PLoS One: vaikutus Krooninen psyykkinen stressi on Maksa metastaasin paksusuolisyövän Mice
tiivistelmä
etäpesäke maksassa on päätekijä peräsuolen syövän kuolleisuus. Aiemmat tutkimukset osoittavat, että krooninen psyykkinen stressi on tärkeä syövän etenemiseen, mutta sen vaikutus maksaan etäpesäkkeitä ei ole tutkittu. Tilanteen korjaamiseksi, perustimme maksan etäpesäke malli BALB /c-nude-hiiriin tutkia roolia kroonisen stressin maksan etäpesäke. Tuloksemme viittaavat siihen, että krooninen stressi nostaa katekoliamiinitasot ja edistää maksan etäpesäke. Krooninen stressi liittyi myös lisääntynyt kasvaimeen liittyvät makrofagit tunkeutumista primaarikasvaimen ja lisääntynyt ilmentyminen metastaattisen geenejä. Mielenkiintoista, β-salpaaja hoito päinvastainen vaikutuksia kroonisen stressin maksan etäpesäke. Tuloksemme viittaavat siihen, β-adrenergisen signalointireitin on mukana säätelyssä peräsuolen syövän etenemiseen ja maksan etäpesäke. Lisäksi esitämme, että lisähoitona kanssa β-salpaaja voi täydentää nykyisiä peräsuolen syövän hoitomuotoja.
Citation: Zhao L, Xu J, Liang F, Li A, Zhang Y, Sun J (2015) vaikutus Krooninen psyykkinen stressi on Maksa metastaasin Colon Cancer hiirissä. PLoS ONE 10 (10): e0139978. doi: 10,1371 /journal.pone.0139978
Editor: Obul Reddy Bandapalli, University of Heidelberg, Saksa
vastaanotettu: toukokuu 30, 2015; Hyväksytty: 18 syyskuu 2015; Julkaistu: 07 lokakuu 2015
Copyright: © 2015 Zhao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään
Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi.
Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Natural Science Foundation (81403350) ja Independent Innovaatiohankkeiden Putuo District, Shanghai (2012PTKW004). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.
Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.
Johdanto
yleinen esiintymistiheys ja kuolleisuus paksusuolen syöpä (CRC) ovat laskeneet johtuen varhaisen diagnoosin ja uusia hoitomenetelmiä [1]. Kuitenkin maksan etäpesäke on edelleen merkittävä haaste pitkittää selviytymistä. Noin 50 ~ 60% potilaista kehittää maksan etäpesäke, joka on huono odotettava vaikutus. Lisäksi, nykyiset terapeuttiset strategiat eivät ole tehokkaita [2]. Kirurginen resektio on ainoa potentiaalinen parantavaa hoitoa CRC maksan etäpesäke. Kuitenkin sitä rajoittaa merkintä ja vasta, ja vain 10 ~ 20%: lla potilaista maksan etäpesäke saada leikkaushoitoa. Ennuste potilaille, joilla on hoitamaton maksan etäpesäke on huono, ja odotettu 1 vuoden pysyvyys on alle 30% [3-4]. Sairastavuuteen ja parantaa ennustetta, on tärkeää kehittää uusia terapeuttisia. Mielenkiintoista, epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että hoito propranololi (ei-selektiivinen β-salpaaja) vähentää riskiä joidenkin syöpien, kuten CRC [5-8].
Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että ahdistuneita tunnetila on mahdollinen syöpäriskin etenemisen. Koska syövän diagnoosi voi aiheuttaa suuria ahdistusta, potilaat kokevat usein pelko, ahdistus ja masennus [9]. Nämä signaalit voivat aktivoida stressiä reittejä, mukaan lukien hypotalamus-aivolisäke-lisämunuaisakselin (HPA-akselin) ja sympaattisen hermoston (SNS), ja saada fysiologisia vasteita. Nämä reitit voivat tuottaa välittäjäaineiden ja hormoneja, jotka muuttavat kasvain microenvironment.
katekoliamiinihormonit, kuten noradrenaliinin (NE) ja adrenaliini (E), ovat koholla stressin aikana, ja olla keskeinen rooli stressi vastausta. Nämä hormonit aktivoida reseptorit tuumorisoluissa ja säädellä erilaisia biologisia toimintoja osallisina syövän etenemiseen, kuten solujen lisääntymisen, migraation, invaasion ja angiogeneesin [10-12]. Aktivointi β
2-AR signalointireitin aiheuttama katekoliamiinihormonit avainasemassa syövän etenemisessä [13, 14].
Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että stressin hormonien aiheuttama CRC soluproliferaatiota on adrenoreseptorin riippuvainen ja että krooninen stressi voi edistää kasvaimen kasvua ihon alle implantoidun koolonkarsinoomasoluja nude hiirimallissa kautta β-AR signalointireitin [15, 16]. Oletimme, että krooninen stressi edistäisivät CRC etäpesäkkeitä maksaan. Täällä tutkimme kuinka krooninen stressi vaikuttaa maksan etäpesäke käyttämällä
in vivo
metastaattisen malli paksusuolensyöpä, ja onko β-AR signalointireitin tarvitaan etenemisen CRC.
Materiaalit ja menetelmät
Soluviljely ja eläimet
Ihmisen koolonisyöpäsolulinja, HT-29, hankittiin Type Culture Collection of Kiinan Academy of Sciences. HT-29: tä viljeltiin McCoy’5A väliaineessa (Invitrogen), johon oli lisätty 10% naudan sikiön seerumia (Invitrogen), 100 U /ml penisilliiniä ja 100 ug /ml streptomysiiniä (Invitrogen). Soluja pidettiin 37 ° C: ssa kostutetussa ilmakehässä, jossa 5% CO
2.
neljä viikkoa vanhoja BALB /C nu /nu-hiiret ostettiin Shanghai SLAC Experimental Animal Co., Ltd (lisenssin nro: SCXK [Hu] 2012-0002) ja ylläpidettiin SPF kunnossa. Kaikki toiminnot hyväksyttiin Eläinkokeiden eettinen komitea Putuo sairaalan sidoksissa Shanghai University perinteisen kiinalaisen lääketieteen.
Maksa etäpesäke malli
Hiiret injektoitiin HT-29 paksusuolen syöpäsoluja perna tuottaa maksan etäpesäke. Hiiret nukutettiin 2,5% pentobarbitaalinatriumilla vatsaontelonhuuhtelulla injektiona. Steriloinnin jälkeen ihon alueella leikkaus, vatsan viillon rinnalle vasemman subcostal marginaalin tehtiin. Tuumorisoluja (1 x 10
7) 100 ul: ssa fosfaattipuskuroitua suolaliuosta, ruiskutettiin pernaan käyttäen 29-G: n neulalla. Kun olet painanut pinhole 1-2 min puhtausvarotoimenpiteitä vanupuikkojen estämään solujen vuotamisen ulos, perna palautettiin vatsaonteloon. Haava suljettiin 5-0 Vicryl ompeleita.
krooninen stressi ja huumeiden Antomenettely
Hiiret jaettiin satunnaisesti 6 ryhmään: Blank-Control (BC, n = 10), Blank- stressi (BS, n = 10), propranololia-Control (PC, n = 10), propranololia-stressi (PS, n = 10), ICI118,551-Control (IC, n = 10) ja ICI118,551-Stress ( IS, n = 10). Hiiret stressi ryhmissä kokenut fyysistä rajoittamista 6 tuntia päivässä 35 päivän ajan alkavan 7 päivää ennen tuumorisoluinjektion. Kaikki hiiret tapettiin 28 päivää sen jälkeen, kun kasvainsolujen injektion jälkeen ja pernassa ja maksassa otettiin talteen ja punnittiin.
β-adrenergisen antagonistin tutkimukset, (±) -propranolol hydrokloridi (a epäselektiivisten β-salpaaja, 10 mg /kg /päivä, Sigma, P0884) ja ICI118,551 (selektiivinen β
2-esto, 25 uM /30 ui, Sigma, I127) [17], jaettiin hiiriin ihon alle osmoottiset minipumpulla (Alzet, malli 1004). Lääkkeet annettiin ajaksi kokeen alkavan 7 vrk ennen tuumorisoluinjektion (kuvio 1).
(A) Hiiret stressi ryhmiä pidätellä erityinen tila, joka esti heitä liikkumasta vapaasti. (B) Hiiret stressi ryhmissä kokenut fyysistä rajoittamista 6 tuntia päivässä 35 päivän ajan alkavan 7 päivää ennen tuumorisoluinjektion. Β-adrenerginen antagonisti annettiin ihon alle osmoottisen minipumpulla. Lääkealtistuksen säilyi koko kokeen. HT-29-solut ruiskutettiin pernaan päivänä 0.
Entsyymi-immunologinen määritys (ELISA) B
kaksikymmentäkahdeksan päivää tuumorisolujen injektion jälkeen hiiret tapettiin ja verta kerättiin silmiin ja heti laitetaan puhtaaseen hepariinin päällystetty Eppendorf-putkiin. E ja NE pitoisuudet seerumissa mitattiin ELISA: lla (R 0,05 pidettiin merkittävänä.
Tulokset
Krooninen stressin aiheuttama β-adrenergisen reseptorin aktivoitumisen välittämä maksan etäpesäke
HT-29-solut (1 x 10
7) olivat ruiskutetaan perna 60 hiirissä vahvistaa maksan etäpesäkkeiden ja tapettiin 28 päivää sen jälkeen, kun kasvainsolujen injektion analyysiä varten. Kaikki hiiret, jotka tehtiin kasvaimen injektio pernassa kehittynyt maksan etäpesäke. Edustavat kuvat perna ja metastaattisen maksan on esitetty kuviossa 2A ja 2B. Roolin tutkimiseksi krooninen stressi primaarisen kasvaimen kasvua ja maksan etäpesäkkeiden, arvioimme painot pernassa ja maksassa. Krooninen stressi lisäsi pernan paino 20,61% (BC
vs
. BS: 0,13 ± 0,01 g
vs
. 0,15 ± 0,01 g,
P
= 0,1784), ja merkittävä kasvu maksan etäpesäke havaittiin hiirillä altistettiin pitkäaikaiselle stressille (1,6-kertainen muutos: 2,73 ± 0,16 g BC ryhmä
vs
. 4,30 ± 0,27 g BS ryhmässä,
P
0,0001, kuvio 2C). Nämä havainnot viittaavat siihen, krooninen turvalaitteen stressi edistää maksan etäpesäke.
(A) Kuvat ovat perna otettiin päivänä 28 tuumorisoluinjektion jälkeen. (B) Kuvat ovat metastaattisen maksan otettiin päivänä 28 tuumorisoluinjektion jälkeen. (C) Data edustaa keskimääräinen pernan painoa kuusi ryhmää. (D) Data edustaa keskimääräinen maksan paino päässä kuusi ryhmää. **
P
0,01 vs. BC ryhmä,
#
P
0,05 vs. BS ryhmä.
Kuten aiemmissa tutkimuksissa esitetty, että krooninen stressi nopeutettu syöpä etenemisensä β-adrenergisten signalointi, käsittelimme hiiriä propranololia tai ICI118,551 estävän β-adrenergisten signalointi. Kuten on esitetty kuviossa 2D, β-salpaaja vähensi maksan etäpesäkkeiden aiheuttama krooninen stressi. Verrattuna hiiret BS ryhmän hiiret PS ja IS ryhmissä oli vähemmän maksametastaaseja. Metastaattista maksan painoa hiirten PS ja IS ryhmät olivat merkittävästi alhaisemmat kuin hiiret BS ryhmässä (PS
vs
. BS: 3,46 ± 0,28 g
vs
. 4,30 ± 0,27 g,
P
= 0,0482; IS
vs
. BS: 3,35 ± 0,28 g
vs
. 4,30 ± 0,27 g,
P
= 0,0265) . Havaitsimme mitään merkittävää eroa maksan etäpesäke välillä propranololin ja ICI118,551 hoito (
P
0,05).
Krooninen stressi up-regulation katekoliamiinitasot
Keskeistä on krooninen stressi vastaus on säätely ylöspäin adrenergisten stressin vastereitissä, mikä johtaa painon ja lisääntynyt katekoliamiinitasot [19]. Psyykkinen stressi varmistettiin paino menettää (kuvio 3A) ja altistuminen krooninen stressi huomattavasti seerumin NE 30,25% (BC
vs
. BS: 101,5 ± 1,78 ng /L
vs
. 132,2 ± 2,51 ng /l,
P
0,0001, kuvio 3B), ja kohtuullisesti lisääntynyt seerumin E mukaan 14,24% (BC
vs
. BS: 37.43 ± 1,76 ug /L
vs
. 42,76 ± 1,82 ng /l,
P
= 0,047, Kuva 3B). HPLC-ECD-analyysi pernan kasvainkudoksen osoitti merkittävää lisäystä E 18,3-kertaiseksi (BC
vs
. BS: 5.657 ± 1.613 pg /ul
vs
. 103,4 ± 25,08 pg /ul,
P
= 0,0177, kuvio 3C ja 3D).
(A) Kehonpainot seurattiin koko kokeen ajan. HT-29-soluja ruiskutetaan pernan päivänä 0. (B) Data edustaa keskimääräinen seerumin NE ja E BC ja BS ryhmä, *
P
0,05 vs. BC ryhmä, **
P
0,01 vs. BC ryhmä. (C) edustavat kuvat HPLD-ECD sormenjälki katekoliamiinitasot pernassa kasvain kudoksissa BC ja BS ryhmä. (D) Data edustaa keskimääräistä tasoa NE ja E pernassa kasvainkudoksessa BC ja BS ryhmä, *
P
0,05 vs. BC ryhmä.
Effect of β-adrenergisten signalointireitin kasvaimen mikroympäris-
Edellinen tutkimus osoitti, että β-adrenergisten signalointi säätelee kasvaimen microenvironment rekrytoimalla tai muuttamalla toimintaa kasvain -associated makrofagit [20]. Sen määrittämiseksi, onko krooninen stressi vaikuttaa kasvaimen mikroympäristössä, käytimme virtaussytometrialla määrittää solun koostumus HT-29 ensisijainen kasvaimia korjattu perna.
Kuten kuviossa 4A, krooninen stressi lisääntynyt CD11
+ F4 /80
+ makrofagien infiltraatiota (4,2-kertainen muutos: 2,79 ± 0,43% elävien solujen BC ryhmä
vs
. 10,33 ± 1,01% BS ryhmässä,
P
= 0,0023 kuvio 4B). Krooninen stressi lisäsi myös M-MDSCs tunkeutuminen 2,4-kertaiseksi (BC
vs
. BS: 17,15 ± 0,38% elävien solujen
vs
. 35.51 ± 4,27%,
P
= 0,0128, kuvio 4C ja 4D). Krooninen stressi ensisijaisesti aiheuttama rekrytointi kasvaimeen liittyvien makrofagien ja M-MDSCs ensisijaisen kasvaimen, kuten G-MDSCs ei ollut läsnä (
P
0,05). Sen vahvistamiseksi, että kasvaimeen liittyvät makrofagit ja M-MDSCs tunkeutumisen oli välittämien β-adrenergisen signalointireitin, olemme analysoineet solun koostumus perna kasvainkudoksen talteen korosti käsitellyillä hiirillä propranololi tai ICI118,551. Kuten kuvassa 4, β-salpaaja hoito merkitsevästi kumosi CD11
+ F4 /80
+ makrofagien väestön ensisijainen kasvainkudoksessa (PS
vs
. BS: 6,71 ± 0,57% elävien solut
vs
. 10,33 ± 1,01%,
P
= 0,0353; IS
vs
.bs: 6,60 ± 0,68% elävien solujen
vs
. 10.33 ± 1,01%,
P
= 0,0374). Ei kuitenkaan merkitystä havaittu CD11
+ Gr
loLy6C
hi MDSC populaatioiden (PS
vs
. BS: 28.08 ± 0,80% elävien solujen
vs
. 35.51 ± 4,27%,
P
= 0,2722; IS
vs
.bs: 26,77 ± 0,57% elävien solujen
vs
. 35.51 ± 4,27%,
P
= 0,2116).
(A) CD11
+ F4 /80
+ solut kvantifioitiin virtaussytometrialla HT-29 ensisijainen perna kasvaimia korjattu 28 d injektion jälkeen. (B) Tietojen edustaa keskimääräinen CD11
+ F4 /80
+ koostumuksen kasvainten korjattu perna. **
P
0,01 vs. BC ryhmä,
#
P
0,05 vs. BS ryhmä. (C) MDSCs kvantitoitiin virtaussytometrillä HT-29 ensisijainen perna kasvaimia korjattu 28 d injektion jälkeen. (D) Data edustaa keskimääräinen CD11
+ Gr
loLy6C
hi koostumuksen kasvainten korjattu perna. *
P
0,05 vs. BC ryhmä.
Effect of β-adrenergisten signalointireitin maksan etäpesäke
Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että krooninen stressi muuttaa kasvain microenvironment ja saattavat edistää syövän etäpesäkkeiden
vuonna vivo
[21]. Sen määrittämiseksi, onko krooninen stressi edistää maksan etäpesäkkeen, tutkimme TGF-β, IL-6, PTGS2, MMP-9, ja VEGF pernassa kasvaimia RT-PCR: llä ja Western blot -analyysillä. Olemme havainneet, että TGF-β (9,4-kertainen lisäys,
P
= 0,0040), IL-6 (7,6-kertainen lisäys,
P
= 0,0005), PTGS2 (8,1-kertainen kasvu,
P
= 0,0002), MMP-9 (9,4-kertainen,
P
= 0,0081), ja VEGF (7,6-kertainen,
P
= 0,0005) mRNA ilmaisun huomattavasti hiirissä BC ryhmässä verrattuna hiiriin BS ryhmässä. Hiirillä, joita hoidettiin β-salpaajat oli merkittävästi vähentynyt TGF-β, IL-6, PTGS2, MMP-9, ja VEGF-mRNA: n ilmaisuja perna kasvaimissa verrattuna hiiriin, BS ryhmässä (kuvio 5A). Mitään merkittäviä eroja ei havaittu propranololin ja ICI118,551 hoitoja (
P
0,05).
(A) mRNA: n TGF-β, IL-6, PTGS2, MMP-9: , ja VEGF suhteessa hiirten BC ryhmässä pernassa kasvaimia. **
P
0,01 vs. BC ryhmä,
#
P
0,05 vs. BS ryhmä,
##
P
0,01 vs. BS ryhmä. (B) Proteiinin TGF-β, IL-6, PTGS2, MMP-9, ja VEGF pernassa kasvaimia. GAPDH: ta käytettiin latauskontrollina.
Havaitsimme myös lisääntynyt proteiinin TGF-β, IL-6, PTGS2, MMP-9, ja VEGF-proteiinin altiste- tuissa hiirissä krooninen stressi, joka oli kumotaan käsittelemällä β-salpaajat (kuvio 5B).
Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että krooninen psyykkinen stressi edistää etäpesäke mukaan ylössäätöä kasvaimen uudissuonittumisen ja kudosinvaasio. Tässä osoitamme, että VEGF, CD31, ja MMP-9-proteiinin ilmentymisen nousua maksakudosta ohjeellinen angiogeneesin ja hyökkäystä. Expression oli merkittävästi lisääntynyt hiirissä BS ryhmässä verrattuna hiiriin BC ryhmässä (VEGF: 2,5-kertainen,
P
= 0,0014, CD31: 2,1-kertainen,
P
= 0,0004; MMP-9: 2,2-kertainen,
P
= 0,0028). Esto β-adrenergisten signalointi laski VEGF (PS
vs
. BS: 0,3091 ± 0,04158
vs
. 0,5340 ± 0,04043,
P
= 0,0179; IS
vs
. BS: 0,2854 ± 0,02639
vs
. 0,5340 ± 0,04043,
P
= 0,0067), CD31 (PS
vs
. BS: 0,3053 ± 0,03593
vs
. 0,4333 ± 0,01677,
P
= 0,0320; IS
vs
. BS: 0,3040 ± 0,02751
vs
. 0,4333 ± 0,01677,
P
= 0,0160) ja MMP-9 (PS
vs
. BS: 0,3338 ± 0,01203
vs
. 0,5277 ± 0,04289,
P
= 0,0121; IS
vs
. BS: 0,3187 ± 0,01987
vs
. 0,5277 ± 0,04289,
P
= 0,0115) proteiinin ilmentymisen (kuvio 6). Yhdessä tulokset viittaavat siihen, että aktivaatio β-adrenergisen signalointi on välttämätön ja riittävä parantamaan kasvaimen angiogeneesi, invaasio ja metastaasi, kun läsnä on krooninen stressi.
(A) Maksa etäpesäkekasvainten näytteet värjättiin VEGF immunohistokemia. (B) Maksa etäpesäkekasvainten näytteitä värjättiin CD31 immunohistokemiallisesti. (C) Maksa etäpesäkekasvainten näytteitä värjättiin MMP-9 immunohistokemiallisesti. Kaikki valokuvat otettiin 200 x. (D) Mean optinen tiheys (OD) VEGF: n, CD31, ja MMP-9 metastaaseja maksassa kasvaimia hiirissä BC, PC, IC, BS, PS, ja IS ryhmiä. **
P
0,01 vs. BC ryhmä,
#
P
0,05 vs. BS ryhmä,
##
P
0,01 vs. BS ryhmä.
Yhdessä havaintomme osoittavat, että krooninen stressi edistää CRC maksan etäpesäke kautta β-adrenergisten signalointi, ja korostaa kasvaimen microenvironment säätelyssä kasvainsolun invaasiota.
keskustelu
huolimatta parannuksista kattava terapiassa CRC, kliinikot kohtaavat haasteita hoitoon maksan etäpesäke takia rajoitettu tehoa. Tässä tutkimuksessa havaitsimme, että krooninen stressi lisäsi kasvua ja etäpesäkkeiden CRC kautta β-adrenergisten signalointia (Kuva 7).
β-adrenergisten signalointi merkittävästi parannettu kasvainsolu levittäminen maksan, ja farmakologinen esto β- adrenergiset signalointi maksan etäpesäke. Meidän tutkimukset viittaavat myös siihen, että propranololi voi täydentää nykyisiä hoitostrategioita hidastaa tai estää maksan etäpesäke CRC, parantaa eloonjäämistä potilaille, jotka kärsivät psyykkistä stressiä.
negatiivinen vaikutus krooninen stressi tuloksista syöpä on vakiintunut. Krooninen stressi aktivoi SNS ja HPA-akselin kannustaa katekoliamiinien vapautumista, ja säädellä kasvain microenvironment ja vaikuttaa syövän etenemiseen [19]. Katekoliamiinien ovat voimakkaita stimulaattoreita vaskula-. Aiemmat tutkimukset osoittavat, että krooninen turvalaitteen stressi johtaa kohonneeseen kudosten katekoliamiinien ja tehostetun tuumoriangiogeneesissa säätelemällä VEGF ja MMP ilmaisun [22]. Lisäksi, β-salpaajat oli osoitettu kääntää stressiä parannettu angiogeneesiä [23]. Muut tutkimukset osoittavat, että krooninen stressi nostaa stressi hormoneja, jotka lisäävät CRC kasvua
in vivo
[16]. Täällä me laajentaa näiden tutkimusten tutkimalla roolia katekoliamiinien CRC etäpesäkkeitä maksaan. Tuloksemme osoittavat, että krooninen stressi merkittävästi nostaa E ja NE seerumissa ja kasvainkudoksessa.
Voit selvittää, krooninen stressi riitti säädellä angiogeneesiä
in vivo
, kartoitimme verisuoneen tiheys maksa etäpesäkekasvainten läpi VEGF: n ja CD31 immunovärjäykseen ja löysi merkittävän kasvun angiogeneesistä korosti hiirillä, vastaavasti. Yhdenmukaisia aiempien tutkimusten osoittavat, että SNS angiogeneesiä säätelevän, meidän tiedot viittaavat β-salpaaja hoito kumottu stressin aiheuttama vascularization. Samalla osoitetaan, että krooninen stressi altistuminen säätelee MMP-9 ilmentymistä maksassa etäpesäkekasvainkudoksen. Yhdessä meidän tiedot viittaavat siihen, että β-adrenergisten signalointi säätelee sekä kasvaimen verisuonten muodostumista ja invaasio.
krooninen stressi voi myös muuttaa kasvain microenvironment ja edistää kasvaimen etenemiseen tukahduttamalla isännän immuniteetti [2, 24]. TAM ja MDSCs kaksi merkittävää immunosuppressiivisia solujen kasvaimen mikroympäristössä. TAM tukahduttaa antituumorigeenistä immuunisolujen, mikä edistää etäpesäkkeiden [25]. Kuitenkin mekanismi TAMeja osallisuudesta maksan etäpesäke altistumisen aikana krooninen psyykkinen stressi ei ole määritelty. MDSCs myös kerääntyä potilaalla esiintyy korkeita psyykkinen stressi [26-27]. Tuloksemme vahvistaa aikaisempia havaintoja, krooninen stressi muotoilee kasvain microenvironment rekrytoimalla lisää makrofagien ja MDSCs osaksi primaarikasvaimen, jotka voivat helpottaa etäpesäkkeitä.
Tuloksemme osoittavat, että altistuminen krooninen stressi muuttaa merkittävästi primaarikasvaimen microenvironment, joka voi helpottaa etäpesäke kaukaisiin elimiin. Tärkeää on, että farmakologinen esto β-adrenergisten signalointi voi olla uusi strategia minimoimiseksi CRC etäpesäkkeitä maksaan. Tuloksemme ovat yhdenmukaisia epidemiologisissa havaintojen yhdistää β-salpaaja käyttö vähentää etäpesäkkeiden ja paksusuolensyöpä kuolleisuus [28, 29]. Tuloksemme herättää kiehtova mahdollisuus, että β-salpaaja hoito voi olla uusi strategia kroonisen stressin potilailla, joilla on CRC. Lisäksi meidän havainnot korostavat huomioon potilaan psykologian uusien terapeuttisten lähestymistapojen rajoittamaan syövän etenemiseen ja minimoida metastaattisen hinnat CRC.
Kiitokset
Tekijät Kiitokset teknikko Yuejin Gao at Division of Laboratory animal Science Putuo sairaalassa sidoksissa Shanghai University perinteisen kiinalaisen lääketieteen erinomaisen opastusta eläinkokeista ja hiiri hoitoa.