Krooninen sairaus

tiivistelmä

CC-kemokiini ligandin 18 (CCL18) pääasiassa ilmaistaan ​​vuorotellen aktivoituu makrofagien ja dendriittisolujen ja sillä on tärkeä rooli keuhkofibroosia, niveltulehdus ja muita sairauksia. Täällä CCL18 mitattiin seerumeissa 31 terveillä vapaaehtoisilla ja 170 potilasta, joilla keuhkosyöpä ja korreloi näiden tietojen histologia, kasvain vaiheessa ja kliinisten parametrit. Mean CCL18 seerumin taso joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä oli 150 (857) ng /ml vs. 32 (61) ng /ml terveillä kontrolliryhmässä. Potilasryhmät vaihtelevat huomattavasti mukaan niiden histologiaa (adenokarsinooma 143 (528) ng /ml vs. okasolusyöpä 187 (857) ng /ml, p 0,02). Lisäksi löysimme merkittävä ero potilaiden, joilla on alhaisempi verrattuna korkeamman T-vaiheen (p 0,003). Receiver operating (ROC) analyysit paljastivat cutoff pisteen 83 ng /ml (alue käyrän alla (AUC): 0,968; p 0,0001) erottamaan terveisiin kontrolleihin ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä potilaita. ROC-analyysit erotella potilaat, jotka kuolivat syöpään liittyvä kuolema ja ne, jotka kuolivat muista syistä eivät johda voimassa AUC. Ositusta syöpäpotilaiden, kriteeriarvon juoni tehtiin johtavan pisteen vastaava herkkyys ja tarkkuus (54%) 162 ng /ml. Potilaat, joilla on CCL18 seerumin korkeampi kuin 160 ng /ml oli keskimääräinen eloonjäämisaika 623 päivää. Sen sijaan, kuin potilailla, joilla on perustasolle 83 ng /ml ja 160 ng /ml keskimääräinen elinaika oli 984 päivää (p 0,005). Survival-analyysi paljasti adenokarsinooma elossaolon keskiarvo 1152 päivää ryhmässä alle 83 ng /ml. Mediaani ryhmässä keskimääräinen elinaika oli 788 päivää ja ryhmässä, jossa korkeimman keskimääräisen elinaika oli 388 päivää (p 0,001). Sen sijaan löysimme mitään korrelaatiota FEV1 ja CCL18 perustasolle. Lopuksi potilailla, jotka kärsivät adenokarsinooma seerumin CCL18 tasojen ennustaa vähentynyt selviytymisen aikaa.

Citation: Plönes T, Krohn A, Burger M, Veelken H, Passlick B, Müller-Quernheim J, et al. (2012) seerumi taso CC-kemokiinin ligandimallin 18 on suurentunut potilailla, joilla ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja korreloi Survival Aika adenokarsinooman. PLoS ONE 7 (7): e41746. doi: 10,1371 /journal.pone.0041746

Editor: Allen Waziri, University of Colorado School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 01 helmikuu 2012; Hyväksytty: 25 Kesäkuu 2012; Julkaistu: 25 heinäkuu 2012

Copyright: © 2012 Plönes et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Työ suoritettiin sisäiset rahaa ilman lisärahoitusta. Ei ole nykyisen ulkopuolisen rahoituslähteitä tässä tutkimuksessa.

Kilpailevat edut: TP, AK, MB, HV ja BP julistaa ole eturistiriitoja. JMQ ja GZ hakenut patenttia CCL18 ja CCL18R biomarkkerina ja hoito tavoite (patenttihakemus). Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja. GZ on jäsen PLoS Academic toimitusneuvosto.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy syöpään liittyvää kuolleisuutta ja on yksi tärkeimmistä pahanlaatuiset kasvaimet sen korkean esiintyvyyden ja lisääntyvä [1]. Lähes 80% kaikista keuhkosyövässä ovat histologinen määrittää ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Huolimatta eduista uusien teknologioiden ja kehittää uusia lääkkeitä edistää paljon aikaisemmin diagnoosi ja entistä riittävä hoito, NSCLC edelleen hengenvaarallinen sairaus. Yleinen 5 vuoden elossaololuku pienisoluista keuhkosyöpää on edelleen alhainen ja jopa alkuvaiheessa taudin uusiutumisen on suhteellisen korkea [2], [3]. Köyhä ennuste johtuu erittäin aggressiivinen käytös ilmaistaan ​​nopeasti etenevä kasvaimen kasvua ja varhain etäpesäkkeitä. Vaikka tarkkaa mekanismia syövän ja etäpesäkkeiden NSCLC ovat vielä tuntemattomia, mikroympäristö kasvaimen näyttää avainasemassa kehitettäessä tämän pahanlaatuisen sairauden ja levittämistä syöpäsoluja. Mikroympäristössä kiinteiden kasvainten on monimutkainen seos solujen ja muiden kuin solujen tekijät [4]. Erityisesti immuunisolujen sijaitsee ympäröivällä kasvaimen ja kemokiini-ylikuulumisen edistää kasvainsolujen kasvua ja leviämistä [5]. Kasvaimen tunkeutumisatmosfääri makrofageja, jotka tunnetaan myös kasvaimeen liittyvät makrofagit (TAM) on yksi tärkeimmistä alaryhmä immuunisolujen kasvaimen mikroympäristössä ja jopa 50%: n kasvaimen massan. Jotkut tutkimukset osoittavat merkittävää korrelaatiota positiivista TAMeja ja huonompaan ennusteeseen pahanlaatuisten sairauksien [6]. Aluksi monosyytit rekrytoidaan verenkierrosta kudokseen ja erilaistuvat kahdessa fenotyypit M1- tai M2 makrofageja. M1-fenotyyppi liittyy tulehdusta reittejä, tunnettu siitä, että vapautuminen proinflammatoristen sytokiinien ja lisääntynyt mikrobien tappaminen. M2 fenotyyppi näyttää proangiogeeninen, prometastatic ja protumoral aktiivisuus ja liittyy kudoksen uudelleen. TAM ovat enimmäkseen M2-makrofagit, jotka erittävät tietty kuvio kemokiinien [6] – [8]. Ne on tunnusomaista vapautuminen IL-10, CCL17, CCL22, IL-1 ra, ja CCL18 [9]. CC-kemokiinin CCL18, aiemmin nimeltään ”keuhkojen ja aktivointi-kemokiini” ilmentyy voimakkaasti ihmisen keuhkot ja vähemmän muissa imukudosmääriä kuten imusolmukkeisiin tai kateenkorva. CCL18, joka on jatkuvasti läsnä seerumissa terveillä koehenkilöillä ei ole vastinetta jyrsijöillä ja sen seerumin taso on lisääntynyt useilla hyvänlaatuisia ja malign sairauksia, kuten keuhkofibroosia, atooppinen ihottuma, Gaucherin tauti, ja leukemia [10] – [13]. Jotkut kirjoittajat osoittavat myös, että taso CCL18 on kohonnut kehon nesteissä ja seerumista munasarjasyöpäpotilaalla [14], [15]. Tutkiminen kasvainkudoksen sijaitsee alkuperän CCL18 vuonna alipopulaatio TAMeja sijoitettu kasvaimen edessä [16]. Mielenkiintoista CCL18 esittää joitakin yhtäläisyyksiä TGF-ß, mutta rooli CCL18 kasvain ympäristössä NSCLC on vielä tuntematon. Äskettäin, Chang et ai. osoittivat, että CCL18 tuottaa säädin T-soluja, jotka voivat auttaa kasvainsolut paeta immuunitutkimusohjelmasta [17]. Siksi tutkittiin seerumin keuhkosyöpään joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja korrelaatio CCL18 kliinisiin parametreihin.

Materiaalit ja menetelmät

Ominaisuudet NSCLC Potilaiden terveiden verrokkien

sata seitsemänkymmentä potilaita diagnosoitu NSCLC (UICC vaihe I vaiheeseen IV, 6

th Edition) ja kontrolliryhmän 31 terveillä vapaaehtoisilla ovat mukana tässä tutkimuksessa. Keski-ikä potilailla oli 64 ± 10 vuotta, 125 mies- ja 45 naisia. Adenokarsinooma diagnosoitiin 70 potilasta, 54 potilaista oli levyepiteelikarsinooma syöpä ja 46 tapauksissa tutkia patologi kuvatun sekoitetun histologian. Staging suoritettiin perustuen patologinen tutkimus mahdollisuuksien mukaan; muissa tapauksissa kliinisissä lavastus yhdessä Sytologisten tai histologista vahvistusta etäpesäkkeiden suoritettiin. Kasvaimen koko arvioitiin käyttäen tietojen antamaa patologit. Mukaan UICC lavastus luokittelu (6

th Edition) löydettiin 22 potilasta vaiheessa IA, 19 vaiheessa IB, 5 vaiheessa II B, 29 IIIA, 25 III B ja 69 IV vaiheessa. Yhdessä tapauksessa UICC vaiheessa ei määritetty, koska riittämättömien tietojen tallenteita, jotka on kuvattu vain solmukohtien tilassa. Vertailuryhmä koostui 23 nais- ja 8 miespuolisilla henkilöillä, joiden keski-ikä oli 54 ± 5 ​​vuotta (Tab. 1). Kasvaimen luokittelu mukaan histologia on esitetty taulukossa 2.

Kaikki menettelyt tietoon perustuvan suostumuksen, tiedonkeruu ja yksityisyyden suoja oli hyväksynyt etiikkaa hallituksissa University Medical Center Freiburg. Kliiniset tiedot poimittiin terveystiedot tietopankkia yliopiston Medical Center Freiburg. Seeruminäytteistä kunkin yksittäisen saatiin aikaan diagnoosin aikana kliinisen työn-out ennen terapeuttisia käsittely aloitettiin. Seerumit säilytettiin -80 ° C: ssa, kunnes analyysi oli suoritettu. Diagnoosi NSCLC oli histologisesti tai sytologisesti vahvistettu. Histologinen tyyppi määritettiin mukaan Maailman terveysjärjestön luokitus. Kaikki kasvaimet luokiteltiin UICC 6th Edition vaiheittainen menettely sisältyy keuhkojen röntgenkuvauksessa, tietokonetomografia, FDG-PET /CT, bronkoskopia ja /tai mediastinoscopy. Keuhkojen toimintakokeissa (PFTS) tettiin rutiininomaisesti standardimenetelmiksi klo aikapisteessä ennen käsittelyä. Kokonaiselossaoloaika laskettiin ajankohdasta diagnoosin. Aina kun mahdollista, perustiedot noutaman potilaskertomus University Medical Center Freiburg, mistä yleis- tai haastatteluilla puhelimitse. Poikkileikkauksen kontakti kaikille elossa olevien potilaiden tehtiin huhtikuussa 2011.Mean seurata aika oli 1325 päivää.

immunodetektio Serum CCL18

Laskimoverinäytteitä otettiin näytteet käyttämällä rutiininomaisesti. Verinäytteet lepäsi 20 minuuttia ennen sentrifugointia. Sentrifugoinnin jälkeen, seeruminäytteet pakastettiin -80 ° C: ssa ja varastoitiin. CCL18 kvantifioitiin käyttäen DuoSet ELISA Development System Kit (R p 0,0001). Oli merkitsevä ero kaikkien potilasryhmissä kuin verrokeilla (p 0,0001; Fig. 1). CCL18 seerumipitoisuus potilailla, joilla on okasolusyöpä oli suurempi kuin potilaiden seerumeista adenokarsinooma (187 (857) ng /ml, 143 (528) ng /ml; vastaavasti; p 0,02). CCL18 seerumissa kasvoi vähitellen ja merkittävästi etenemistä T-vaiheessa (Fig. 2). Verrattuna kontrolleihin CCL18 seerumin taso oli merkitsevästi korkeampi T-vaiheen 1 (119 (332) ng /ml, n = 39, p = 0,0002) ja niin T-vaiheen 2 potilasta (150 (421) ng /ml, n = 61 p 0,0001). Vertailut syöpäpotilaiden paljasti, että tasot T-vaiheen 1 olivat merkittävästi alhaisemmat verrattuna T-vaiheen 3 (210 (374) ng /ml, n = 26, p 0,005) ja T-vaiheen 4 (182 (845) ng /ml, n = 28, p = 0,002). CCL18 tasolla T-vaiheen 3 ja 4 erosivat myös merkittävästi (p 0,0001). Voit tarkistaa, että seerumin CCL18 pitoisuudet korreloivat kasvaimen koko arvioimme kasvainten patologisen tiedot ja korreloi kasvaimen tilavuuden kanssa seerumin CCL18 pitoisuuksia. Itse asiassa oli heikko mutta merkittävä korrelaatio kasvaimen tilavuuden ja seerumin CCL18 (rho = 0,48, p 0,005; Kuva. S1). Ei ollut merkittäviä eroja CCL18 seerumin eri N-vaiheista ja M-vaiheen (tuloksia ei ole esitetty).

Myös ero potilailla, joilla on levyepiteelikarsinooma syöpä ja adenokarsinooma (p 0,02). Kuitenkin, tämä ei ollut merkittävää jälkeen Bonferroni korjauksen.

Lisäksi oli merkittävä ero potilasryhmien kanssa alhaisin verrattuna kahden korkeimman T-vaiheisiin.

univariate analyysi ei ollut korrelaatiota CCL18 seerumin taso ja ikä, eikä valvonnassa eikä potilas ryhmissä. Lisäämällä toinen ohjaus kohortin huomattavasti nuorempina (24 (18) vuotta) löysimme heikko mutta merkittävä korrelaatio CCL18 iän (rho = 0,45, p 0,0001). Kuitenkin ero CCL18 seerumissa näiden kahden ikäryhmät eivät pääse merkittävää (32 (62) ng /ml versus 45 (63) ng /ml, ei merkittävää, Fig. S2). Mitään merkittäviä eroja miesten ja naisten välillä löydettiin sisällä alaryhmiä tutkittu. Lisäksi monimuuttuja analyysi tiedoista meidän kasvain potilaiden osoitti, että CCL18 riippuvainen kasvain vaiheessa, mutta on riippumaton iästä, sukupuolesta ja FEV1 (tietoja ei näytetty).

määritys CCL18 Seerumin tason Leikkaa Points

Receiver operating (ROC) analyysit paljastivat cutoff pisteen 83 ng /ml (alue käyrän alla (AUC): 0,968; p 0,0001; Fig. 3) erottamaan terveisiin kontrolleihin ja NSCLC potilaat.

ROC-analyysit syrjiä syöpään liittyviä tai ei-syöpä liittyvät kuolemat eivät johda voimassa AUC. Siten edelleen osittaa kasvain potilaille, kriteeriarvon juoni tehtiin johtavan pisteen vastaava herkkyys ja tarkkuus (54%) 162 ng /ml. Potilaat, joilla on NSCLC ja CCL18 seerumin korkeampi kuin 162 ng /ml oli keskimääräinen elinaika 623 päivää, kun taas potilailla, joilla NSCLC ja seerumipitoisuuden välillä 160 ng /ml ja 80 ng /ml keskimääräinen elinaika oli 984 päivää. Alaryhmässä, joiden seerumin CCL18 tasolle 80 ng /ml tai alle keskimääräinen elinaika oli 841 päivää. (P 0,004; Fig. 4).

Survival vaihtelee merkittävästi eri seerumin CCL18 tasoilla (p 0,004).

CCL18 seerumi taso ja Survival jonka histologinen Alaryhmät

Jos potilaalla on adenokarsinooma keuhkojen löysimme keskimääräinen elinaika 388 päivää ryhmässä korkein CCL18 tasolla. Ryhmässä kanssa CCL18 tason välillä 160 ng /ml ja 80 ng /ml keskimääräinen elinaika oli 788 päivää ja ryhmässä, jossa on CCL18 tasolla alle 80 ng /ml keskimääräinen elinaika oli 1152 päivää (p 0,002; Fig. 5A ). Sen sijaan löysimme merkitsevää eroa kaikissa kolmessa ryhmässä, jos potilaat kärsivät keuhkosyöpä sekavin histologia tai levyepiteelisyöpä (Fig. 5B).

Elinaika potilaita, joilla on erilaiset seerumin CCL18 tasot vaihtelevat merkittävästi adenokarsinooma potilaalla (p 0,002; A), mutta ei potilailla, joilla on levyepiteelikarsinooma syöpä (B, vasen paneeli) ja sekoitetaan NSCLC (B, oikea paneeli).

CCL18 seerumi taso ja FEV1

Sen mahdollisuuden poissulkemiseksi, että havaitut korrelaatiot johtuvat COPD joka saattaisi seurata syöpäsairaus meidän potilailla myös korreloivat seerumin CCL18 tasojen kanssa uloshengityksen 1 toinen (FEV1) [18]. Emme kuitenkaan ei havaittu huomattavia eroja FEV1 koskien histologian (adenokarsinooma: 84 (82)%, NSCLC 77 (69)%, levyepiteelikarsinooma syöpä 76 (80)%, ei merkittävää, Fig. S3) tai T vaiheessa (T1:77 ( 78)%, T2: (79 (69)%, T3: (72 (60)%, T4:87 (80)%, Fig. S4). lisäksi, ei ollut merkittävää korrelaatiota keuhkojen toimintaa parametri FEV1 ja CCL18 taso missään histologisia alaryhmä (adenokarsinooma: rho = -0,02; NSCLC rho = -0,3; levyepiteelikarsinooma syöpä rho = -0,12, ei merkitsevä).

keskustelu

tunkeutuminen kasvaimeen liittyvien makrofagien (TAM) keuhkojen adenokarsinoomaa liittyy huonoon ennusteeseen [19]. lisäksi on osoitettu, että TAM vapautuminen CCL18 joka toi meidät oletusta, että CCL18 voisi käyttää seerumin biomarkkereiden potilailla keuhkosyöpä [16]. Olemme havaittu, että keskimääräinen seerumin CCL18 potilailla, joilla on keuhkosyöpä on yli neljä kertaa suurempi verrattuna terveisiin kontrolleihin. Tuloksemme osoittavat, että CCL18 seerumin taso nousee vastaavan T-vaiheessa. Sen sijaan, N- ja M-vaiheen ei korreloinut CCL18 seerumin tasolla. Mielenkiintoista on, että CCL18 seerumissa erosivat mukainen histologinen alatyyppi keuhkosyöpään. Potilaat kärsivät levyepiteelikarsinooma syöpä paljastaa hieman suurempi keskimääräinen CCL18 seerumin taso verrattuna potilaisiin, jotka kärsivät keuhkojen adenokarsinooma, mutta tämä oli vähäinen.

CCL18 on tyypillinen tuote vaihtoehtoisesti aktivoida makrofagien ja on mahdollista merkkiaine TAM [20]. Siksi me arveltu, että CCL18 seerumin taso saattaa heijastaa määrä TAMeja. Koska TAMeja sijaitsevat kasvain, niiden määrä pitäisi kasvaa kasvaimen massa. Niinpä olemme analysoineet korrelaatio CCL18 seerumin taso ja T-vaiheessa surrogaattimarkkerina kasvaimen kokoa. Tämä koskee erityisesti alemman T-vaiheet ja todellakin CCL18 seerumin taso lisääntyy T-vaiheet T-vaiheista 1 T-vaiheisiin 3. Suurin ero T-vaiheet 3 ja T-vaiheiden 4 vaihe on soluttautuminen tärkeitä välikarsinan rakenteita mutta ei välttämättä heijasta kasvua koko. Sen vuoksi ei ole yllättävää, että mitään merkittävää eroa ei havaittu CCL18 seerumin sairastavien potilaiden T-vaiheiden 3 ja T-vaiheisiin 4. Lisäksi löysimme myös heikko mutta merkittävä korrelaatio seerumin CCL18 kanssa kasvaimen tilavuus, mikä osoittaa, että seerumin CCL18, että kasvaimen koko on ainakin yksi tekijä CCL18 seerumissa. On kuitenkin olemassa vakavia rajoituksia estimoinnissa kasvaimen tilavuuden. Normaalisti kasvaimet epäsäännöllisen muotoisia, eikä standardia elin malli (pallo, sylinteri tai neliö) vastaa todellisia kasvain muoto. Siten käyttäen mitat poimittu raportit patologit laskea kasvainten perustuu yksinkertaiseen, säännöllinen kehon malli (pituus x leveys x korkeus), annetut määrät ovat vain karkeita arvioita todellisia määriä. Tämä saattaa selittää alhainen korrelaatio kasvaimen tilavuus ja seerumin CCL18 tasolla.

N- ja M-vaihetta ovat sijaismarkkereita hematogenous ja lymphogenous etäpesäke. Emme löytäneet korrelaatiota näiden muuttujien kanssa CCL18 seerumin joka ei myöskään ole yllättävää. Osallistuminen välikarsinan imusolmukkeiden ja muodostumista etäpesäkkeiden ei saa tai vain marginaalisesti lisätä määrää TAMeja havaittavia tavalla.

Se, että emme löytäneet merkittäviä eroja, CCL18 seerumin taso histologista potilailla, joiden ei-pienisoluinen keuhkosyöpä voi riippua mekanismi CCL18 induktion. Huolimatta eri tuumoribiologiassa squamous ja adenokarsinooma siellä näyttää olevan yhdenmukaisia ​​aikana induktion sekä histologisia alatyyppejä ja teho edistää vaihtoehtoisia makrofagien aktivoituminen ja myöhemmin aiheuttaa CCL18 vapautuminen voi olla yleinen ominaisuus pahanlaatuisia soluja [21]. Tällä hetkellä fysiologista toimintaa CCL18 ajatellaan vaikuttavan pääasiassa kemotaksista ja itseohjautuva leukosyyttien ja sääntelyn immunologisen vasteen [22]. Kuitenkin viime aikoina tuloksia ryhmämme ja muut osoittavat, että CCL18 osallistuu myös induktioon matriisin tuotannon fibroblasteissa [23], [24]. Siten CCL18 voi myös osallistua muodostumiseen kasvaimen strooman.

TAM on vahva ennusteen arvioinnissa monin pahanlaatuisia kasvaimia [6], [25], [26], koska ne suoraan stimuloida kasvaimen kasvua, etäpesäkkeitä , ja angiogeneesi kautta vapauttaa usean kasvutekijöiden, matriisi proteaasien ja sytokiinien. Kasvain edistävä toimintoja TAMeja kuuluu myös tukahduttamista immuniteetin useilla mekanismeilla, jotka sisältävät huono antigeeniä esitteleviä kapasiteetti ja estäminen T-soluproliferaation [27], [28]. CCL18 pystyy myös tuottamaan adaptiivinen säätelijä-T-solujen (Tregs) CD4

+ CD25

– muisti-T-soluihin [17]. Tregs ovat fysiologisesti mukana ylläpito immunologisen Itsetoleranssiprosessi, mutta ne myös estävät tuumorin vastaista aktiivisuutta T-soluja. Suuri määrä Tregs on läsnä tuumoreissa potilailla, joilla on eri yksiköiden ja niiden imusolmukkeet [9], [29], [30]. Tärkeää on määrä Tregs tuumoreissa potilailla, joilla on keuhkosyöpä, rintasyöpä, mahasyöpä ja munasarjasyöpä korreloi huonon ennusteen ja uusiutuminen taudin [31] – [38]. Siten CCL18 voi olla rooli rekrytoinnissa ja induktio Tregs kasvain ympäristössä ja myöhemmin edistää karkaamisen kasvaimen immuunivalvonnalta.

Äskettäin voisimme osoittaa, että CCL18 vaikutteita selviytyminen potilaiden idiopaattinen keuhko- fibroosia (IPF) [13]. Siksi me myös määritelty katkaisurajapisteet ja analysoitiin selviytymistä pienisoluista keuhkosyöpää. Me kerrostunut käyttävien potilaiden kriteeriarvon juoni, joka johtaa meidät CCL18 pitoisuuteen 162 ng /ml sulku kohta. Meidän ROC-analyysit paljastivat rajakohta erittäin korkea spesifisyys ja herkkyys. Sen sijaan rajakohta määrittelemän kriteerin arvo juoni on vain rajallinen ennustearvo ovat osoituksena melko alhainen herkkyys ja spesifisyys. Kuitenkin käyttämällä tätä arvoa kuin kerrostuminen välineenä löysimme silmiinpistävää eroja keskimääräinen elinaika NSCLC potilaiden. Potilaat, joilla on CCL18 pitoisuus 160 ng /ml tai yli kuvannut keskimääräinen elinaika jota pienennettiin kolmanneksella verrattuna potilaisiin, joiden CCL18 pitoisuus on alle 160 ng /ml. Tämä vaikutus on kaikkein erottuva alaryhmässä potilailla, joilla adenokarsinooma. Mielenkiintoista on, Leung et ai. arvioitu CCL18 ilmaisun sisällä mahalaukun adenokarsinooman kudosten ja löysi yhdistyksen korkeat CCL18 mRNA ilmaisun kasvain pitkittyneen eloonjäämiseen [16]. Lisäksi kirjoittajat havaitsivat positiivisen korrelaation CCL18 mRNA: n ilmentymisen ja T-solun merkkiaineita kudoksen sisällä. Tämä on kiinnostava, koska CCL18 kuvataan T-solujen kemoattraktantti [39]. Siten lisääntynyt ilmentyminen CCL18 sisällä kasvain edistää virtaa T-solujen kasvaimeen ja voisi siten olla suojaava. Sen sijaan korkea CCL18 seerumissa voisivat säilyttää T-solujen sisällä kehän ja estää niiden kulkeutuminen kasvain.

Voisi väittää, että korrelaatio hyvää ennustetta ja alemman CCL18 pitoisuudet seerumissa ovat sattumia sijaan syy riippuvuudet koska T1 vaiheita, joihin liittyy pienempi seerumin CCL18 ovat R0 toistoleikattiin ja näin ollen eivät ole korkeampi eloonjäämisaste kuin muissa vaiheissa. Vaikka T1 vaiheet levyepiteelikarsinooma syöpä tai seka NSCLC ovat myös R0 resektoitiin löysimme korrelaatio CCL18 seerumin taso ja elinaika vain potilailla, joilla adenokarsinooma muttei levyepiteelikarsinooma syöpä tai sekoitettuna NSCLC. Näin ollen yhteys elossapysymisaikojen ja seerumin CCL18 ei riipu erilaisia ​​hoitovaihtoehtoja näissä eri vaiheissa.

Äskettäin Sin ja työtoverit osoittivat, että CCL18 lisääntyy keuhkoahtaumatauti (COPD) ja jotka tämä lisäys liittyy lisääntynyt koko kuolleisuuteen COPD [18]. Koska suurin osa potilaista ovat tupakoitsijoita läsnä COPD voisi olla mahdollista. Vaikka merkittävä kasvu CCL18 raportoitiin Sin et al. on paljon pienempi kuin on kuvattu tässä. Lisäksi FEV1 arvoja meidän ikäluokat paljastaa suurta vaihtelevuutta, mutta ei eronnut merkittävästi eri histologisten ryhmien välillä tai T-vaiheista. Tärkeintä on, CCL18 ei korreloinut FEV

1.

Vaikka ohjaimet ovat huomattavasti nuorempia kuin kasvain potilailla havaitut erot kasvain potilaiden ja verrokkien eivät perustu yksinomaan iän. Havaitut erot eri ikäryhmien testattujen eivät ole merkittäviä ja mediaanit erilaisista valvonnan kohortteja sijaitsevat tiedot eri valvonnan. Siten vaikka saattaa olla vaikutus Iän CCL18 seerumin tasolla havaitut erot valvonnan ja kasvain potilaita ei voi selittää eri mediaani-iät näistä ryhmistä.

Johtopäätökset

CCL18 on merkkiaine vaihtoehtoisesti aktivoida makrofagien ja on sen vuoksi tärkeä vaikutus orkesteri ”kemokiini cross-talk” mikroympäristössä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Varsinkin keuhkosyöpä on on kiireesti ymmärtää, miten kasvain strooman kommunikoi kasvainsolujen ja miten kemokiinit ja immuunijärjestelmän-kompetentteja soluja vaikuttavat prosessiin kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden. Erityinen piirre CCL18 on myös immuuni-säätelevän roolin ja induktion säätelijä-T-solujen. Tämä syytöksiä valtava potentiaali CCL18 toimimaan immunosuppressiivinen aine, jolla on keskeinen rooli paitsi maligniteetti vaan myös hyvänlaatuinen tauti kanssa autoimmuunisairaus näkökohtia. Tiukasti rajoitettu lajien kädellisten ja puuttuu jyrsijöillä, CCL18 pakeni asti tietoon eniten tutkijoita.

Tutkimuksessa selvitettiin ensimmäistä kertaa seerumin taso CCL18 potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä syöpä. On huomattava seerumin CCL18 tasoilla ja ROC-analyysi osoittaa, että CCL18 voisi olla erittäin ennustavan seerumimarkkerin erotella kasvain ja ei-kasvain potilailla. Korrelaatio seerumin CCL18 ja kasvaimen vaiheessa merkitsee, että CCL18 on surrogaattimarkkerina kasvaimen kokoa. CCL18 ennustaa myös elinaika potilailla, joilla adenokarsinooma keuhkojen. Läsnäolo erittäin kohonnut CCL18 seerumissa potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä voisi viitata tärkeä rooli CCL18 mikroympäristössä keuhkosyövän ja voisi olla potentiaalinen kohde terapiassa keuhkosyöpään.

tukeminen Information

Kuva S1.

CCL18 seerumissa (ng /ml) korreloi kasvaimen tilavuus (cm

3: logaritmin kantaluku 10). (Rho = Spearmanin tekijä).

doi: 10,1371 /journal.pone.0041746.s001

(TIF) B Kuva S2.

Mediaani CCL18 tasoilla kahdessa valvonta ikäluokat eri iässä. Säätimet alle 45 vuotta (keski-ikä 26 ± 4,5 vuotta) paljastaa korkeampia CCL18 seerumissa kuin tarkastuksia, joiden ikä on 45 vuotta tai enemmän (keski-ikä 54 ± 4,9 vuotta); mutta tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0041746.s002

(TIF) B Kuva S3.

uloshengityksen minuutti (FEV1) potilaan ikäryhmät. Kaikki kolme ikäluokat paljastaa suuria eroja FEV1 kuitenkaan ei ole merkittäviä eroja FEV1 välillä ikäryhmät.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0041746.s003

(TIF) B Kuva S4.

uloshengityksen minuutti (FEV1) eri T vaiheissa. Kaikki vaiheet paljastaa suuria eroja FEV1 kuitenkaan ole eroja T vaiheiden voitiin havaita.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0041746.s004

(TIF) B

Kiitokset

kirjoittajat kiittää Olga Meyer heidän taitava apua ELISA mittauksissa.