Krooninen sairaus

tiivistelmä

On paljon mahdollisuuksia tutkia käyttöä koskevat agentti-mallinnus ja simulointi vaihtoehtona paradigma tutkia alkuvaiheen syöpä vuorovaikutuksesta immuunijärjestelmän. Se ei kärsi joitakin rajoituksia tavallisten differentiaaliyhtälön malleja, kuten puute stokastisuuden, edustus yksittäisten käyttäytyminen mieluummin kuin aggregaattien ja yksittäisten muisti. Tässä tutkimuksessa tutkimme mahdollinen panos agentti-mallinnus ja simulointi kun vastakkain stokastista versioiden ODE malleja käyttäen alkuvaiheen syöpä esimerkkejä. Pyrimme vastaamaan seuraaviin kysymyksiin: (1) Onko tämä uusi stokastinen muotoilu tuottaa samanlaisia ​​tuloksia kuin agentti-pohjainen versio? (2) Voidaan näitä menetelmiä voidaan käyttää erotuksetta? (3) Do agentti perustuvia malleja tulokset paljastavat mitään hyötyä verrattuna Gillespie tuloksia? Vastata näihin tutkimuskysymyksiin tutkimme kolme vakiintunut matemaattisia malleja kuvaavat vuorovaikutuksia kasvainsolujen ja immuunijärjestelmän elementtejä. Näitä tapaustutkimuksia valittiin uudelleen käsitteellistää alle agentti-pohjainen näkökulmasta ja myös muutettiin Gillespie algoritmi muotoiluun. Osuutemme tässä työssä on siis luoda metodologinen keskustelua käytettävyyttä erilaisten simulointi lähestymistapojen sijaan antaa lisää biologista oivalluksia tutkinut tapaustutkimuksia. Tuloksemme osoittavat, että on mahdollista saada vastaavaa mallia, jotka toteuttavat samoja mekanismeja; kuitenkin kyvyttömyys Gillespie algoritmi säilyttää yksittäisiä muisto menneistä tapahtumista vaikuttaa samankaltaisuutta joitakin tuloksia. Lisäksi uutena käyttäytymistä ABMS tuottaa ylimääräistä patters käyttäytymisen järjestelmässä, jota ei ole saatu Gillespie algoritmilla.

Citation: Figueredo GP, Siebers PO, Owen MR, Reps J, Aickelin U (2014) vertaamalla stokastinen Differentiaaliyhtälöt ja Agent-Based mallintaminen ja simulointi alkuvaiheen syöpä. PLoS ONE 9 (4): e95150. doi: 10,1371 /journal.pone.0095150

Toimittaja: Christof M. Aegerter, University of Zurich, Sveitsi

vastaanotettu: 26 lokakuu 2013; Hyväksytty: 24 maaliskuu 2014; Julkaistu: 21 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Figueredo et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Advanced Data Analysis Centre (ADAC) yliopiston Nottingham. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Aiemmissa työssä, kolme tapaustutkimusta vakiintuneita matemaattisia malleja immuunijärjestelmän vuorovaikutusten alkuvaiheen syöpä katsottiin sen tutkimiseksi lisärahoitusosuus ABMS jotta ODE mallien simulointi [1]. Näitä tapaustutkimuksia valittiin uudelleen käsitteellistää alle agentti-pohjainen näkökulma ja simuloinnin tuloksia verrattiin alkaen ODEn malleista. Tuloksemme osoittivat, että lukuun ottamatta tunnettu erot näiden lähestymistapojen (kuin hahmoteltu esimerkiksi Schieritz ja Milling [2]), tarkempi käsitys käyttämästä ABMS saatiin, kuten väkimäärä käyttäytymismalleja.

tässä työssä sovellamme Gillespie algoritmi [3], [4], joka on muunnelma Monte Carlo -menetelmä, luoda stokastisia versioita alkuperäisestä ODE tutkittujen in [1]. Pyrimme toistamaan vaihtelua upotettu ABMS järjestelmien matemaattinen muotoilu ja tarkistaa, onko tulokset muistuttavat toisiaan. Lisäksi johtuen siitä, että Gillespie algoritmi myös kyse kokonaisluku määriä niiden osia, toivomme, että tämä menetelmä ratkaisee joitakin eroja havaittu verrattaessa atomi aineita edustettuina ABMS mahdollisesti jakeet elementtejä havaittavissa ODE tuloksiin.

parhaan tietomme mukaan nykyinen kirjallisuudessa suoran vertailun Gillespie algoritmi ja ABMS on niukasti. Haluamme siis vastata tutkimuksen kysymyksiin, kuten: (1) Onko tämä uusi stokastinen muotoilu tuottaa samanlaisia ​​tuloksia ABMS? (2) Voidaanko näitä menetelmiä voidaan käyttää vaihdellen tapaustutkimuksia? (3) Onko satunnaismalli toteutettu Gillespie algoritmi myös löytää ylimääräisiä kuvioita paljastui ABMS? Pyrimme luomaan menetelmiin keskustelua edut kunkin lähestymistavan biologisen simulointiin, sen sijaan antaa lisää oivalluksia biologinen näkökohtien analysoiminen tutkittu. Sen vuoksi aiomme verrata dynamiikkaa kunkin lähestymistavan ja tarkkailla tuloksia tuottanut yli ajan. Toivomme, että tämä tutkimus antaa lisää oivalluksia mahdollisia käytettävyyttä ja panos ABMS järjestelmiin simuloinnin.

Case Studies

tapaustutkimuksia käytetään meidän vertailuun suhteessa malleja eri väkiluvuista vaihdellen mallinnus vaivaa ja malli monimutkaisuus. Toivomme, että puuttumalla ongelmiin on omat piirteensä, vakaampi analyysi meidän kokeita suoritetaan. Ominaisuuksia kunkin tapaustutkimuksen on esitetty taulukossa 1.

Ensimmäinen tapaus tutkimuksessa tarkasteltiin perustuu ODE malliin liittyy vuorovaikutukset geneeristen kasvain ja efektorisolujen. Toisessa tapaustutkimus lisää edelliseen malliin vaikutuksen IL-2 sytokiini molekyylien immuunivastetta. Kolmannessa tapauksessa Tutkimus käsittää mallin vuorovaikutus efektorisolujen, kasvainsolujen, ja IL-2 ja TGF-molekyylejä. Kaikkien tapaustutkimuksia, kolmea lähestymistapaa esitellään: alkuperäinen matemaattisen mallin, sen muuntaminen Gillespie algoritmi malli ja ABMS malli. Vastaamaan tutkimuksemme kysymyksiin, Gillespie ja ABMS lähestymistavat tuloksia verrataan. Tuloksemme osoittavat, että useimmissa tapauksissa Gillespie algoritmi ei tuota tuloksia tilastollisesti samanlainen ABMS. Lisäksi Gillespie ei kykene lisääntymään äärimmilleen kuvioita havaittu ABMS tuloksia viimeisen tapaustutkimus.

Loppuosa tästä paperi on järjestetty seuraavasti. Seuraavassa osassa esitellään kirjallisuuskatsauksen vertaamalla stokastisia ODE malleja ja ABMS eri simulointi verkkotunnuksia. Ensinnäkin osoitamme yleistä työtä, joka on tehty muun muassa talouden ja toiminnan tutkimukseen, ja sen jälkeen keskitymme tutkimukseen koskee vertailua immunologisia ongelmia. Lopuksi keskustelevat aukoista Kirjallisuuden syöpätutkimukseen. Seuraavassa jaksossa esittelemme Gillespie agentti-mallinnus kehitysprosesseja ja menetelmistä johtamiseksi kokeiluihin. Myöhemmin esitämme tapaustutkimuksia, vertailun tulokset ja keskusteluja. Viimeisessä osassa vedämme meidän yleisiä päätelmiä ja hahmotellaan tulevia mahdollisuuksia tutkimukseen.

Related Work

Nykyinen

in-silico

lähestymistapoja käytetään alkuvaiheen syöpätutkimuksessa sisältää laskennallisen simuloinnin osastomoduuleista malleja, yksittäisiä perustuvia malleja ja sääntöihin perustuvia malleja. Compartmental mallit hyväksyttävä yhteenlaskettu edustus Järjestelmän elementtien. Niitä ovat deterministisiä menetelmiä, kuten tavallinen differentiaaliyhtälö (ODE) malleja, järjestelmä dynamiikka (SD) mallit ja osittaisdifferentiaaliyhtälö (PDE) malleja. Nämä mallit ovat pitkälti käytetty tutkimuksessa välistä dynamiikkaa syöpäsolujen ja kasvainsoluissa [5], [6], hoitomuotoja syöpään [7], tuumorivasteita alhaisiin ravintoaineiden [8] – [11] ja kasvaimen verisuonittumisen [ ,,,0],12], [13]. Vaikka nämä mallit ovat olleet erittäin hyödyllistä ymmärtää ja paljastaa erilaisia ​​ilmiöitä, niihin liittyy useita rajoituksia. Esimerkiksi, ne eivät käsitä uutena käyttäytymistä ja stokastisuuden. Lisäksi on vaikea pitää kirjaa yksilön käyttäytymiseen ja muistiin yli simulointi kurssin [14], [15]. Stokastiset compartmental mallit ovat Monte Carlo simulointimalleja, jotka ovat laskennallisia algoritmeja, jotka suorittavat satunnaisotannalla saada numeerisia tuloksia [16]. Muun muassa, ne ovat hyödyllisiä simuloida biologisten järjestelmien, kuten solujen vuorovaikutuksia ja dynamiikkaa tartuntatautien [17]. Koska nämä menetelmät luottaa stokastinen prosessi tuottaa niiden tuotokset, he voittaa joitakin rajoituksia deterministinen compartmental malleja, koska ne mahdollistavat vaihtelua tuloksia. Yksilöt näissä malleissa, eivät kuitenkaan ole minkäänlaista muistia menneistä tapahtumista. Sääntö perustuvia malleja ovat suhteellisen uusi tutkimusalue keskittynyt lähinnä mallintamiseen ja simulointiin biokemiallisia reaktioita, molekyylivuorovaikutusten ja solujen signalointi. Kirjallisuudessa soveltamiseen liittyvät sääntöihin perustuvia malleja vuorovaikutuksesta immuunijärjestelmän ja syöpäsoluja on kuitenkin niukasti. Yksittäiset perustuvia malleja, tai agentti-mallinnus ja simulointi (ABMS), rentoutua yhdistäminen oletukset läsnä compartmental lähestymistapoja ja mahdollistaa tarkkailuun käyttäytymistä yksittäisten solujen tai molekyylien mukana järjestelmässä. Tätä lähestymistapaa on sovellettu myös alkuvaiheen syöpä tutkimus [1], [18].

väliset erot deterministinen compartmental mallien ja yksittäisten perustuvia malleja ovat tunnettua toimintojen tutkimus [2], [19] – [21] ja niitä on myös tutkittu epidemiologian [22], [23] ja järjestelmän biology [24] – [26]. Deterministinen compartmental mallit perustuvat jatkuvaan arvot yksilöiden järjestelmässä, kun taas ABMS yksittäisiä aineita ovat edustettuina. Tämä erikoisuus kunkin lähestymistavan erittäin vaikutukset simulointitulokset samankaltaisuus koosta riippuen populaatioiden [1]. On vielä kuitenkin tarvetta lisätutkimuksia välillä vaihdettavissa käytön joidenkin Monte Carlo menetelmiä ja ABMS.

Approaches Vertailu

Kuten edellä mainittiin, on olemassa muutamia tutkimuksia, jotka vertaavat Gillespie algoritmi ABMS . Useimmat näistä tutkimuksista pitävät tutkimusta taloudellisten mallien ja immunologian. Parhaan tietämyksemme ei ole kirjallisuutta koskien suora vertailu näiden menetelmien alkuvaiheen vuorovaikutukset immuunijärjestelmää ja syöpäsoluja. Tässä osassa kuvataan asiaankuuluvien tutkimukset useilla aloilla, jotka tarjotaan edelleen oivalluksia aukot nykyisessä kirjallisuudessa ja tutkimuskysymykset käsitellä tässä asiakirjassa.

On olemassa muutamia yrityksiä uudelleen käsitteellistää agentti perustuvia malleja yksinkertaisempiin stokastisia malleja monimutkaisten järjestelmien taloustieteen. Esimerkiksi Daniunas

et al.

[27] alkavat yksinkertaisia ​​malleja perustettu agentti-versiot (jota he nimesivät ”mallin mikroskooppinen versio”) ja yrittää saada vastaavan makroskooppista käyttäytymistä. Ne katsovat mikroskooppinen ja makroskooppinen versioita poronhoidon ehdottama malli Kirman [28] ja levittämisen kannalta uusia tuotteita, ehdottamat Bass [29]. He päättelevät, että tällainen yksinkertainen mallit ovat helposti toistettavissa stokastiseksi ympäristössä. Lisäksi kirjoittajat toteavat, että taloustieteen alalla vain hyvin yleisiä malleja, kuten tutkittu artikkelissaan, ovat vakiintuneet agentti-versiot ja voidaan kuvata stokastinen tai differentiaaliyhtälöitä. Koska monimutkaisuus mikroskooppisen ympäristö kasvaa, siitä tulee haastava saada muistuttavia tuloksia stokastisia simulaatioita ja jatkokehityksen on oltava harjoittamisesta. Lisäksi kirjoittajat keskustella, että epäselvyys läsnä mikroskooppisen kuvauksessa monimutkaisia ​​järjestelmiä

on objektiivinen este määrällinen mallinnus

ja vaatii lisätutkimusta.

Stracquadanio

et al.

[30] tutkia panosta ABMS ja Gillespie menetelmä immuuni mallintamiseen. Kirjoittajat eivät kuitenkaan koske molempia menetelmiä sama ongelma. Sen sijaan, että ensimmäinen lähestymistapa, he päättivät tutkia laaja-pienoismalli, johon vuorovaikutuksia immuunisolujen ja molekyylejä. Tämä malli tavoitteena oli jäljitellä immuunijärjestelmän elementit vuorovaikutusta ajan mittaan. Sillä Gillespie lähestymistavan, kirjoittajat tutkimaan stokastisen virusinfektio malli. Kirjoittajat huomauttavat kolme tekijää, jotka on tärkeä rooli mallinnus tulos verrattaessa ABMS ja Gillespie: simulointi aikaa, malli tarkkuus ja täsmällisyys, ja malli sovellettavuutta. Mitä aikaa, kirjoittajat toteavat, että stokastisia malleja toteutetaan Gillespie algoritmi ovat edullisia. Toisaalta, ABMS sallii hallita simulointi runtime koska se pitää kirjaa käyttäytymistä kunkin yksittäisen yksikön mukana järjestelmässä. Mitä sovellettavuus, kirjoittajat väittävät, että perinteiset Gillespie menetelmät eivät selitä paikkatietojen, jotka voivat olla haitallisia mallin tarkkuutta ottaen huomioon, että monet immuunijärjestelmän vuorovaikutusta esiintyy tietty tila alueilla simulointiympäristö.

Karkutla [ ,,,0],31] vertaa kahden biologisen simulaattoreita: GridCell, joka on stokastinen työkalu perustuu Gillespie n, ja hänen uusi kehittyneiden ABMSim, joka on simulaatio työkalu perustuu ABMS. GridCell kehitettiin voittaa asioita perinteisten Gillespie n, kuten muistutetaan Stracquadanio

et al.

[30]. Se on stokastinen työkalu selviävät epähomogeenisuutta tehokkaasti puuttumalla kysymyksiä syrjäyttämisen ja lokalisointi. Vuonna GridCell kuitenkin ongelma seuranta yksilön käyttäytymisestä ja määritetään erityisesti ominaisuudet kutakin elementtiä on edelleen olemassa. ABMSim syystä kehitettiin ratkaisemaan näitä kysymyksiä. GridCell on verrattu ABMSim laadullisesti ja määrällisesti ja kaksi työkalua ovat tuottaneet samanlaisia ​​tuloksia tekijän kokeita.

Työssämme lisätutkimuksia eroja lähestymistapojen tulokset ja selvittää, onko eri ongelma ominaisuuksia varhaisen vaiheessa syöpä vielä saadaan samanlaisia ​​tuloksia. Seuraavassa osassa esittelemme käytetyt menetelmät suorittaa meidän tutkimuksia.

Methods

Tässä osassa tutkimusta käytetyt menetelmät kehittämiseen simulointimalleistamme ja kokeilua suoritetaan seuraavissa kohdissa . Kuten edellä mainittiin, meidän tutkimuksia koskevat käyttöä kolmessa tapauksessa vastata tutkimuksen kysymyksiin soveltamiseen Gillespie algoritmi ja ABMS vaihdellen alkuvaiheen syöpä malleja. Kunkin tapaustutkimus, on vakiintunut ODE malli kirjallisuudesta ja sen kirjeenvaihtaja agentti-pohjainen malli, että meillä aiemmin kehitetty [1]. ODE mallisimulaatiot toteutetaan käyttäen ODE ratkaisija moduuli MATLAB (2011) B

Gillespie algoritmi toteuttaa muunnetaan suoraan alkuperäisen matemaattiset yhtälöt reaktioita ja simuloida niitä alla COPASI simulaattori ympäristöön. Käytetty menetelmä stokastinen simulaatiot on Gillespie algoritmi mukauttaa käyttämällä seuraavassa reaktiossa menetelmä [32], jossa väli koot, integraatio väli ja ja suurin sisäinen vaiheet.

ABMS on mallinnus ja simulointi tekniikka, käyttää autonomisten aineita, jotka ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa. Agentit käyttäytymistä kuvataan säännöt, joka määrittelee kuinka he oppivat, vuorovaikutuksessa ja sopeutua. Koko järjestelmän käyttäytyminen saadaan agentit yksittäiset dynamiikkaa sekä niiden vuorovaikutusta. Meidän agentti perustuvia malleja toteutetaan käyttäen 6,5 koulutus- versio (XJ Technologies 2010) [33]. Tätä lähestymistapaa on kehitetty käyttäen valtion kaavioita ja taulukoita, jotka sisältävät kukin agentti kuvaus. Valtio kaaviot esittävät erilaisia ​​mahdollisia tiloja kokonaisuus ja määritellä tapahtumia, jotka aiheuttavat siirtyminen tilasta toiseen. Helpottaakseen ymmärtämistä agentti-pohjainen malli, me toistaa tässä mallien kehitystä, jotka perustuivat [1] (Sen ABMS ja Gillespie mallit ovat ladattavissa https://anytips.cs.nott.ac. uk /wiki /index.php /Resources).

menetelmät tulokset vertailu

Koska Gillespie ABMS ovat stokastisia simulointimenetelmiä meillä oli viisisataa toistot jokaiselle tapaustutkimus ja laski keskiarvot lähdöt. Kaikkien lähestymistavat, hinnat (solujen kuolema, syntymä, jne.), Joita käytetään olivat samat kuin niihin, joita matemaattinen malli.

Lisäksi jotta tutkiakseen staattisesti merkittäviä eroja ABMS ja Gillespie tekniikoita tapaustutkimuksia, toteutamme sekoitettu vaikutus malli. Tämä on eräänlainen regressio, joka huomioi sekä kiinteän ja satunnaisia ​​vaikutuksia. Tämä menetelmä selittää korrelaation aiheuttama toistamalla toimenpide ajan (eli kasvain solumäärä korreloi ajan kunkin simulointiajo). Sekoitettu vaikutus analyysi toteutettiin ohjelmointikieli R käyttäen paketin NLME [34].

Koska sekoitettu vaikutus malli vaatii löytää parametrit regressiomallia, se ei sovellu harkittaessa koko ajan. Tämä johtuu siitä, että tapaukset 2 ja 3 kasvain dynamiikka on vaimennus värähtelyn ja toiminto kuvataan tämän dynamiikan ei tiedetä (katso sivut 11 ja 14). Sen sijaan, sekvenssi paikallisten maksimien ja minimien käytetään. Se voi nähty, että ne lähenevät toisiaan, ja tilastotietojen poikkeama näiden sekvenssien eri simulaatiotekniikat osoittavat erot lähdön tekniikoita. Jos simulaatiot alkaen ABMS ja Gillespie tekniikka tulevat samalta jakeluun, niin ei olisi mitään tilastollista eroa suurin ja pienin ajan. Siksi tutkimme kaksi nollahypoteesi. Ensimmäinen on, että toiminto on paikallisten maksimien on sama ABMS ja Gillespie algoritmi simulaatioita. Ja toinen on, että toiminto paikallisten minimien on sama ABMS ja Gillespie algoritmi simulaatioita. Käytämme 1% merkitsevyystasolla.

Ei ole standardi tekniikka arvioimiseksi tarvittavat otos epälineaarinen sekoitettu vaikutus malleja määrätyn virtaa, kun mitta vaikutus tunnetaan [35]. Siksi simulaatiot ajetaan 500 kertaa niin tämä lisää tilastollinen voima ja lisäävät todennäköisyyttä todellisen positiivisen tilastollisessa analyysissä. Väärä negatiivinen on vielä mahdollista, jos on vain pieni vaikutus koko, mutta jos vaikutus on pieni, se on vähemmän kiinnostusta.

Tapaus 1: Vuorovaikutus Syöpäsolut ja Generic efektorisolujen

ensimmäisessä tapauksessa pitää kasvainsolujen kasvua ja niiden vuorovaikutusta yleisen immuuniefektorisolujen määritellyt [8]. Sen mukaan, efektorisoluja etsiä ja tappaa kasvainsoluja sisällä organismi. Ne lisääntyvät suhteessa useita olemassa olevia syöpäsoluja. Koska määrät efektorisolujen lisäämiseksi, niiden kapasiteetti poistaa kasvainsolujen on täydennetty. Immuunijärjestelmän solut lisääntyvät ja kuolevat per apoptoosin, joka on ohjelmoitu solu- kuolema. Tässä mallissa, syövän hoitoon katsotaan myös, ja se koostuu injektiot uusia efektorisolujen organismin.

Matemaattisesti vuorovaikutukset kasvainsolujen ja immuunijärjestelmän efektorisolujen määritellään seuraavasti [8] 🙁 1) (2), jossa

on tuumorisolujen lukumäärän,

on määrä efektorisolujen,

on tuumorisolujen kasvua,

on määrä tuumorisolujen tappoi efektorisolut,

on leviämisen efektorisolujen,

on kuolema efektorisolujen taisteltaessa kasvainsoluja,

on kuolema ( apoptoosin) efektorisolujen,

on hoito tai virtaa soluihin.

Kuznetsov malli [8] määritellään tehtävät,,,, ja kuten alla: (3) (4) (5) (6) (7) (8) B

Taulukko 2 esittää matemaattiset yhtälöt muunnetaan reaktioita ja niiden korko lakien solua kohti.

agentti -pohjainen mallissa on kaksi luokkaa aineet, kasvainsolujen ja efektorisolujen, kuten on kuvattu [1]. Taulukossa 3 esitetään parametrit ja käyttäytymistä vastaa kutakin edustajan tilan. Agenteille, valtion kaavioita käytetään edustamaan eri valtioissa kunkin yksikön on. Lisäksi siirtymiä käytetään osoittamaan, miten agentit siirtyä yhdestä tilasta toiseen. Tapahtumat ovat myös työssä ja ne osoittavat, että tietyt toimet ajoittuvat aikana simulointi, kuten injektio hoitoa. Valtion kaavio edustaa tuumorisolujen on esitetty kuviossa 1 (a), jossa aine lisääntyy, kuolee iän tai tapetaan efektorisolujen. Lisäksi kasvainsolut edistää vahinkojen efektorisolujen mukaan samassa suhteessa kuin ne on määritelty matemaattinen malli (taulukko 4). Kuvio 1 (b) on esitetty tila kaavioon efektorisolujen. Kuviossa solu on joko elossa tai kuollut iän tai apoptoosin. Kun solu on elossa, se on myös pystyvät tappamaan kasvainsoluja ja lisääntyä. Siirtymävaiheessa laskelmia, muuttuja vastaa kokonaismäärä kasvainsolun aineet; ja muuttuja on kokonaismäärä efektorisolutyyppi aineita. Simulaatiossa mallissa, lukuun ottamatta aineita, on myös tapahtuma – nimittäin, käsittely – joka tuottaa uusia efektorisolujen nopeudella määrittelemän parametrin.

Kokeellinen suunnittelu varten simulaatioita.

Samalla tavalla kuin kokeissa [1], neljä skenaariota tutkitaan. Skenaariot on eri hinnat kuoleman kasvainsolujen (määritetään parametrilla), efektorisolujen apoptoosin (määritetään parametrilla) ja erilaiset hoidot (parametri). Arvot näille parametreille on saatu [6] (taulukko 5). Ensimmäisessä kolmessa tapauksessa, syövän hoitoon pidetään, kun taas neljäs tapaus ei pidä mitään hoitoa. Simulaatiot varten ABMS ja Gillespie algoritmi suoritetaan viisisataa kertaa ja keskiarvoja näkyvät tulokset.

Tulokset ja pohdinta.

Kuva 2 esittää tulokset kokeissa . Ensimmäisessä sarakkeessa näytämme tulokset ODEn malli ohjausta. Toinen sarake esittää tuloksia Gillespie algoritmi ja kolmas sarake esittää ABMS tuloksia. Jokainen rivi luku edustaa eri skenaariota.

Tulokset Skenaario 1 näkyvät samanlaiset kolme lähestymistapaa, vaikka efektorisolujen käyrä päässä ABMS näyttää enemmän vaihtelua. Arvioida, ovatko tulokset ovat merkittävästi erilaiset näille kahdelle simulointimenetelmiä, käytämme sekoitettu vaikutus malli. Nollahypoteesi on, että ei ole merkittävää eroa menetelmien (ja näin ollen ei ole mitään merkittävää kiinteää vaikutusta menetelmän tyyppi). Käytämme 1% merkitsevyystasolla. Testaamme samankaltaisuus väestölle efektorisolujen.

efektorisolujen noudattavat dynaamista samankaltainen 1 /x ajan välillä 1 ja 100: (9) B

Käytämme sekoitettu -vaikutuksen malli jossa simulointiajo katsotaan olevan satunnainen vaikutus parametrien ja simulointimenetelmän on kiinteä vaikutus ja. Tulokset on esitetty taulukossa 6. 1%: n merkitsevyystaso tulokset kahden tekniikat ovat merkittävästi erilaiset kuin p-arvot kiinteän vaikutus menetelmää parametrit ovat alle.

Uskomme, että erot olivat ABMS ja Gillespie käyrät, koska niiden stokastisuuden, vaikutti myös tilastollisia testitulokset. Lukumäärä efektorisolujen kaikille simulaatiot noudattavat samaa kaavaa, vaikka samankaltaisuus hypoteesi hylättiin. Tämä vaihtelevuus Gillespie ABMS on hyvin selvää suhteen efektorisolujen väestön koko väestön mukana ensimmäisessä skenaariossa on suhteellisen pieni, mikä lisää vaikutusten stokastisuuden tuloksissa.

Tulokset skenaario 2 esitetään toisen rivin kuvion 2 tulokset näyttävät melko erilainen. Tarkkailemalla ODE tulosten aikana noin kymmenen ensimmäisen päivän, kasvainsolut pienentää ja sitten kasvaa arvoon noin 240 solua, myöhemmin saavuttaa vakaan tilan. Tämä ensimmäinen lasku havaitaan myös sekä Gillespie ABMS käyriä. Kuitenkin vain Gillespie menetelmä esittää samanlaista määrän lisääntyminen kasvainsolujen verrattuna ODES. Samoin kuin edellisessä skenaariossa, Gillespie ja ABMS simulointi käyrät esittävät arvaamaton käyttäytyminen koko simulaation päivää. On kuitenkin odottamaton rappeutuminen kasvainsolujen ajan myötä ABMS simulaatio, joka ei tapahdu Gillespie lopputulokseen. Uskomme ero havaittu ABMS johtuu yksilölliset ominaisuudet aineiden ja niiden kasvu /kuolleisuudessa johtuvan niiden instanssien. Vaikka sekä ODES ja Gillespie ovat compartmental malleja ja siksi niitä sovelletaan mallin hinnat soluihin väestön ABMS päinvastoin työllistää nämä hinnat erikseen. Koska kuolleisuus kasvainsolujen aineet määritellään matemaattisen mallin, kun kasvaimen solupopulaatio kasvaa, vastasyntyneen kasvainsolujen on suurempi kuoleman todennäköisyys, mikä johtaa huomattavan määrän solujen kuolemassa. Tämä osoittaa, että yksittäiset käyttäytymistä solut voivat johtaa kaoottinen käyttäytyminen verrattuna koostenäkymään havaittu compartmental simulointi.

skenaarioissa 3 ja 4, on esitetty kolmannessa ja neljännessä rivissä kuviossa 2, vastaavasti , tulokset kolmen toimintatavat eroavat toisistaan ​​täysin. Erot ovat vielä selvempiä kasvainsoluja tuloksia. ODES tulokset skenaario 3 käy ilmi, että kasvainsolut laski efektorisoluina lisääntynyt jälkeen peto-saalis trendikäyrä. Sillä ABMS kuitenkin, määrä efektorisolujen laski, kunnes arvo on lähellä nollaa päästiin, kun taas kasvainsolut luvut olivat hyvin erilaiset kuin on ODES tuloksia. ODE kuvio huomannut oli mahdollista, koska sen jatkuva luonne. ODE simulointi tuloksista käyrä efektorisolujen vuoksi on mahdollista havaita, että esimerkiksi kuudenkymmenen päivän määrä efektorisolujen vaihtelee yhdestä kahteen. Nämä arvot voinut näkyä ABMS simulaatio, koska se käsittelee kokonaislukuina. Samoin Gillespie lähestymistapa tulokset eivät muistuttavat siitä ODE mallista. On enemmän vaihtelua kasvainsolut käyrä kuin ABMS tuloksia, vaikka määrä syöpäsoluja myös saavuttaa nollan jälkeen noin kuusikymmentä päivää.

Neljännessä skenaariossa vaikka efektorisolujen näyttävät rappeutuminen samalla suuntaus molempien lähestyessä tulokset kasvainsolujen vaihtelevat suuresti. ODE simulaatio, numerot efektorisolujen saavuttanut arvon lähellä nollaa kaksikymmentä päivää ja sitten nostetaan arvoon pienempi kuin yksi. Sillä ABMS simulaatio, mutta nämä solut saavuttivat nolla ja koskaan kasvoi jälleen. Sillä Gillespie Mallitulosten samanlaista mallia kuin siitä ABMS mallista tapahtuu, vaikka siellä näyttää olevan vähemmän varianssia lopputulokseen käyrä. Lisäksi, keskiarvo numerot kasvainsolut Gillespie lähestymistapa näyttää pienempi, että nämä havaitut ABMS.

Yhteenveto.

Tilannetta vertailu välillä ABMS ja Gillespie algoritmi malli suoritettiin tapaustutkimus 1. Me pidetään ODE malli kasvainsolujen kasvun ja niiden vuorovaikutusta yleisen immuuniefektorisolujen perusviivana tulosten validointi. Neljä skenaariota harkitsee pienen asukasmäärän tutkittiin ja tulokset ABMS ja Gillespie olivat erilaiset molemmille populaatioiden kaikissa skenaarioissa. Lisäksi molemmat lähestymistavat poikkesivat pitkälti alkuperäisestä matemaattinen tuloksia. Nämä tulokset osoittavat, että tämä tapaustutkimus, stokastisuuden levitetään koko väestöä verrattuna, jota sovellettiin yksilöllä on suurempi vaikutus koska vain pieni väestö kokoja. Tuloksena analyysi paljastaa myös, että käsitteellistää stokastinen lähestymistapoja päässä matemaattisia yhtälöitä ei aina tuota tilastollisesti samanlaisia ​​tuotoksia.

Case 2: Vuorovaikutukset Syöpäsolut, efektorisoluja ja Sytokiinit IL-2

Case kahdella tapaa välisten vuorovaikutusten kasvainsolujen, efektorisoluja ja sytokiini IL-2. Se ulottuu edellisessä tutkimuksessa, sillä se katsoo IL-2 välittävien molekyylien immuunivasteen kohti syöpäsoluja. Nämä molekyylit puuttua leviämisen efektorisolujen, joka tapahtuu suhteellisesti tuumorisolujen lukumäärän järjestelmässä. Tässä tapauksessa, on olemassa kahdenlaisia ​​hoidon, injektio efektorisolujen tai lisäämällä sytokiinien.

matemaattista mallia, tapauksessa 2 saadaan [9]. Mallin yhtälöt kuvattu karjua kuvaavat ei-spatiaalinen dynamiikka välillä efektorisolujen (E), kasvaimen solut (T) ja sytokiini IL-2 () 🙁 10) Yhtälö 10 kuvaa muutosnopeus varten efektorisoluvasteen väestöstä E [9 ]. Efektorisolujen kasvaa perustuu rekrytoinnin () ja lisääntymisen (). Parametri edustaa antigeenisyyden kasvaimen solut (T) [5], [9]. on kuolleisuus on efektorisolujen. ja ovat parametreja voidaan kalibroida rekrytointi efektorisolujen ja on hoito, jotka lisäävät määrä efektorisolujen. (11) Yhtälö 11 kuvaa muutoksia, jotka tapahtuvat tuumorisolupopulaatioon T ajan. Termi edustaa logistisia kasvua T (ja ovat parametreja, jotka määrittävät, miten kasvainsolut kasvaa), ja se on määrä tuumorisolujen tappoi efektorisolut. ja ovat parametreja säätää malliin. (12) IL-2 populaatiodynamiikasta kuvataan yhtälöllä 12. määrittää IL-2-tuottamista käyttäen parametreja ja. on IL-2 menetys. edustaa myös hoitoa. Hoito on injektio IL-2 järjestelmään.

Taulukossa 7 on esitetty matemaattinen malli muunnetaan reaktioita Gillespie algoritmin mukaan. Ensimmäinen sarakkeessa näkyy alkuperäinen matemaattinen yhtälö, jota seuraa vastaava reaktioita ja nopeuden lait seuraavassa sarakkeisiin.

Kuten on kuvattu [1], aineet ovat efektorisoluja, kasvainsolut ja IL-2. Niiden käyttäytymistä on esitetty taulukossa 8. valtio kaavioita kullekin aineelle tyyppiä on esitetty kuvassa 3. ABMS mallin hinnat ovat samat kuin on määritelty matemaattinen malli ja esitetään taulukossa 9. siirtyminen laskelmia, muuttuja vastaa kokonaismäärä tuumorisolun aineita, muuttuja on kokonaismäärä efektorisolujen aineita ja on kokonaismäärä IL-2 aineita. Simulaatiomallissa, lukuun ottamatta aineita, on myös kaksi tapahtumaa: ensimmäinen tapahtuma lisää efektorisolujen aineet mukaan parametri ja toinen lisää IL-2 mukaiset aineet parametrin.

Kokeellinen suunnittelu simulaatio.

koe suoritetaan olettaen samat parametrit kuin matemaattisen mallin (taulukko 10). Sillä ABMS ja Gillespie algoritmi malli, simulointi ajetaan viisisataa kertaa ja keskimääräinen tulos arvo Näiden ajojen kerätään.