Krooninen sairaus

tiivistelmä

metallotioneiini (MT) on tutkittu laajasti kuin molekulaarinen merkkiaine eri syöpätyyppien. Huolimatta siitä, että lukuisat arviot on julkaistu tällä alalla, ei meta-analyyttinen lähestymistapa on suoritettu. Siksi tulokset ajankohtaista immunohistokemia perustuvat tutkimukset tehtiin yhteenveto käyttämällä meta-analyysi tässä tarkastelussa.

Web of Science, PubMed, EMBASE ja keskustietokannat etsittiin (enintään 30 huhtikuu, 2013) ja kelpoisuus yksittäisten tutkimusten ja heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin. Satunnainen ja kiinteiden vaikutusten malli meta-analyysissä käytettiin riippuen heterogeenisyys, ja julkaisu bias arvioitiin käyttämällä suppilon tontteja ja Egger testit.

Yhteensä 77 tutkimusta mukana 8015 kudosnäytteistä (4631 tapausta ja 3384 tarkastuksia ). Merkittävästi välistä positiivista MT värjäys ja kasvaimet (vs. terveiden kudosten) havaittiin pään ja kaulan (riskisuhde, OR 9,95; 95% CI 5,82-17,03) ja munasarjojen kasvaimia (OR 7,83; 1,09-56,29), ja negatiivinen yhdistys varmistettiin maksan kasvaimia (OR 0,10; 0,03-0,30). Mitään merkittäviä yhdistysten havaittiin rinta-, paksusuolen ja peräsuolen, eturauhasen, kilpirauhasen, vatsan, virtsarakon, munuaisen, sappirakon, ja kohdun syöpien ja melanooma. Vaikka mitään liittojen välillä havaitut MT ja tuumorin luokitus, positiivinen yhteys tunnistettiin kanssa kasvaimen (OR 1,58; 1,08-2,30). Erityisesti voimakas yhdistykset havaittiin rinta-, munasarja-, kohtu- ja eturauhasen syöpiä. Borderline merkittävää yhteyttä metastaattisen aseman ja MT värjäys määritettiin (OR 1,59; 1,03-2,46), erityisesti ruokatorven syöpään. Lisäksi Merkitsevä yhteys potilaan ennustetta ja MT värjäys osoitettiin myös (riskisuhde 2,04; 1,47-2,81). Kuitenkin korkea inconsistence oli nähtävissä useissa kasvain tyypit, mukaan lukien peräsuolen, munuais- ja eturauhassyöpä.

Huolimatta epäselvyys joissakin kasvaintyypeissä, ratkaisevia tuloksia annetaan kasvaimissa pään ja kaulan, munasarjan ja maksan ja suhteessa kasvaimen ja potilaan selviytymistä.

Citation: Gumulec J, Raudenska M, Adam V, Kizek R, Masarik M (2014) metallotioneiini – immunohistokemiallinen Cancer biomarkkereiden: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (1): e85346. doi: 10,1371 /journal.pone.0085346

Editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, Italia

vastaanotettu: 23 elokuu 2013; Hyväksytty: 04 joulukuu 2013; Julkaistu: 8. tammikuuta 2014

Copyright: © 2014 Gumulec et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Taloudellinen tuki Keski- Euroopan teknologiainstituutti (CEITEC CZ.1.05 /01.1.00 /02,0068) ja sisäinen Grant viraston terveysministeriön Tsekin (IGA MH NT14337-3 /2013) mainitaan. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

metallotioneiinit (MT) ovat kysteiinirikkaan pienen molekyylipainon massa solunsisäisiä proteiineja, joita esiintyy monenlaisia ​​eukaryoottien ja muodostavat suuria osa solunsisäisen proteiinin tiolien [1]. MT geeniperheen koostuu neljästä subfamilies nimetty MT-1 läpi MT-4 nisäkkäillä. MT ovat mukana monissa fysiologisissa ja patofysiologisia prosesseja, kuten solunsisäinen varastointi, kuljetus ja metabolia metalli-ioneja, kun taas ne säätelevät keskeisiä metallijäämien homeostaasiin ja olla suojaava rooli raskasmetalli vieroitus reaktioiden [2], [3]. Ne voivat suojata soluja UV /ionisen säteily [4], [5], sekä sytotoksiset alkyloivat aineet, mukaan lukien kemoterapia-aineet [6] – [9], moduloivat vapaita happiradikaaleja ja typpioksidi, ja inhiboivat apoptoosin [10] – [12] .

MT ilmaistaan ​​yleensä matalalla tasolla, mutta ne ovat indusoituvia [13] – [16]. Synteesi MT osoitettiin kasvoi oksidatiivinen stressi [17], [18] ja solujen suojaamiseksi sytotoksisuuden [19], [20], säteilyn ja DNA-vaurioiden [21] – [23]. Monet tutkimukset ovat osoittaneet lisääntynyttä ilmentymistä MT ihmisen kasvainten rinta-, paksusuoli-, munuais-, maksa-, keuhko-, nenä- nielun, munasarja, eturauhanen, sylkirauhasen, kivekset, kilpirauhasen ja virtsarakon [14]. MT ilmentyminen kasvaimen kudoksissa pääasiassa korreloi proliferatiivista kapasiteettia syöpäsoluja [24]. On kuitenkin olemassa muutamia poikkeustapauksissa, esim. alas-säätely MT maksasolukarsinoomassa [25]. Kuitenkin nämä tapaus-verrokki ja kohorttitutkimukset antavat ristiriitaisia ​​tuloksia, jotka koskevat yhdistyksen MT ja kasvainhistologiaa, lavastus, luokittelua, ennuste, ja selviytymistä. Vaikka on olemassa useita hyviä katsausta [2], [3], [11], [13], [14], [26] – [28], [29,] kanssa erityisen kiinnostunut rintojen kasvaimia [30] , [31], meta-analyyttinen lähestymistapa ei ole käytetty vielä. Siten Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida assosiaatioita immunohistokemiallinen MT värjäys ja kliinis olosuhteet, kasvaimen tyyppi, vaiheessa laatu, ennuste, ja selviytyminen käyttäen meta-analyysissä.

Materiaalit ja menetelmät

kirjallisuus

haku suoritettiin Web of Science (Science viittausindeksi laajeni 1945 huhtikuuhun 2013), PubMed (Medline 1968 huhtikuu 2013) hakukoneiden ja lähdeluetteloissa mainitussa viittauksia. Seuraavat avainsanat käytettiin: histo * OR immunohistokemiallisella * OR IHC; metallotioneiinin; syöpä tai kasvain tai kasvain tai neoplas *; melanooma. Julkaisuhetkellä ja kielen eivät rajoittaneet

Valintakriteerit

Case-ohjaus ja kohorttitutkimukset koskien yhdistysten välillä pahanlaatuiset kasvaimet ja metallotioneiinin immunohistokemiallisella värjäyksellä etsittiin. Kokotekstiartikkeleita olivat mukana vain. Seuraavat tiedot poimittiin tutkimuksista: (1) MT tasolla pahanlaatuisia kasvaimia ja terveet /hyvänlaatuinen kudoksia, (2) MT tasoa koskien kasvaimen vaiheessa (3) kasvaimen, (4) ikä ja sukupuoli potilailla, ja (5 ) MT taso ja selviytymistä. Seuraavista muodoista hyväksyttiin: (1) tarkoittaa, keskihajonta ja otoksen koko, (2) otoksen koko, välineet, P-arvot ja tyyppi tilastollinen testi tyyppi (yhden tai kahden tailed), ja (3) otoskoko, P-arvot, tilastollinen testi tyyppi ja vaikutus suunnan jatkuvan datan ja (1) kertoimet suhdeluvut ja 95% luottamusvälit (CI), (2) 2 x 2 pöytää, ja (3) Chi-squared ja vaikutus ohjeet dikotomista tietoja. Jatkuva ja dikotominen tulokset yhdistettiin. Coxin suhteellisen riskin malliin käytettiin selviytyminen meta-analyysi. Univariate malli kokonaiselinaika käytettiin, riskisuhde ja 95%: n luottamusväli oli poimittu tutkimuksista. Tutkimukset otoskoko 6 osallistujaa ja ilman histologista todentaminen kasvain ei ole sisällytetty. Jos vastaavia tietoja ei löytynyt useammassa kuin yhdessä tutkimuksessa, tutkimukset laajemmat tietokokonaisuus käytettiin analyysiin. Tukikelpoisuuden tutkimusten meta-analyysissä arvioitiin kaksi tekijää (JG ja MR).

koodaaminen kategorisen muuttujien

Koska eri mittakaavoissa koskevat MT IHC värjäystä varten poikki tutkimuksissa seuraavia sääntöjä sovellettiin: (1) kun MT värjäys koodattu positiivinen /negatiivinen, mitään muutosta ei sovellettu; (2), kun prosenttiosuus data sisällytettiin, värjäys 10% pidettiin positiivisena ja päinvastoin; (3), kun prosentuaalinen tietoja tunnistettiin ja tiedot koodasi 0-2 tai 0-3 pistettä, 0-1 pidettiin negatiivinen. Koska 2 kategorioita käytetään arvostelussa /lavastus vaaka asteet 2-3 ryhmiteltiin ja verrattiin Grade 1; vaiheissa 3-4 ja 1-2 oli ryhmitelty samalla tavalla.

Tilastollinen

Kerroin suhde 95% välein käytettiin pisteen arvioita paitsi eloonjäämisen analysointia. Selviytymisen analyysin riskisuhteita 95%: n luottamusväli käytettiin. Arvioida heterogeenisuus tutkimuksissa, Higgins I

2, joka kuvaa prosenttiosuutta vaihtelevuutta piste-estimaatit laskettiin [32]. Satunnaisen vaikutuksia malli meta-analyysin avulla Dersimonian ja Laird menetelmää käytettiin, kun selvä heterogeenisuus havaittiin [33] (I

2 yli 50,0%), muuten kiinteää mallia käytettiin. Mallin valinta perustuu tutkimuksen Borenstein et al. [34]. Tässä tutkimuksessa keskeiset oletukset kunkin mallin ja matemaattisia emäkset selitetään, ja erot -malleihin selitetään; Näin ollen, niitä ei käsitellä tässä asiakirjassa. Alaryhmää yhdistelty kiinteiden vaikutusten. Within-alaryhmä arvioita tau-squared ei yhdistettiin. Kun useita tutkimuksia ryhmissä yli 4, julkaisussa bias arvioitiin käyttäen suppilon tontteja ja kaksipuolinen Egger testeissä. Suppilo käyrät alaryhmien joiden Egger testi p 0,05, ovat epäsymmetrisiä. Kattava Meta-analyysin versio 2 ohjelmisto (Biostat, Englewood, NJ) käytettiin analyysiin.

Tulokset ja keskustelu

tunnistaminen ja ominaisuudet asiaankuuluvien tutkimusten

hankintaprosessi opintojen on esitetty kuvassa. 1. kaikkiaan 77 artikkelia sisällytettiin lopulta eliminoinnin jälkeen artikkeleita unsatisfying valintakriteerit ja kaksoiskappaleet. Joukko 77 tutkimusten sisältää 8015 kudosnäytteistä (4631 tapausta ja 3384 tarkastukset). Keskimäärin 95,2 potilasta osallistui per tutkimus, 1270 tapausta ja kontrollia sisällytettiin suurimpien tutkimuksessa [35] ja 12 tapausta ja kontrollia sisällytettiin pienimmässä tutkimuksessa [36]. Julkaisupäivä vaihteli 1987-2013 mediaanin vuoden 2002 yhteensä 51 Pohjois-Amerikan ja Euroopan tutkimuksia, 20 Aasian, 2 Etelä-Amerikan tutkimusta ja yksi Afrikkalainen tutkimuksessa olivat mukana.

MT isoformi ominaisuudet

Monoklonaalinen vasta klooni E9 käytettiin suurimmassa osassa tutkimuksia; Tämän vasta-aineen affiniteettia sekä MT 1 ja 2 isoformit. Anti-MT3-vasta käytti ainoastaan ​​Sens et al. virtsarakon syöpä [37]. Vahva positiivinen yhdistykset MT3 värjäyksen kanssa kasvaimen määritettiin. Siksi lukuun ottamatta Sens et al., Kaikki seuraavat analyysit koskevat MT-1 ja 2 isoformit.

MT ja potilaan ominaisuuksista

Patient ikä.

Ensimmäinen, yhdistyksen MT immunoreaktiivisuus ja potilaan iästä analysoitiin. Mitään merkittävää yhdistys määritettiin käyttämällä kiinteiden vaikutusten malli meta-analyysi (riskisuhde, OR = 1,07; 95%: n luottamusväli, CI, 0,48-0,628). Julkaisua ei bias tunnistettiin (Egger n 2-tailed testi p = 0,12). Kaikkiaan 9 tutkimukset 1069 potilasta osallistui [25], [38] – [45]. Seuraavat kasvaimet olivat: virtsarakon, rinnan, kolorektaalisen, hepatosellulaarinen, pään ja kaulan, ja vatsaan.

Tämä on yleisesti odotettu havainto, ei korrelaatiota MT immunoreaktiivisuus ja ikä on jo esitetty syöpäpotilaista [46 ] – [49]. Mitään tällaista ikäriippuvainen yhdistys on hyödyllistä näkökulmasta potentiaalista diagnostista käyttöä.

Patient sukupuoli.

Näin ollen sukupuolen merkitys analysoitiin. Julkaisua ei bias havaittu (p = 0,61) ja mitään merkittävää suuntausta havaittiin käyttäen kiinteän vaikutuksen meta-analyysi (OR = 0,99; 95% CI, 0,74-1,34). Analyysi tehtiin 9. tutkimusten raportointi sukupuoli (944 potilasta). Seuraavat kasvaintyypeille sisällytettiin: virtsarakon [44], ja peräsuolen [38], [39], [50], pään ja kaulan [41], [51], hepatosellulaarinen [25], ja vatsa [43]. Samoin kuten potilaiden ikä, ei ole merkitystä odotettiin. Tällaiset sukupuoleen riippumattomuus on edullinen sopiva kasvaimen biomarkkereiden.

metallotioneiini syöpää biomarkkerina

Niinpä yhdistys MT värjäys ja kasvaimen läsnäolo analysoitiin. Kaikkiaan määrä 31 tutkimuksia mukana (2454 tapausta ja terveillä henkilöillä). Korkea heterogeenisuus tunnistettiin (Higgins I

2 = 89,6%), kun meta-analyysi tehtiin kaikista kasvaintyypeissä yhdessä (Fig. 2, taulukko 1). Siksi mitään merkittävää yhdistyksen välillä MT värjäys ja kasvaimen läsnäolo tunnistettiin käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallin (OR = 1,19; 95% CI, +0,47-+3,01). Julkaisua ei bias tunnistettiin. Korkea heterogeenisuus tutkimusten välistä vaatii selitystä. Siksi alaryhmäanalyysi kasvaintyypeille tehtiin.

tulos meta-analyysin erityisesti tuumorityypeille asemesta näytetään yksittäisten tutkimusten. Tarkempia tuloksia katso taulukko 1 ja 2. aakkosjärjestyksessä kasvaintyypeille. Forrest juoni näkyy riskisuhde ja 95%: n luottamusväli. Punainen katkoviiva osoittaa tulosta kaikkien kasvaintyyppien yhdessä. OR, odds ratio; CI, luottamusväli.

Pään ja kaulan alueen syöpä.

Pään ja kaulan kasvaimet analysoitiin Laajimmin, viisi tutkimusta tunnistettiin (taulukko 2). Kasvaimet seuraavissa paikoissa sisältyivät: suuontelon [41], kieli [52], nielu [53], ja kurkunpään [54], [55]. Paitsi Sundelin et al., Kaikki tutkimukset osoittivat merkittävää lisäystä MT tasojen syöpäkudoksissa (OR = 9,95; 95% CI, 5,82-17,03). Kiinteä vaikutukset malli meta-analyysiä käytettiin alhaisen heterogeenisuus, I

2 = 34,5. Tämä on yhtäpitävä tutkimuksessamme perustuu voltametrisissä MT havaitsemiseen [56].

munasarjasyöpä.

Yhteensä neljä tutkimuksessa tunnistettiin [57] – [60]. Kaikki tutkimukset paitsi Tan et al. kasvoi merkittävästi [59]. Käyttämällä sattumanvaraiset vaikutukset meta-analyysi, huomattavasti korkeampi MT värjäys tunnistettiin kasvaimissa verrattuna terveisiin kudoksiin (OR = 7,83; 95% CI, 1,09-56,30). Nämä tulokset ovat yhtä mieltä Murphy et al. käyttäen Hg-sitoutumisen määrityksessä ja Germain et al. [61], [62].

Kilpirauhasen kasvaimet.

kolme tutkimusta tunnistettiin [63] – [65]. Seuraavia histologisia tyyppejä analysoitiin: papillaarinen, follikulaarinen ja medullaarinen. Kun histologinen tyyppi ei pidetä analyysiyksikkö, ei-merkittäviä eroja määritettiin verrattuna ei-pahanlaatuinen kudosten satunnainen vaikutusten malli meta-analyysi.

alaryhmä meta-analyysin histologisia tyyppejä paljastui lähteet heterogeeninen tuloksia; huomattavasti korkeampi MT tasot määritettiin follikulaarinen syöpä (OR = 2,27; 95% CI, 1,11-4,62) käyttäen kiinteiden vaikutusten, ei muutosta papillaarikuvioiden syövän ja merkittävä lasku medullaarinen syöpä (OR = 0,10; 95% CI, 0,03 0,39). Kuitenkin medullaarinen syöpä oli käsitelty ainoastaan ​​yhdessä tutkimuksessa [64]. Paitsi IHC tekniikka, ristiriitaisia ​​tuloksia osoitettiin mRNA ilmaisun analyysin vähentynyt MT ilmentyminen osoitettiin papillaarikuvioiden syövän eikä ilmaisun muutosta osoitettiin follikulaarinen syöpä [66].

Eturauhassyöpä.

mitään merkittävää assosiaatiot MT värjäys ja kasvaimen läsnäolo määritettiin käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallia. Tulokset havaittu tässä kasvain olivat ristiriitaisia. Vaikka yksi tutkimus osoitti merkitsevästi pienempi MT kasvainkudoksessa [67], toinen tunnistettu huomattavasti kasvanut MT tasolla [68]. Tutkimus Wei et al., Mutta käyttää eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun kontrollina eikä terveen kudoksen [67].

Vaikka muutos sinkki-metallotioneiinin aineenvaihdunta on varhainen merkki eturauhassyövän etenemisen [69] , hyvänlaatuinen kudos ei ole riittävä biologinen näyte tällaisia ​​analyyseja varten. Lisäksi tutkimus perustuu radioimmunoanalysis paljasti ei-merkittävästi vähentynyt MT tasolla kasvainkudoksessa [70]. Vaikka eturauhassyöpä on ainutlaatuinen koskien sinkki ja MT aineenvaihdunta [71], [72], ei ole ratkaisevia löydöksiä, jonka tämä meta-analyysin ja lisää tutkimuksia siis tarvitaan.

Hepatosellulaarinen syöpä.

Kolme tutkimusta tunnistettiin. Vaikka alempi MT tasoilla kasvainkudoksessa ilmoitettiin kaikissa tutkimuksissa [73] – [75], vain Lu et al. raportoitu merkittävä lasku [75]. Tästä huolimatta kiinteä malli analyysi paljasti merkittävästi pienempi MT tasoilla (OR = 0,10; 95% CI, +0,04-+0,30). Kuitenkin, Lu et ai. käytetyt erityisesti MT1F isoformin vasta-sijasta-selektiivisten MT1-2, jota käytettiin enemmistöllä tutkimusryhmissä.

laski MT taso hepatosellulaarinen kasvain on vakiintunut havainto. Lisäksi immunohistokemia, vähentynyt ilmentyminen MT1F [75], MT1G [76], [77] ja MT1X [25] määritettiin. ELISA perustuva tunnistus osoitti myös laskua [78]. Ei muutosta MT tasot määritettiin yhdessä HPLC-tutkimuksella [79]

Mahasyöpä.

Ristiriitaiset tulokset näkyivät kolmessa tunnistettu tutkimuksissa. Vaikka kaksi tutkimusryhmää raportoitu kohonneeseen syöpäkudoksissa [80], [81], tutkimuksesta Tuccari et al. osoitti merkittävää kasvua MT tasoilla [43]. Vaikka kaikki ryhmät käyttivät E9 vasta-klooni ja sisälsivät sekä varhaisen ja kehittynyt kasvaimia, nämä ristiriitaiset tulokset vaativat lisäselvitystä Toisessa tutkimuksessa. Kuitenkin ristiriitaisia ​​tuloksia esiteltiin käyttämällä muita lähestymistapoja. Paitsi IHC analyysit, heikot tulokset annetaan myös geeni- ilmentymisen ja radioimmunoanalysis perustuvia menetelmiä. Elevation of MT1, 2, ja 3 mRNA määritettiin RT-PCR-tutkimuksella [80] ja lasku MT1 ja 2-proteiinin määritettiin radioimmunoanalysis perustuvan tutkimuksen [82].

Virtsarakon syöpä.

Kaksi tutkimusta koskien virtsarakon syöpä todettiin [83], [84]. Käyttäen sattumanvaraiset vaikutukset malli, mitään merkittävää eroa ei havaittu. Ristiriitaisia ​​tuloksia tutkimuksista havaittiin, kun taas positiivinen yhteys osoitettiin Zhou et al. ja negatiivinen suuntaus raportoivat Saika et al. Tämä ristiriita voidaan ehkä selittää käyttämällä hyvänlaatuinen kudosten kontrolleina eikä terveillä yksilöillä Zhou et ai. Sen lisäksi MT1 ja 2 isoformia, Sens et al. osoittivat MT3 merkitsevästi säädelty syöpäkudoksissa, ja ehdotti sen käyttöä mahdollisena biomarkkeri virtsarakon syöpään [37].

Munuaissyöpä.

Kaksi tutkimuksessa tunnistettiin [83], [85]. Vaikka molemmat ovat vähentyneet, merkitsevyystasoksi saavutetaan ainoastaan ​​yksi tutkimus [85]. Tämän seurauksena, ei ole merkitystä havaitaan käyttäen satunnaislukua vaikutusten malli meta-analyysi. Vaikka molemmat IHC tutkimuksissa käytettiin E9 vasta-klooni, ero affiniteetti MT-1 ja 2 ei odoteta. Lisäksi IHC määrittämiseen, alassäädetty MT1A, 1F, 1H, ja 1G ja sääteli MT2A ilmentyminen havaittiin myös muissa tutkimuksissa [14], [86], [87]. On proteiini tasolla, laski MT tasot määritettiin HPLC-tutkimuksella [88].

melanoomaan.

MT tasot melanooman kudosta analysoitiin kahdessa tutkimuksessa [89], [90 ]. Näistä merkittävä kasvu on esitetty vain Zelger et al. [90] ja niin ei-merkitsevä muutos MT tasoilla havaitaan käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallia.

Muut kasvaintyypeille.

Kuten edellisestä luvusta, ainoastaan ​​yhden tutkimuksen per kasvain tyyppi tunnistettiin useita kasvainten tyyppejä. Siksi ei meta-analyyttistä lähestymistapaa käytettiin. Tämä koskee seuraavia kasvain tyypit: rinta-, paksusuolen ja peräsuolen, sappirakon ja kohdun corpus.

Verrattuna ei-pahanlaatuinen kudosten, huomattavasti korkeampi MT värjäys tunnistettiin sappirakon syöpä [91], on merkittävä lasku peräsuolen [92] ja kohdunkaulan [93] kasvaimia eikä yhdistysten havaittu duktaalisessa rintojen kasvaimia [94] ja glioblastomas [95]. Immunohistokemialliset perustuvat tutkimukset muiden kasvaimia ei tunnistettu.

Vaikka El Sharkarvy kuvattu ei-merkittäviä muutoksia rintasyövän kudoksissa, muut tutkimukset koskien rintasyövän kuvattu intensiivinen värjäytymistä tiehyen tyyppi, kun taas pienet tai ei lainkaan värjäytymistä ei havaittu in lobulaarinen ja papillaarinen syöpä [14], [46], [96]. Monilla katsauksia MT ilmentymistä syöpäkudoksissa. Pedersen, esimerkiksi viittaa kysymys ristiriita MT ilmaisua erilaisissa kasvaimissa ja puute yleinen yhteisymmärrys täsmällistä roolia MT ihmisen kasvainten [26]. Näiden tutkijoiden tehostettu ilmentyminen liittyy nopeaan lisääntymiseen tai palautuminen normaalien solujen ja jopa aggressiivisuus ja lääkeresistenssin kasvainten [26]. Tämä koskee seuraavia kasvaimia: munuais-, rinta-, keuhko-, nenä- nielun, sylkirauhasten, munasarjan, kivekset, virtsarakko, leukemia ja ei-Hodgkinin lymfooma [14], [27], [97]. Tämä meta-analyysi osoittaa vain sopimukseen munasarja- ja nenänielun syöpä loput kasvaimia ei esiintynyt mitään muutoksia MT tasoilla. Toisaalta, lasku MT ilmentyminen liittyy huono ennuste eli eturauhasen, maksan, kilpirauhasen, aivojen ja kivesten kasvaimet [14], [25],. Sopimus löytyy maksasyöpä ainoastaan ​​tämän analyysin.

Lukuun ottamatta eroja yksittäisten kasvaintyypeissä, ristiriitaisia ​​tuloksia havaittiin jopa erityisesti histologisia tyyppejä. Mukaan meta-analyysissä, tällaisia ​​ristiriitoja havaittiin eturauhasessa, melanooma, ja vatsa kasvaimia. Vaikka korkeat MT arvot liittyvät nopeaan lisääntymiseen ja lääkeresistenssin ja alhaisen arvot liittyvät huonoon ennusteeseen, on todennäköistä, että MT tasot muuttuvat aikana syövän etenemiseen. On tunnettua, että sinkki ja metallotioneiinin aineenvaihdunta on muuttunut aikana alkuvaiheessa kasvaimen eturauhassyövän, [69], [103], [104]; samanlaisen suuntauksen uskotaan muissa histologisia tyyppejä. Siten huolellinen valinta valvonnan on ratkaisevan tärkeää; hyvänlaatuinen tarkastukset eivät siis ole optimaalinen biologinen materiaali osoittaa muutoksia MT /sinkki tasoilla. Lisäksi on raportoitu, että terveet kudokset vieressä kasvaimen vaihdella selvästi verrattuna terveiden kudosten (eli kudoksissa potilailla, joilla ei kasvaimet), joka koskee sinkki- ja MT tasolla. Ottaen huomioon, että MT on tiukasti sidoksissa oksidatiivisen stressin puskuriksi [11], lisääntyminen oksidatiivisen stressin vaikuttaa MT ilmaisua. Siksi säteily, sytostaatit lääkehoito tai pitkäaikainen stressi on otettava huomioon arvioitaessa MT tasoilla.

kasvain vaiheessa

Vaikka on hahmotellaan, että huonon ennusteen liittyy suurempi MT ilmaisua joissakin kasvaimissa, esimerkiksi rinta- kasvaimia [30], [40], [49], ei merkitseviä määritettiin tämän meta-analyysissä (OR = 1,15; 95% CI, 0,74-1,77). Julkaisua ei bias havaittu (Egger n 2-tailed p = 0,99) ja valtaosa tutkimuksista ei ilmennyt merkittäviä suuntauksia. Kaikkiaan 1237 näytettä analysoitiin (Fig. 3).

Satunnaisten vaikutusten malli käyttää sekä tuloksia, suhteellinen paino yksittäisten tutkimusten näytetään%. * Tarkoittaa -tutkimukset Dukes lavastus järjestelmää. Tarkempia tuloksia katso taulukko 1 ja 2. aakkosjärjestyksessä kasvaintyypeille. Forrest juoni näkyy riskisuhde ja 95%: n luottamusväli. Punainen katkoviiva osoittaa tulosta kaikissa tutkimuksissa yhdessä. OR, odds ratio; CI, luottamusväli.

Myöhemmin näkökulmasta yksittäisten kasvaintyypeille otettiin huomioon. Peräsuolen syöpä pT lavastus kaksi sisältyvät tutkimukset eivät paljastaneet mitään merkitystä käyttäen meta-analyysi [38], [105]; kuitenkin ristiriitaisia ​​tuloksia määritettiin kolorektaalisyövässä arvioinnissa Dukes lavastus. Vaikka negatiivinen yhdistyksen (eli alempi MT värjäys asteen vaihe) paljasti yhden tutkimuksen [38], positiivinen yhteys määritettiin toisessa tutkimuksessa [106] ja ei-merkitsevä yhteys määritettiin toisessa tutkimuksessa [39]. Melko sekava oli tutkimus käyttäen radioimmunoanalysis positiivinen yhdistyksen MT värjäys ja Dukes vaiheessa, mutta ei yhdistys TNM lavastus [82].

Käyttämällä meta-analyysissä, ei yhdistys MT värjäys ja kasvaimen vaiheessa havaittiin virtsarakon [44], [83], [107], kohdun limakalvon [108], [109], kivesten [6], [98], munuaisen [110], [111], ja pään ja kaulan alueen syöpä [41], [ ,,,0],51]. Myös tutkimuksia koskien kasvainten rintojen [45], maksa [74], ja vatsa [43] ei ilmene merkittävää yhdistyksen välillä MT värjäys ja kasvaimen vaiheessa (taulukko 2). Kuitenkin jokainen kasvain edusti vain yksi tutkimus ja mitään meta-analyyttistä lähestymistapaa sovellettiin. Siksi enemmän tutkimuksia tarvitaan.

Tuumorikoko

Yhdistyksen MT värjäys ja kasvaimen koko oli edelleen aiheena meta-analyysi. Kuusi tutkimukset olivat mukana (1962 näytettä); ei havaittu yhteyttä käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallin ja ole julkaistu bias määritettiin (Fig. 3).

Kun yksittäiset kasvaintyypeille arvioitiin erikseen, ei merkittäviä suuntauksia havaittu peräsuolen syövän käyttäen kiinteiden vaikutusten ja hepatosellulaaristen syöpä käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallia. Rintasyöpiä ja melanoomien havaittiin yhdessä tutkimuksessa, jossa ainoa positiivinen yhteys löytyy melanooma. Lisäksi IHC, ei korrelaatiota MT immunopositivity ja kasvaimen koko kuvattiin muiden tutkijoiden joko [40], [46] – [49], [112]. Niinpä tuloksemme ja aikaisempien tutkimusten, MT värjäys pidetään kasvaimen koon riippumaton.

kasvaimen

yhdistys MT värjäyksen histologinen arvosana tutkittiin Laajimmin; yhteensä 32 tutkimukset (2504 näytettä) havaittiin (Fig. 4). Vaikka suhteellisen korkea heterogeenisuus tutkimusten välistä havaittiin (I

2 = 67,2%), silti merkittävä positiivinen yhdistys (eli korkeammat MT korkeamman asteen kasvaimet) havaittiin käyttäen sattumanvaraiset vaikutukset malli (OR = 1,61; 1,107-2,35). Julkaisua ei bias havaittu (p = p = 0,74).

Satunnaisten vaikutusten mallia. Suhteellinen paino yksittäisten tutkimusten näytetään%. Tarkempia tuloksia katso taulukko 1 ja 2. * tarkoittaa -tutkimukset Gleason luokitusta. Aakkosjärjestyksessä kasvaintyypeille. Forrest juoni näkyy riskisuhde ja 95%: n luottamusväli. Punainen katkoviiva osoittaa tulosta kaikissa tutkimuksissa yhdessä. OR, odds ratio; CI, luottamusväli.

Näin ollen tämä yhdistys analysoitiin erityisesti kasvaimen tyyppejä. Kolorektaalisyöpä tutkittiin eniten kuudella tutkimuksiin sisällytetään [38], [39], [50], [105], [106], [113]. Positiivinen suuntaus oli nähtävissä vain kahteen tutkimukseen [106], [113]. Siten satunnainen vaikutusten meta-analyysi ei yhdistyksen välillä IHC värjäys MT ja kasvaimen.

Päinvastoin, vahva positiivinen yhteys määritettiin rinnan kasvaimissa käyttäen kiinteiden vaikutusten mallia (OR = 1,85; 95% CI, 1,22-2,82). Kaikkiaan määrä viidestä tutkimuksesta tämän kasvaintyypistä löydettiin [40], [45], [114] – [116] ja vakiintuneiden positiivinen yhteys, merkittävä suuntaus havaittiin kahdessa tutkimuksessa vain [114], [116] . Nämä IHC-pohjainen tulokset ovat yhtä mieltä havainnot perustuvat muita tekniikoita, joka on samalla positiivinen yhteys havaittiin lukuisat kirjoittajat [46], [47], [49], [112], [117] – [119].

neljä tutkimuksia koskien pään ja kaulan kasvaimet olivat mukana [41], [42], [51], [120]. Kuitenkin merkittävä suuntaus havaittiin vain yhdessä tutkimuksessa [41]. Siten mitään merkittävää yhdistys havaittu käyttämällä satunnaisia ​​vaikutuksia mallia.

Eturauhassyöpä on erityisen mielenkiintoinen näkökulmasta MT immunovärjäyksen. Neljä tutkimukset olivat mukana yhteensä [67], [121] – [123]. Athanassiadou ja Moussa käytetään Gleason mittakaavassa mittana kasvain luokitusta. Kun arvosteluasteikko ei ole otettu huomioon, ei trendi tunnistettiin käyttämällä kiinteiden vaikutusten mallia. Kuitenkin analyysi osoittaa, että vain Gleason asteikko osoittaa mitään yhdistys; sen sijaan kasvaimen luokittelu oli positiivisessa yhteydessä MT värjäys (OR = 4,65, 1,01-21,52) käyttäen kiinteiden vaikutusten.

Käyttämällä kiinteiden vaikutusten malli, positiivinen yhdessä kasvaimen määritettiin myös kaksi tutkimukset munasarjasyövän (OR = 3,08; 1,38-6,88) [124], [125] ja kaksi tutkimusta kohdun limakalvon syöpiä (OR = 2,82; 1,17-6,80). Ei kuitenkaan MT-luokitus yhdistys määritettiin munasarjasyöpä käyttäen Hg-sitoutumisen määritys [61].

Toisaalta, negatiivinen yhdistys tuumorin luokitus havaittiin hepatosellulaaristen syövän käyttäen kiinteiden vaikutusten, (OR = 0,43; 0,28-0,80). Siten HCC pidetään ainoana histologinen tyyppi näkyy alhaisempia MT värjäytymistä korkeampi kasvaimen laadut. Kuitenkin vain kaksi tutkimusta mukana ja siksi toteamus on edelleen rajallinen ennustearvo [25], [74].

Ristiriitaiset tulokset havaittiin virtsarakon ja munuaisen syövät. Vaikka ei-merkitsevä yhteys todettiin kummassakin kasvaintyypeissä, sekä positiivisia [111] ja negatiivinen [110] yhdistysten määritettiin tapauksessa munuaissyövän. Mitä virtsarakon syövän, negatiivinen yhdistys osoitettiin Saika et al. [83], kun taas ei-merkitsevä suuntaus havaittiin muilla kahteen tutkimukseen [44], [107]. Lisäksi vähentynyt MT3 geenin ilmentyminen liittyi korkeamman asteen kasvaimissa [37].

Vatsa [43], keuhko [126] ja sappirakon [91] kasvaimia edustaa ainoastaan ​​yhden tutkimuksen kussakin, mutta ei- merkittäviä assosiaatioita kasvaimen ja MT värjäys määritettiin kaikissa näissä tutkimuksissa. Keuhkokasvaimia tutkittiin niiden histologinen tyyppi; kuitenkin, ei-merkitseviä kuvattiin joko adenokarsinooman tai okasolusyöpää [126]. Muut histologisia tyyppejä ei ollut mukana.

Kun otetaan huomioon kuvattu suhteet MT Immunovärjäyksen lisääntyneeseen leviämisen ja sytostaatit kestävyys [14], [27], [97], ei ole yllättävää, että yhdistysten MT tasoilla kasvain luokittelu tutkittiin korkea määrin. Meta-analyysi tulokset osoittavat positiivinen yhteys. Kuitenkin tulokset Tämän meta-analyysi osoittavat myös, että MT-luokitus yhdistykset ovat kasvain erityisiä. Vaikka positiivinen yhteys määritettiin useimmissa kasvaimia, negatiivinen suuntaus määritettiin maksasolusyövän ja epäjohdonmukaisia ​​tuloksia havaittiin peräsuolen, virtsarakon ja munuaisten kasvaimet. Vaikka enemmän tai vähemmän selvästi kuvioitu näkyy kaikissa kasvaimet, tiedot puuttuvat edelleen todistaa, onko yleinen myönteinen yhdistyksen MT värjäys ja kasvaimen voidaan yleistää näiden kasvainten tyyppejä. Vaikka alhainen MT arvot liittyvät huonompi ennuste ja korkeat MT tasoilla lisääntyvän leviämisen [26], MT tasot vaihtelevat aikana taudin etenemistä. On todennäköistä, että heterogeenisuus havaittiin joissakin kasvaintyypeissä on seurausta tämän ilmiön. Siksi tarkka käsitys MT tason vaihtelu yksittäisissä kasvaintyypeissä aikana taudin etenemisen tarvitaan. Ymmärtäminen ajalliset muutokset antaa paremman ymmärtämisen solujen kasvain mekanismeja ja voi ennustaa mahdollinen kehittäminen sytostaatit resistenssin.

Imusolmuke ja metastasoituneen tila

Niinpä yhdistys metastaattisen aseman ja MT värjäys otettiin aiheena meta-analyysi. Mukana olivat 15 tutkimuksissa verrattiin solmukohtien etäpesäkkeitä ja 6 tutkimuksissa verrattiin kaukaisia ​​etäpesäkkeitä (Fig. 5). Käyttäen sattumanvaraiset vaikutukset malli meta-analyysi, positiivinen yhdistys metastaattisen aseman ja MT värjäytyminen havaittiin (OR = 1,59; 95% CI, 1,03-2,46).