Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

Tarkka ennustus n biokemiallisten toistumisen (BCR) on kriittinen potilaille jälkeen tarkoitettu parantavaa hoitoa, kuten eturauhasen (HE) tai lopulliset sädehoidon eturauhassyövän. Glutationi-S-transferaasit polymorfismien sekä hypermetylaatiota GSTP1 ja toiminnallisten geenien karsinogeneesissä, mukaan lukien kasvaimen suppression geenin (APC), hormoni, reseptori, joka säätelee solujen kasvua ja erilaistumista geenin (RARbeta) on raportoitu liittyvän BCR. Kuitenkin raportoidut tulokset ovat ristiriidassa. Arvioida suhdetta glutationi-S-transferaasit polymorfismien ja hypermetylaation näiden geenien ja eturauhassyövän riskiä BCR, toteutimme meta-analyysi julkaistuja tutkimuksia.

Menetelmät ja materiaalit

Suoritimme haun Medline, EMBASE ja CNKI tietokanta GST, APC, RARbeta yhdistelmänä yhden emäksen monimuotoisuus, hypermetylaation, eturauhassyöpä ja uusiutuminen. Kielet rajoittuivat Englanti ja Kiina.

Tulokset

Tutkimukseen osallistui 4 tapausverrokkitutkimukset ja 7 kohorttitutkimusten lukien 12 aineistoja ja 3037 eturauhassyöpäpotilaalla. Olemme vahvistaneet, että APC hypermetylaation liittyy vaatimaton vaaraa biokemiallisten uusiutumisen jälkeen RP (HR = 1,85, 95% CI = 1,12-3,06). Ehdotamme myös GSTP1 polymorfismi ja CpG hypermetylaation testattu seerumin liittyvät BCR (HR = 1,94, 95% CI = 1,13-3,34). Olemme myös tunnistaneet Mahdollinen yhteys GSTM1 null polymorfismin ja eturauhassyövän biokemiallisten uusiutuminen riskiä rajatapaus merkitys (HR = 1,29, 95% CI = 0,97-1,71).

Johtopäätös

Tietääksemme tämä on ensimmäinen meta-analyysi arvioida suhdetta polymorfismien ja hypermetylaation vuonna GST ja biokemiallisten toistumisen. GSTM1, GSTP1 polymorfismit ja hypermetylaatiota GSTP1, APC, saattavat olla mahdollisia biomarkkereita arviointia todennäköisyys BCR. Lisätutkimukset ovat perusteltuja vahvistaa nämä havainnot suurissa ikäluokat, joilla on pitempi seurantaan.

Citation: Chen R, Ren S, Meng T, Aguilar J, Sun Y (2013) vaikutus Glutationi-S-Transferaasit ( GST) polymorfismit ja hypermetylaatiota Asiaa geenien eturauhassyövän riskiä Biochemical uusiutuminen: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (9): e74775. doi: 10,1371 /journal.pone.0074775

Editor: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 22 helmikuu 2013; Hyväksytty: 06 elokuu 2013; Julkaistu 23 syyskuuta 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on yleisimmin diagnosoitu syöpä ja toiseksi yleisin syy syöpään liittyvien kuolemien miesten länsimaissa [1]. Ainutlaatuinen biologia Taudin aiheuttaa merkittäviä haasteita diagnosointiin ja hoitoon taudin. On hyvin tunnettua, että laajalle levinnyt PSA on johtanut yli-diagnoosin ja over-hoito monien miesten veltto sairauksia [2], [3]. Eturauhasen (HE) tehdään usein lokalisoitu PCa. Noin 25-40%: lla potilaista lopulta kokevat biokemialliset toistumisen (BCR) jälkeen RP pidemmän seurantajakson aikana [4] – [6]. PSA-pitoisuus seerumissa 0,2 ng /ml yhteen tai kahteen kertaan, kun aiemmin havaittavissa tasolle sen jälkeen eturauhasen pidetään BCR [7] ja se on ensimmäinen merkki syövän uusiutumiseen. Potilaat, joilla BCR on paljon huonompi ennuste ja usein kehittää etäpesäke ja voivat kuolla taudin [8], [9]. Joten BCR on käytetty indikaattorina aggressiivinen sairaus ja välitöntä adjuvanttihoitona jälkeen RP voi olla hyötyä potilaille, joilla on suuri todennäköisyys kehittää BCR.

Useita nomogrammit on kehitetty ennustaa myöhempää riskiä BCR jälkeen RP. Ne perustuvat yleensä tunnettuja kliinisen ja patologisen muuttujia kuten PSA, Gleason pisteet, kliinisessä vaiheessa, ja useita positiivisia ja negatiivisia koepala ytimet [4], [10], [11]. Valitettavasti kollektiivinen ennusteen arvioinnissa näistä tekijöistä on epätyydyttävä. Siksi parempi biomarkkerit tarvitaan kiireellisesti.

glutationi-S-transferaasit (GST: t) ovat vaiheen II osallistuvia entsyymejä vieroitus reaktiivisten happiradikaalien ja ympäristön karsinogeenien aineenvaihduntaan steroidihormonien ja kemoterapia-aineiden [12]. Laajat tutkimukset on suoritettu tutkimalla suhdetta GST yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) ja PCa alttius. Meta-analyysi oli ilmoittanut, että GST polymorfismit voivat ennustaa alttius sairauksille ja GSTM1 nolla-alleeli, saa liittyy pienempi riski PCa havaittu Aasialaisille [13]. Kuitenkin ne saa liittyä tautiin tulokseen ja aika uusiutumiseen [14]. Kuten GSTT1 polymorfismi, Cotignola J, et al. [15] osoitti 2,05-kertainen riski BCR mutta tulos ei saavuttanut tilastollista merkittävää ja tutkimukset muissa laitoksissa ole osoittanut tällaisen suhteen [16], [17]. Tekemä tutkimus Agalliu I, et al. [17] ehdotti positiivinen suhde GSTM1 polymorfismin ja BCR taas toiset eivät noudata niiden havaintojen [15], [16]. Vaikutus GSTP1 polymorfismin vaikutus BCR on myös osoitettu olevan ristiriidassa havaintojen [15] – [18] (taulukko 1). Nämä ristiriitaisia ​​tuloksia voi johtuen rajoitetusti mukana ja /tai mahdolliset erot etnisen poikki näissä tutkimuksissa. Esimerkiksi tutkimus mukaan Cotignola J, et al. [15] sisältyy vain 105 potilasta; jopa suurimmat tutkimuksissa on vain 968 potilaista [18]. Joten meta-analyysi Näiden tutkimusten tarvitaan saadaan kattavampi käsitys GST polymorfismien on PCa ennusteeseen.

Epigeneettiset ovat muutoksia geenien ilmentyminen ei johdu muutoksista ensisijainen sekvenssin nukleotidin geenin. DNA hypermetylaation on yleisin epigeneettinen muutos ja yksi yleisimmistä molekyyli muutoksia ihmisen syövässä [19]. CpG dinukleotidit löytyy usein klustereita kutsutaan CpG saarilla promoottorialueille. CpG-saarekkeiden Monien geenien, mukaan lukien kasvaimen synnyssä, ovat metyloitumattomia normaaleissa kudoksissa, mutta ovat metyloidut vaihtelevassa määrin useita syöpätyyppejä, aiheuttaen hiljentäminen geenin transkription ja inaktivaatio näiden kasvainten synnyssä [19], [20]. Promoottorialueet useiden geenien havaittiin hypermetyloitunut PCa käyttäen metylaatiospesifinen PCR [21] – [27]. GSTP1 promoottori hypermetylaation edustaa parasta tällä hetkellä saatavilla DNA-pohjainen biomarkkereiden PCA koska se on läsnä jopa 90% eturauhasen syöpä kudoksiin ja on vain harvoin läsnä hyvänlaatuista eturauhasen kudoksessa [28]. Vaikka GSTP1 hypermetylaation ilmoitettiin olevan ennustaja varhaisen biokemiallisten uusiutumista RP, tulokset eri tutkimuksista vaihtelevat huomattavasti. Esimerkiksi yhdessä tutkimuksessa hypermetyloitunut GSTP1 vuonna Potilasseerumin liittyy 4,4-kertainen riski BCR [22]. Toisaalta, Bastian et ai. [29] ja Woodson et ai. [23] ei löytänyt mitään korrelaatiota GSTP1 hypermetylaation ja BCR. Kuitenkin käyttämällä GSTP1 CpG-saarekkeen hypermetylaation yksin ei välttämättä pysty erottamaan PCa muista syövistä, koska GSTP1 CpG-saarekkeen hypermetylaation on raportoitu muissa syövissä [30]. Mikä parasta, on olemassa todisteita uskoa, että GSTP1 metylaatio voisi laukaista ”epigeneettisellä katastrofi” [31], johon liittyy hypermetylaatiota liittyvien geenien kuten APC (a tuumorisuppressiogeeneksi geeni), ja RAR-beeta (tuumorisuppressorigeeniä osallistuvat solusyklin ja apoptoosin) . Myös nykyinen käytettävissä tutkimukset usein tutkimiseksi GSTP1 CpG-saarekkeen hypermetylaation yhdessä näitä geenejä. Joten meidän mielestämme on hyvä käytäntö tutkia näitä hypermetyloitunut geenit yhdessä GSTP1. Nykyisin saatavilla tutkimuksissa raportoitu DNA: n metylaatio tasoilla edistäjinä GSTP1, APC ja RARb2 saattaa liittyä suurempi riski BCR kanssa ristiriitaisia ​​tuloksia [18], [19], [21] – [24]. Koska ristiriitaisia ​​tuloksia voi johtua suhteellisen pienestä otoksesta yksittäisten tutkimusten toteutimme meta-analyysi käytettävissä julkaistuja tutkimuksia.

Menetelmät ja materiaalit

Julkaisut

Tämä työ hyväksyi Institutional Review Board of Changhai sairaalan ja suoritettiin mukaisesti PRISMA 2009 muistilista kulusta meta-analyysi (tarkistuslista S1). Suoritimme haun Medline, EMBASE, ja CNKI tietokanta Kiinan kanssa ” glutationi-S-transferaasi (GST) ”, ’adenomatoottisen polypoosin coli (APC) ”,” retiinihapporeseptorin β (RARbeta OR RAR-beeta OR RARβ) ”yhdistelmänä” ”polymorfismi tai yhden emäksen monimuotoisuus OR SNP ”,” metylaatio OR hypermetylaation ”,” ”eturauhassyöpä tai eturauhasen kasvaimien ” ja ’toistumisen tai uusiutuminen tai prognoosi” (viimeinen etsiä päivitettiin 2012-12 -12). Kaikki termit etsittiin kuin MeSH ehdot tai avainsanoja. Pyysimme mahdollisesti asiaan liittyvistä julkaisuista tutkimalla niiden otsikot ja tiivistelmät, ja kaikissa tutkimuksissa vastaavat tukikelpoisia kriteerit haettiin. Lisäksi tietokanta haku, lähdeluetteloissa valitun paperit ja arvostelut tutkittiin manuaalisesti [26].

Kriteerit osallisuutta ja syrjäytymisen

Tutkimukset mukana meta-analyysissä on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit: (a) arviointi glutationi-S-transferaasien polymorfismien, CpG hypermetylaation ja eturauhassyövän uusiutumisen, (b) käyttäen kohortti tai tapaus-verrokki suunnittelu, (c) käyttämällä Coxin suhteellisten riskien mallintaminen, (d) riittävä julkaistu tiedot estimoimiseksi riskisuhde (HR), jossa 95%: n luottamusväli (CI), ja (e) artikkeli oli joko Englanti tai kiinaksi. Niinpä poissulkemisperusteet olivat: (a) arviot ja toistuva kirjallisuuden, (b) ei tarjoa lähde tapauksissa ja valvontaa ja muita olennaisia ​​tietoja, ja (c) ei ole suunniteltu niin kyse valvontaa tai kohorttitutkimuksiin. Jos tutkimuksissa oli oikea muotoilu tälle meta-analyysi, mutta ei ole tarpeeksi tietoa, sähköpostia lähetettiin kirjoittajien edelleen täydentäviä tietoja [15], [23], [24] (kuva 1). Vuonna etsimistä aikana, 44 ja 41 kirjaa sisällytettiin PubMed ja EMBASE. Ja yksi artikkeli on löydetty käsi etsimään lainattiin sisällytit [23]. 70 artikkelia jälkeen jäljellä päällekkäisyyksiä poistetaan ja 16 heistä pois, koska ne ovat tarkastelun artikkeleita tai kirjoitettu muilla kielillä. Me seulotaan jäljellä olevat 54 artikkeleita ja havaitsi, että 15 näistä tutkimuksista keskittyy diagnosointiin Eturauhassyövän ja muu osa näistä SNP tai hypermetylaation sijaan aika BCR (esim osuus aggressiivisempi PCa tai mahdollisuus kehittää kastraation hormoni tulenkestävät eturauhassyöpä) . Kun jäljellä 23 tutkimukset laatuanalyysi, 12 artikkeleita ei saada kvantitatiivinen synteesiin, koska ne eivät tarjonneet tuntia ja 95% CI tiedon saamiseksi.

Data louhinta

Aineisto itsenäisesti otetun kaksi tutkijaa (RC ja TM) käyttäen standardia protokollaa ja tiedonkeruu- lomakkeen mukaisesti kriteerien edellä. Eroja arvioijien erotettiin keskustelua ja rereading kolmannen tutkija (SR). Seuraavat tiedot kustakin uutettiin mukana tutkimuksessa standardoituun tiedonkeruun protokolla (taulukko 1, taulukko 2): sukunimi ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maan, rodun, ja tapausten määrä kohortin, tapausmäärän biokemiallisten toistumisen (BCR), tutkimuksen suunnittelu, alustava käsittely, näytteen lähde, mediaani seurannan, alaikäisen alleelin taajuus, käytetty menetelmä arvioitaessa metylaation sekä mediaani aika kasvaimen uusiutumisen. Määritelmä BCR näissä mukana tutkimuksissa on hieman erilainen. PSA-pitoisuus seerumissa 0,2 ng /ml yhdellä kertaa sen jälkeen, kun aiemmin havaittavissa tasolle sen jälkeen eturauhasen pidetään BCR joissakin tutkimuksissa taas on kolme tutkimuksia määritellä kaksi peräkkäistä PSA-arvo 0,2 ng /ml BCR (taulukko 3 ). Kuitenkin klinikalla tilanteessa, me yleensä päästän potilailla ottaa toisen PSA-testi lyhyessä ajassa vahvistaa edelliset havainnot joten vaikutus kahden standardit eivät ole merkittäviä.

Useimmat tutkimukset GST polymorfismit käyttää monen muuttujan Coxin suhteellisten riskien mallia. Joten oletamme HR ja 95%: n luottamusväli on monimuuttuja malli oikaistiin ikä, Gleason pisteet, kasvaimen vaiheessa diagnoosi, PSA historia, tupakointi, ja eturauhasen asema kuin monimuuttuja mallin taulukossa 3. Toisaalta, useimmat tutkimukset hypermetylaation ja PCa toistuminen käyttää yhden muuttujan analyysin ja jotta ote HR ja 95%: n luottamusväli on yhden muuttujan analyysiin, tai sitä lähinnä (taulukko 3). Joten analyysi näistä SNP perustuu pääasiassa monen muuttujan mallin ja analysointi hypermetylaation muutosten perustuu pääosin univariable malliin. Etnistä taustaa luokiteltiin valkoihoinen, Afrikkalainen Amerikan tai mixed väestöstä. Prosenttiosuus kunkin väestöstä sekoitettu populaatio on määritelty taulukossa 1. tapauksissa julkaisujen saman tekijän, tiedustelut lähetettiin tekijän selvittämään, jos oli päällekkäisyyksiä potilaista.

Tilastollinen analyysi

vahvuus yhdistyksen näiden polymorfismien tai hypermetylaatiota promoottorialueen ja aika PCA biokemiallisten uusiutuminen mitattiin tuntia, kun 95% CI. Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) tai suhteelliset riskit (RRS) toimenpide vain tapahtumien lukumäärä ja niissä ei oteta huomioon, kun ne tapahtuvat soveltuvat mittaamiseen dikotomiseen tuloksia, mutta vähemmän sopiva analysointiin aika-tapahtuma tuloksia. Tilastollista merkitsevyyttä yhteenvetona HR määritettiin Z-testi. Sillä GSTM1 ja GSTT1 null polymorfismien, arvioimme vaikutus ”” Null ”genotyyppi ajoissa uusiutumiseen verrattuna” ”Present” ”genotyyppi. Kun se tulee GSTP1 riski biokemiallisten uusiutuminen arvioitiin on GSTP1 ”AG vs. AA” ja ”GG vs. AA”, vastaavasti. Emme arvioida muita malleja (esim. GG ja AG vs. AA), koska tiedot sisältyvät tutkimuksista tarjoaa ole riittävästi tietoa. Kuten hypermetylaatiota GSTP1 ja muiden geenien mukana, riski ”promoottori hypermetylaatio” verrattuna ”ei hypermetylaatio” arvioitiin. Homogeenisuus arvioitiin x2-pohjainen Q-testi. Jos tämä testi hylätään käyttäen p-arvo cut pisteen 0,10 tai alle on riittävästi todisteita olemassaolosta heterogeenisyys ja yhtenäisyyden puutteen. Tässä tilanteessa hyödyntää random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) [32], jossa otetaan huomioon väliseen tutkimuksen vaihtelua. Jos p 0,1, se ilmoittaa tasalaatuisuus näistä tutkimuksista. On välttämätöntä tehdä kiinteän vaikutuksen mallia (Mantel-Haenszel menetelmä) [33], ja haluamme myös raportoivat tuloksista sattumanvaraiset vaikutukset malleja muotona herkkyysanalyysin, jotta ne eivät ole olennaisesti erilaiset. Herkkyysanalyysi suoritettiin arvioimaan vakautta tuloksia. Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen bias kirjallisuutta [34]; P 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tilastolliset testit tämä meta-analyysi suoritettiin STATA (versio 11.0, Stata Corporation, College Station, TX).

Tulokset

Tutkimus ominaisuudet

Kaikki mahdollisesti oikeutettuja tutkimukset välistä suhdetta koskevissa tutkimuksissa GST polymorfismien tai metyloinnin promoottorialueen ja eturauhassyövän uusiutumisen tunnistettiin. Louhittaessa, datan, 12 artikkelia jätettiin, koska ne eivät olennaisia ​​tietoja jättäen 11 voivat artikkeleita lukien 12 aineistoja liittyy 3037 eturauhassyöpäpotilaalla [15] – [18], [22] – [27] (kuva 1, Pöytä 1). Sillä GSTM1 ja GSTT1 null polymorfismien, 817 potilaalla neljässä ryhmään kuuluivat kolmesta tutkimuksesta [15] – [17] ja GSTP1 polymorfismi, 1785 potilasta osallistui viidestä tutkimuksista [15] – [18]. Sillä GSTP1 heypermethylation viidessä tutkimuksessa 347 potilasta oli mukana. APC ja RAR (beta) on kolme tutkimuksiin osallistui mukana 293 ja 144 potilasta, vastaavasti. Useat tutkimukset mukana potilaita valkoihoisia syntyperää, kun taas muut tutkimukset sisältyvät sekoittaa rotuja [17], [26] ja Afrikkalainen Amerikan väestöstä [16]. Etnistä alkuperää tutkimusten sekoitettu populaatio on pääasiassa valkoihoinen (95% ja 82% vastaavasti). Useimmat artikkelit tutkimalla polymorfismien käytetään verinäytteitä genotyypitysmääritys lukuun ottamatta yhtä, jota käytetään kudoksen [18]. Toisaalta, kaikki tutkimukset hypermetylaatiota geenin promoottorin genotyyppi eturauhasen syöpä kudoksen paitsi yksi, joka käyttää seerumin [25].

Testaus tasalaatuisuuden

Ei ollut merkittävää heterogeenisuus tutkimuksissa n GSTT1 null polymorfismi, GSTP1 AG vs. AA polymorfismia GSTP1 hypermetylaatiota. Joten random-vaikutus mallia käytettiin analysoimaan näitä tietoja ja lähde heterogeenisuus tutkittiin edelleen vuonna Herkkyystestiä. Muiden meta-analyysissä, kiinteän vaikutuksen mallia hiljaista ja tulokset random-vaikutus mallia on verrattu eräänlaisena Herkkyystestiä.

Quantitative synteesi

GSTM1 null polymorfismi, yksikään neljästä mukana tutkimuksessa ehdotettiin merkittävää yhteyttä biokemiallisten uusiutuminen eturauhassyöpää. Kuitenkin meta-analyysi vahvistaa malli osoittaa, että tämä polymorfismi liittyy 1,3-kertainen riski biokemiallisten uusiutuminen rajatilaisesta merkitys (HR = 1,29, 95% CI = 0,97-1,71, p = 0,08) (kuva 2). Joten voidaan hypoteesina, että suurempaan joukkoon GSTM1 nolla polymorfismi voi toimia hieman vaaraan eturauhassyövän BCR.

Meta-analyysi GSTT1 null polymorfismin eivät osoittaneet merkittäviä yhdistys keskuudessa 4 tutkimuksissa suhteellisen suuri heterogeenisuus (P

h = 0,08, I

2 = 0,57). Tulokset osoittavat GSTT1 null polymorfismi olla vaatimaton riskitekijä biokemiallisten uusiutuminen (kuva 3).

Yleinen HR sen 95%: n luottamusväli ei osoittanut tilastollisesti merkitsevä assosiaatio GSTP1 AG vs. AA polymorfismi ja aikaa biokemiallisten uusiutuminen käytettäessä satunnaista vaikutus malli (HR = 1,00, 95% CI = +0,68-+1,47) (kuva 4). Vuonna alaryhmäanalyysi etnisyys ei havaittu tilastollisesti merkitsevää yhteyttä löytynyt valkoihoisilla myöskään. Päinvastoin, GG vs. AA polymorfismi korreloi uusiutumisen riskiä rajatilaisesta merkitys (HR = 1,27, 95% CI = 0,97-1,67, p = 0,09), mikä osoittaa vaatimaton riski potilaille GSTP GG polymorfismin olla toistumisen (kuvio 5).

APC hypermetylaation liittyi lisäys eturauhassyövän riskiä biokemiallisten uusiutuminen (HR = 1,23, 95% CI = 1,07-1,42) (kuvio 6, taulukko 4 ). Kuitenkin tulokset osoittivat merkittävää yhdistyksen välillä GSTP1 ja RAR-beeta promoottorialueen hypermetylaation ja uusiutumisen jälkeen RP (kuva 7, kuva 8). GSTP1 ja RAR-beeta hypermetylaatio näyttää liittyvän suurempi riski biokemiallisten toistumisen (HR = 1,23 ja 1,44 vastaavasti) (taulukko 4).

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen bias nykyisin saatavissa kirjallisuudesta. Muodot suppilo tontin vertailun kaikkiin geenipolymorfismien ja promoottori hypermethylations ilmestyi symmetrinen. Egger n testiä käytettiin tarjota tilastollista näyttöä suppilon juoni symmetria. P-arvot Egger n testit ovat 0,55 varten GSTM1, 0,78 SGTT1, 0,47 GSTP1 AG vs. AA ja 0,60 GSTP1 GG vs. AA Tulokset eivät ehdota mitään todisteita julkaisun bias (kuva S1).

Herkkyystarkastelu

kaikille geenivarianttien, herkkyys analyysi suoritettiin jättämällä pois yksi tai useampi tutkimus kerralla. Olemme arvioineet tiivistää vaikutus kerrostunut analyysin rotu, näyte tyyppi tai tapa testata metylaatio. Tulokset kerrostunut analyysi on esitetty taulukossa 5.

GSTM1 null polymorfismi, kun teemme kerrostunut analyysi tutkimuksissa valkoihoinen, yhteenvetona tulokset osoittivat maltillista vaaraa GSTM1 null polymorfismi rajatapaus merkitys (HR = 1,31, 95% CI = 0,98-1,78, p = 0,07). Kuten GSTT1 null polymorfismi, tulokset mitään kerrostumista ei tuottavan merkittävää yhdessä eturauhassyöpä BCR. GSTP1 GG polymorfismi osoitti 1,5-kertaisen riskin BCR yli GSTP1 AA kun analyysi rajoittuu -tutkimukset seeruminäyte (HR = 1,50, 95% CI = 1,05-2,15, p = 0,03). Alaryhmäanalyysissä tutkimusten valkoihoisista on saavuttanut samanlaisia ​​tuloksia alemmalla HR ja rajatapaus merkitys samanlainen tulosten yleisanalyysi (p = 0,14 ja p = 0,09, vastaavasti). GSTP1 hypermetylaation tila ei ollut merkittävää liittyvät BCR yleisessä analyysissä, mutta kun me rajata analyysi käyttämällä suoritetuista seeruminäytteet restriktioendonukleaasilla kvantitatiivinen PCR testata metylaatio tasolle, hypermetylaation toimii merkittävä riskitekijä BCR (HR = 1,94, 95% CI = 1,13-3,34, p = 0,02). Kun käytämme random-vaikutus malli näistä tutkimuksista on alhainen heterogeenisuus, tulokset ovat varsin lähellä data saimme kiinteän vaikutuksen mallia (taulukko 4). Näin me voimme olla enemmän todisteita uskoa on tarkoituksenmukaista tarkoita kiinteän vaikutuksen mallia.

Keskustelu

nykyinen standardi hoitoa, biokemiallisten uusiutuminen jälkeen RP toimii kynnyspistettä jatkokäsittelyyn ; siksi kaikki biomarkkereiden joka korreloi biokemiallisia toistuminen olisi arvokas väline kliinisessä hoidossa taudin. Polymorfismi GST on tutkittu laajasti paljastamalla mahdollista yhteyttä eturauhassyövän alttiuden ja riski biokemiallisten toistumisen. Tämä meta-analyysi tukee yhdessä GSTM1 ja GSTP1 polymorfismi suurentunut BCR rajatilaisesta merkitystä. Proteiinit GSTM1 ja GSTP1 koodata tiedetään olevan merkittävä vaikutus muutettiin joitakin entsyymejä. Nämä entsyymit voivat olla funktio vieroitus elektrofiilisen yhdisteiden, kuten syöpää, terapeuttisten lääkkeiden, ympäristömyrkyt ja tuotteiden oksidatiivisen stressin, konjugoimalla glutathione [35]. Polymorfiat of GSTM1 ja GSTP1 voi vaikuttaa toiminta näiden entsyymien karsinogeenisuustestiä eturauhasen. Lisäksi hypermetylaation tila on käytetty tehokkaasti biomarkkereita joissakin uraauurtava tutkimuksissa tyydyttävin tuloksin [36]. Yhdessä tutkimuksessa mukana meta-analyysissä, kvantitatiivinen metylaatio arviointi multiplex paneelin markkereita, jotka koostuvat APC, HOXD3 ja TGFβ2, päihittää yksittäisen olevista biomarkkereiden [22]. Toisessa tutkimuksessa, APC esittelee erittäin korkea NPV (negatiivinen ennustearvo) miehillä alustavan kielteisen koepala mutta erityisesti epäillään syövän viittaa siihen, että metylaatio markkereita on mahdollista poistaa jopa 30% uudelleen koepaloja jälkeen alustavan kielteisen koepala [36] .

erityisesti panostettava GSTP1, koska sen metylointi on osoitettu tapahtuvan varhain korkealaatuisesta eturauhasen intraepiteelinen neoplasia (HGPIN), mikä viittaa mahdollisuuteen käyttää GSTP1 havaita hyvin varhaisessa vaiheessa toistumisen [37] . Lisäksi jotkut tutkijat ovat arveltu, että GSTP1 metylaatio voisi laukaista ”epigeneettisellä katastrofi” [31], johon liittyy hypermetylaation lisägeenien kuten APC, ja RAR-beeta. Lisätutkimukset tulisi kohdistaa enemmän geenejä, mukaan lukien EPB41L3, HOXD3, CD44, PTGS2 ja muita geenejä, jotka voivat olla mukana tässä hypermetylaation prosessissa [37].

Tässä meta-analyysissä, suosittelemme APC hypermetylaation voi aiheuttaa vaatimaton vaaraa BCR jälkeen RP. Tulokset osoittivat myös, että GSTP1 hypermetylaation testattu seerumin voi olla tehokas indikaattori BCR jälkeen RP. GSTP1 GG polymorfismi testattu seerumissa on havainnollistettu ja aiheuttaa vaaraa BCR kokonaispituudeltaan väestön rajatapaus merkitys ja merkittäviä tuloksia olivat tuotto tutkimuksissa käyttäen seerumia kuin näyte. Kun rajoitetun otoskoko sisältyi tutkimuksia, voimme uskoa, että jos enemmän tapauksia ovat kirjoilla tämä vaikutus voi olla merkittävä.

11 tutkimuksiin osallistui, 4 on suunniteltu tapausverrokkitutkimukset ja 7 ovat kohorttitutkimusten . Kaikki tapausverrokkitutkimukset valinnut asianmukaista valvontaa ja kohorttitutkimuksessa ovat myös hyvin suunniteltu. Lisäksi yhdeksän tutkimukset osoittivat mediaani follow-up vaihtelee 1,7-9 vuotta ja kaksi tutkimusta eivät tarjoa mediaaniaika seurannan. Kuitenkin ajan mediaani BCR jälkeen RP vaihtelivat 1,7-8 vuotta ja 7 tutkimuksissa näitä tietoja ei ole raportoitu, mikä viittaa mahdollisuus riittämättömän seurannan. Julkaisussa haun aikana olemme ulkopuolelle artikkeleita muilla kielillä kuin Englanti ja Kiina. Harkittaessa tutkimukset muuta kieltä, vain yhdessä tutkimuksessa saksaksi oli pätevä; oli kuitenkin riittävästi tietoa abstraktilla sisällytetään.

tulosten tulkintaan, jotkut varoitukset olisi sovellettava. Ensinnäkin, heterogeenisyys ja pienen otoksen koko voi vääristää tätä meta-analyysi. Esimerkiksi muutama julkaistut tutkimukset puuttui olennaisia ​​tietoja tarvitaan eivätkä kaikki artikkelit asetettu RP alustavana hoito, mikä vaikutuksia eri hoitoja aikaa BCR ja nopeus BCR epäselvä. Lisätutkimuksia pitäisi syrjiä erilaisia ​​hoitoja ja keskittyä BCR kerta hoitomuoto kuten RP. Samoin on jonkin verran heterogeenisyyttä näkökohta etnisyyden, sillä osa tutkimuksista tutkittu sekoitettu väestöstä. Toiseksi, tällä hetkellä saatavilla tutkimuksia ei tutkinut suhdetta rotu ja geenipolymorfismien ja metylointi. Jatkotutkimukset tulisi keskittyä tutkia geneettisiä ja epigeneettisiä erot kesken eri rotuja. Kolmanneksi vaikka käytettävissä geneettinen tiedot viittaavat lisääntyneen riskin BCR APC, GSTM1 ja GSTP1 promoottori metylaatio, vielä puuttuu tietoa niiden geenien ja ympäristön vuorovaikutus. Lisätutkimukset ovat perusteltuja vahvistaa näitä havaintoja.

Johtopäätös

Yhteenvetona tietomme tämä on ensimmäinen meta-analyysin arvioinnissa polymorfismien ja metylaatio GST ja biokemiallisten toistumisen. Olemme vahvistaneet, että APC CpG hypermetylaation aiheuttaa vaatimaton vaaraa BCR jälkeen RP. Ehdotamme myös GSTP1 polymorfismi ja CpG hypermetylaation testattu seerumissa luultavasti liittyy BCR. On mahdollisia vaikutuksia näiden SNP ja epigeneettiset muutos arvioimiseksi todennäköisyys BCR. Lisätutkimukset ovat perusteltuja vahvistaa nämä havainnot suuremmassa kohortin pidemmällä seurantaan.

tukeminen Information

Kuva S1.

Funnel tontti julkaisu puolueellisuudesta.

doi: 10,1371 /journal.pone.0074775.s001

(DOCX)

tarkistuslista S1.

PRISMA 2009 tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0074775.s002

(DOC) B