkaisun bias kirjallisuudessa. Kuten kuvassa 2, ääriviivahitsatun parannettu suppilo juoni julkaistavaksi bias ei ilmennyt näyttöä ilmeistä epäsymmetrian alleelin sijaan (T-alleelin vs. C-alleelin), ja odotetusti, Egger testi ei kuitenkaan selvästi näyttöä bias (

t

= 0,12,

P

= 0,902).

Jokainen piste edustaa erillistä tutkimusta osoitettuun -alueella. Logor edustaa luonnollisen logaritmin OR. Vaakasuora viiva edustaa keskiarvoa vaikutuksia koko.

Keskustelu

Tämä meta-analyysi mukaan lukien yhteensä 18938 syöpäpotilaiden ja 28796 säätimet 44 itsenäisen geneettisiin tutkimuksiin merkitsee, että MGMT Leu84Phe polymorfismi voisi myötävaikuttaa alttiuteen tiettyjen syöpien

Vaikka maailmanlaajuinen analyysi osoitti, että T variantti alleeli saattaa lisätä syöpäriskiä, ​​alaryhmä meta-analyysi osoitti merkittävää yhteyttä vain kaksi tuumorikohdat (peräsuolen syöpä ja keuhkosyöpä) ja kaksi etnisyys alaryhmää (valkoihoinen alaryhmä ja sekoitetaan etnisten ryhmien alaryhmä). Tämä ilmiö viittaa siihen, että MGMT Leu84Phe polymorfismi voi olla erilaiset roolit cancerogenesis eri sivustoja tai eri etnisten ryhmien takia vaihtelua geneettisissä taustoissa [62].

Koska syöpä on monimutkainen sairaus, on hyvin mahdollista, että mitään yksittäinen geneettinen tekijä on vain heikko vaikutus yksilön fenotyyppi. On raportoitu, että vuorovaikutus erilaisten yhdistelmien polymorfismien saman geenin tai välillä ja eri geenit saattavat yhteen olisi tuntuva vaikutus syöpäriskiin [63,64,65]. Tutkimukset Li et al. [66,67] ovat osoittaneet, että MGMT on transkriptionaalinen vaimennin ER-riippuvaisen signaloinnin siitä korjaukseen O

6-metyyliguaniini vaurion ja että Lue84 ja Ile143 jäämät sijaitsevat lähellä kolme säilyneitä leusiinia of LXXLL ER- vuorovaikutuksessa helix. Näin ollen, on mahdollista, että ER-riippuvaisen signaloinnin voidaan differentiaalisesti välittyy variantti 84Phe ja 143Val jäämiä. Joissakin tutkimuksissa [9,10,13,40,42,48,49,54] ovat yrittäneet tutkia yhdessä vaikutukset Lue84Phe, Ile143Val, ja muut polymorfismien MGMT syöpäriskiin. Koska saatavilla olevat tiedot eivät olleet yhteensopivia, emme voi arvioida yhdessä vaikutukset MGMT Leu84Phe ja Ile143Val syövästä alttiuteen meidän meta-analyysi.

On hyvin tunnettua, että geneettiset tekijät voivat olla tärkeä rooli kehityksessä kasvaimia. On kuitenkin selvää, että ympäristötekijät, kuten alkoholin kulutus, savukkeiden käyttö ja ikääntyminen osallistuvat myös kasvainten synnyssä. Useat tutkimukset [11,39,42] kertoi, että raskas tupakointi voi pahentaa vaikutuksia MGMT varianttien syöpäriskiin. Kuitenkin Chae et ai. [10] ei löytänyt samat tulokset. Li et ai. [40] todettiin, että sekä juominen ja tupakointi parantaa geneettisiä variantteja ”vaikutuksia virtsarakon syövän riskiä. On syytä huomata, että alkoholin kulutus ja savuke käyttö voi olla eri tehtävät eri kasvain sivustoja, koska eri tasojen alkyloivat aineet ja eri kudosten altistus pitoisuuksia. Valitettavasti puutteen vuoksi tutkimuksia rajattu väestön altistuu vain alkyloivat aineet, emme voineet saada riittävästi alkuperäiset tiedot edelleen arvioida vaikutukset geeni-ympäristö vuorovaikutusta syöpäalttiutta.

Huomaamme useita rajoituksia tässä tutkimuksessa. Ensinnäkin oli laaja heterogeenisyys luonteesta johtuen meidän meta-analyysi, ja tulokset olisi tulkittava varoen. Toiseksi, meidän tulokset perustuivat oikaisemattomat tiedot, ja puute alkuperäiset tiedot rajoitettu arvio vaikutuksesta sekoittavien tekijöiden syöpäriskiä. Erityisesti sekoittavat tekijät kuten sukupuoli, ikä, alkoholin juominen, tupakointi, ja sosioekonominen asema voi muuttaa yhdistyksen perimä syövän alttius. Kolmanneksi määrää tukikelpoisia opintoja alaryhmäanalyysissä oli rajallinen. Myöhemmin jotkut alaryhmä meta-analyysi ei ehkä ole tarpeeksi tilastollista voimaa arvioida tarkasti assosiaatiota MGMT Leu84Phe polymorfismi ja syöpäriskiä. Vielä tärkeämpää on, haplotyyppianalyysissä on pidetty paljon parempi lähestymistapa geneettiseen yhdistys tutkimukseen. Koska tarkempia yksittäisten tietojen genotyyppejä muiden polymorfismit MGMT ollut käytettävissä, emme voineet tehdä kytkentäepätasapaino- ja haplotyyppianalyysissä tässä tutkimuksessa.

Yhteenvetona havaitsimme useita merkittäviä yhdistysten MGMT Leu84Phe polymorfismi syöpä alttius. MGMT Leu84Phe variantit voivat lisätä keuhkosyövän riskiä erityisesti valkoihoisilla, mutta vähentää peräsuolen syövän riskiä, ​​mikä osoittaa joitakin eroja eri kasvain sivustoja. Lisäksi MGMT Leu84Phe variantteja saattaa lisätä syöpäriskiä valkoihoiset ja sekoitetaan etnisten ryhmä, mikä viittaa huomattava ero eri etnisten väestöryhmien. Edelleen hyvin suunniteltu tutkimuksessa suurempi otoskoko auttavat selventämään haplotyyppien, geeni-geeni ja geeni-ympäristö vuorovaikutusta MGMT polymorfismien ja kudosspesifisiä syöpäriskin etnisyys tiettyihin väestöryhmiin, ja edelleen Mekaaniset tutkimukset ovat perusteltuja valaista tarkka toiminnallinen roolit MGMT muunnelmia.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0075367.s001

(DOC) B