Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kasvain vaimennin PTEN tiedetään ohjata erilaisia ​​prosesseja, jotka liittyvät solujen selviytymiseen, lisääntymistä ja kasvua. PTEN ilmaisua pidetään ennustetekijä joissakin ihmisen kasvainten, kuten rinta-, eturauhas-, ja kilpirauhasen syöpä.

Menetelmät /Principal Havainnot

Tässä tutkimuksessa analysoitiin vaikutuksesta PTEN ilmaisun tuloksesta of satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa tavanomaista versus 7-päivää-viikon leikkauksen jälkeisen sädehoidon okasolusyöpä pään ja kaulan. Potilaat, joilla on syöpä suuontelon, nielu ja kurkunpää satunnaistettiin saamaan 63 Gy murto 1,8 Gy annetaan 5 päivänä viikossa (CF) tai 7 päivää viikossa (p-CAIRin). Out of 279 potilaalla, jotka osallistuivat tutkimukseen, 147 parafiiniblokit olivat saatavilla immunohistokemiallinen arviointi PTEN. Arvioidaan ennusteen arvioinnissa PTEN ilmaisun ja vaikutus fraktioinnin suhteessa PTEN, tiedot tuloksista satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia analysoitiin. Kasvaimet, joilla on korkea intensiteetti PTEN värjäyksen oli merkittävä lisäys ja että paikallista alueellista ohjaus (LRC) p-CAIRin (5 vuoden LRC 92,7% vs. 70,8%, p-CAIRin vs. CF, p = 0,016, RR = 0,26). Sen sijaan kasvaimet, joilla on alhainen intensiteetti PTEN eivät hyödy p-CAIRin (5 vuoden LRC 56,2% vs. 47,2%, p = 0,49, RR = 0,94). Intensiteetti PTEN vaikuttaa suuresti LRC on koko joukko 147 potilasta (5 vuoden LRC 80,9% vs. 52,3% korkean vs. matala PTEN, p = 0,0007, RR = 0,32). Vuonna Coxin monimuuttuja-analyysi, kuten niska solmu osallistuminen, EGFR, nm23, Ki-67, p53, sykliini D1, kasvain sivusto ja marginaalit, PTEN säilyi itsenäisenä ennustaja LRC (RR = 2,8 p = 0,004).

johtopäätökset /merkitys

Nämä tulokset viittaavat siihen, että PTEN voi toimia tehokkaana prognostinen ja ennustava markkeri leikkauksen sädehoidon suuririskisille okasolusyöpä pään ja kaulan.

Citation: Snietura M, Jaworska M, Młynarczyk-Liszka J, Goraj-Zajac A, Piglowski W, Lange D, et al. (2012) PTEN kuin Prognostiset ja Ennakoiva Marker in Leikkauksen jälkeinen sädehoito okasolusyöpä on pään ja kaulan. PLoS ONE 7 (3): e33396. doi: 10,1371 /journal.pone.0033396

Editor: Torbjörn Ramqvist, Karolinska Institutet, Ruotsi

vastaanotettu: 16 syyskuu 2011; Hyväksytty: 14 helmikuu 2012; Julkaistu: 07 maaliskuu 2012

Copyright: © 2012 Snietura et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat tutkimuksen apurahan MN 402 108 134, jonka Puolan tiede- ja Higher opetussuunnitelmauudistus rahoittaja ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Kasvaimia estävät PTEN (Phosphatase ja tensin homologin poistetaan kromosomissa 10) on kaksitoiminen erityinen fosfataasi, joka toimii negatiivisena säätelijänä n PI3K-AKT-mTOR-reitin, näin rajoittaa erilaisia ​​liittyvien prosessien solujen selviytymiseen, lisääntymistä ja kasvua. PTEN suorittaa keskeinen rooli vaiennettaisi signaalinvälityksessä kalvo kasvutekijän reseptoreita (EGFR, HER-2, IGFR) kautta AKT signalointiryöpyn [1], [2].

somaattiset PTEN mutaatioiden ja poistot tai epigeneettisiä hiljentäminen ovat yleisiä useita kasvaintyypeissä, mukaan lukien rinta-, kohdun limakalvon, ja kilpirauhasen, mutta myös tuumorien keskushermoston, eturauhas-, keuhko-, melanooman, leukemian ja lymfooman [3] – [11]. Menetys PTEN voi johtaa kudosspesifisiä vaikutuksia, kuten nopea tai hidas kasvaimia, tai ei kasvaimia. Monissa kasvaimet PTEN poisto yhteistyössä muiden geneettisten alternations parantaa kasvaimen kehittymisen ja voi määrittää aggressiivinen kliininen käyttäytyminen kasvaimen (esim anaplastinen kilpirauhasen karsinoomat tai luokan IV invasiivisia astrocytomas) [12].

Koska AKT-reitin sanelee useita loppupään prosesseja, mukaan lukien apoptoosin inhibitio, kasvaimeen soluproliferaatiota [13], ja DNA: n korjaukseen [14], ja sen tiedetään myös liittyvän radioresistance mekanismeja, kuten luontainen radioresistance ja hypoksia [15], inaktivointi PTEN voivat haitata of syöpähoidon.

Nämä tekijät muodostavat perustan lisääntynyt kiinnostus PTEN ja muiden osien AKT-reitin mahdollisista ennustetekijöitä ja ennakoivan merkkiaineiden yhdistettynä modality hoidossa, sekä tavoitteet uusien lääkkeiden [16 ].

Vaikka molekyylitason toimintojen PTEN solussa ovat suhteellisen vakiintuneita, on olemassa vain muutamia kliinisiä tutkimuksia, jotka koskisivat sen prognoosi- ja ennustearvo sädehoidon pään ja kaulan. Olemme äskettäin julkaissut tulokset tutkimuksesta molekyylimekanismeihin ennustajia vaikutuksesta nopeutetun (7 päivää viikossa) leikkauksen jälkeinen sädehoito. Se perustui analyysiin paikallista alueellista tarkastusasteet saatu p-CAIRin (leikkauksen jälkeinen jatkuva nopeutettu säteilytys) tutkimus pään ja kaulan [17] suhteessa ilmaus viiden molekyylimarkkereiden (EGFR, Ki-67, p-53 , nm23, ja sykliini D) [18] ja läsnäolo HPV-infektion [19].

Methods

tavoitteet

tarkoitus tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida roolia PTEN ennustetyövälineenä ja ennustava tekijä postoperatiivisesti sädehoidon pään ja kaulan. Lisäksi olemme myös tutkia suhdetta ilmaus PTEN ja merkkiaineiden aiemmin tutkittu tässä syöpätyypin.

Clinical tausta Tutkimuksen

p-CAIRin tutkimus tehtiin vuosina 2001 ja 2004 ja palvelukseen 279 potilailla, joilla on suuri riski okasolusyöpä kurkunpään (158 potilasta) tai syöpä suuontelon /nielu (121 potilasta). Kliiniset ominaisuudet koko ryhmän 279 potilasta, yksityiskohtainen esittely riskinarvioinnin mittakaavassa hoito kuvaus, ja kliininen lopputulos on esitetty muualla [17]. Potilaat satunnaistettiin saamaan 63 Gy murto 1,8 Gy, annetaan joko 5 päivää viikossa (140 potilasta: p-CF, leikkauksen jälkeinen tavanomainen fraktiointi) tai 7 päivää viikossa (139 potilasta: p-CAIRin).

Äskettäin esittelimme analyysi immunohistokemiallisesti arvioitu ilmaus viisi molekyylimarkkereiden (EGFR, nm23, Ki-67, p53 ja sykliini D1) [18] ja Real-Time PCR-arvioitiin HPV-infektion [19] suhteessa tuloksesta oikeudenkäynnin. Varten PTEN arvioinnin, oli mahdollista saada materiaalia 147 ulos 279 potilasta, jotka olivat alun perin ilmoittautunut. Seuranta-data on päivitetty esillä olevassa tutkimuksessa ja osoittaa tilan potilaiden tammikuussa 2010 (mediaani seuranta-ajan: 87 kuukautta).

Huomaa, että päivitys ei vaikuta laadullisia analyysien tulos, koska uusi paikallista alueellista toistuminen ei ole kirjattu edellisen julkaisun.

Osallistujat

taulukossa 1 esitetään kliininen ominaisuudet 147 potilasta mukaan analyysiin. Yleiset ominaisuudet alaryhmän analysoitu tässä tutkimuksessa ei poiketa huomattavasti väestön 279 potilaille [17].

Suurin osa henkeä osallistuu molemman Tutkimuksen oli miehiä ( ~90%). Tällainen sukupuoli esiintyvyys on edustava asukkaan HNSCC Puolassa ja liittyy tupakointi ja alkoholinkäyttö.

On tärkeää, että riskitekijöitä uusiutumisen jakaantui tasaisesti kokeen aseita. Varsinainen keskimääräinen yleinen sädehoitoa aika joukossa 131 potilasta oli 48,4 päivää (SD = 6,3) in CF vs. 35,6 (SD = 6,8) in p-CAIRin. Neljä potilasta p-CF ja neljä p-CAIRin sai yhteensä säteilyannoksia suunniteltua vähäisempää, heikentymisen vuoksi yleistä suorituskykyä ennen tai sädehoidon aikana. Neljä potilasta p-CF ja kolme p-CAIRin sai yhteensä suurempia annoksia pöytäkirjassa, koska paikallinen /solmukohtien syövän etenemiseen hoidon aikana tai hoidon suunnittelussa. Yksi potilas p-CAIR arm kuoli ennen sädehoitoa aloitettiin. Toinen 131 potilasta sai 63 Gy 1,8 Gy jakeet. Kukaan potilaista ei saanut kemoterapiaa. Analyysi, kuten on esitetty, suoritettiin an intention-to-treat perusteella.

analyysi PTEN ilmaisun

PTEN ekspressiokuvio tutkittiin immunohistokemiallisesti formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut kasvain näytteet kaikista osallistuneista potilaista.

monoklonaalinen, kanin anti-humaani-PTEN-vasta-aine, klooni 138G6, nostatettu viimeisen 100 C-terminaalista aminohappoa proteiinin, käytettiin kaikissa analyyseissä (Cell Signaling Technology, Denver ). PTEN spesifisyys Tämän vasta-aineen vahvistettiin käyttäen Western blotting ja immunohistokemia tekniikoita useissa solulinjoissa, joiden tiedetään PTEN tila. Immunovärjäys suoritettiin standardin ohjeita: neljä mikrometrin leikkeitä leikattiin, joka on asennettu dioja, parafiini poistettiin, ja niihin lisätään ksyleeniin ja luokiteltujen sarjojen etanolia. Epitooppi haku suoritettiin 20 minuutin ajan 98 ° C: ssa Tris-puskurissa /EDTA 10 mmol /l, pH 9,0. Endogeeninen peroksidaasiaktiivisuus inaktivoitiin 3% liuosta H

2O

2 5 minuutin ajan. Seuraavaksi primaarinen vasta-aine oli levitetty kalvot (1:100 laimennus Taustaa vähentäminen Antibody liuotinta, Dako, Tanska) ja inkuboitiin yön yli 4 ° C: ssa. Lopuksi, seos polymeerin konjugoitu piparjuuriperoksidaasiin ja affiniteettipuhdistettua vuohen anti-kani-Fab’-vasta-ainefragmentteja ja DAB-kromogeenin käytettiin havainnollistamaan reaktion (EnVision + Dako, Tanska). Sen jälkeen counterstaining in hematoksyliinillä, näytteet peitettiin AquaMount (Dako, Tanska) kiinnitysväliaine.

Värjäys intensiteetti arvioitiin patologi, joka oli sokkoutettu kliininen liittyvät tiedot potilaille. Pisteytys suoritettiin suhteellinen puoliksi kvantitointimenetelmä kuvattu alunperin Perren [20] ja laajalti käytetty monissa viimeaikaiset tutkimukset, jotka koskevat pään ja kaulan kasvaimet [21], melanooma [22], rintojen [3], [23], munasarja- [ ,,,0],24], ja peräsuolen [25] syöpiä. Edustavalla kasvain valittiin ja sai alle alkuperäinen suurennos x 200. Objektilasit luokitellaan kahteen ryhmään, riippuen värjäyksen intensiteetti kasvainsolujen suhteen PTEN ilmentymisen viereisen normaalin esiintyvät epiteelin tai strooman, joka toimi myös sisäisenä, positiivisena kontrollina. Kasvaimet osoittaa mitään värjäytymistä tai värjäytymisen intensiteetti pienempi kuin vastaavassa normaalissa kudoksessa luokiteltiin LOW PTEN (Fig. 1 B), kun taas ne, joilla on lisääntynyt tai yhtä suuri ilmentyminen katsottiin HIGH PTEN (Fig. 1A).

valikoima PTEN ilmaisun kasvainkudoksessa: A – korkea, B – alhainen. Näkyvä positiivista värjäytymistä ympäröivän matriisin kumpaankin näytteeseen. Alkuperäinen suurennus: 100 ×.

sarja kudospreparaatit tunnettujen PTEN asema toimi positiivisena kontrollina. Muita tuumorisektioiden, käsitellään kuten edellä on kuvattu, mutta ilman ensisijainen vasta-sovellus, eivät paljastaneet värjäytymistä (negatiivinen kontrolli).

Ethics

Eettinen komitea Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center ja Institute of Oncology, Gliwice Branch erikseen hyväksynyt tämän tutkimuksen mukaan kansallisten määräysten. Kirjallinen, tietoon perustuva suostumus saatiin kaikille osallistujille tutkimuksen.

Tilastolliset menetelmät

Loco alueiden vika määriteltiin syövän uusiutumisen at primaarikasvaimen sivusto, kaulan sisällä tai supraclavicular solmuja, ja etäispesäkkeitä kuin toistuminen muualla. Eloonjäämiskäyrät on piirretty käyttäen Kaplan-Meier menetelmällä, ja verrattiin käytetty Cox f testi. Ottaen huomioon valmisteleva Tämän tutkimuksen ja suhteellisen pieni määrä potilaita, Cox f testi katsottiin olevan sopivia testaamiseen erot kahden ryhmien kuin oli yleisesti käytetty log-rank testi, suunniteltu käytettäväksi suurempia tutkimuksia. Tutkimaan edelleen ennustetekijöiden merkitystä muuttujien merkitys, joka on yhden ja usean Coxin suhteellinen vaara regressioanalyysi suoritettiin. Vain muuttujat, joka ilmestyi tilastollisesti merkitseviä yhden muuttujan analyysiin, sisällytettiin monimuuttuja mallissa. Mallia optimoitu käyttämällä taaksepäin vaiheittain regressio.

Tulokset

Euroopan ennusteen arvioinnissa PTEN ilmaisun

Low PTEN ekspressiota havaittiin 88/147 kasvaimissa (59,9%). Niistä 74 potilaalla on kurkunpään syöpä, 46 (62,2%) oli alhainen ilmentyminen PTEN verrattuna 42/73 (57,3%) potilaalla on syöpä suuontelon /nielu. Kumpikaan T vaiheessa (p = 0,10), eikä N-vaiheen diagnoosi (p = 0,86) liittyi PTEN lauseke, kuten arvioinut U-Mann Whitney testi. PTEN ilmentyminen kuitenkin merkittävästi vaikuttaa sukupuolen potilaista. Alhainen PTEN ekspressiota havaittiin 4/15 (26,7%) naisilla, verrattuna 84/132 (63,6%) miehillä (p = 0,006, U-Mann Whitney-testi).

Loco alueiden kasvaimen ohjaus on erittäin vaikuttaa PTEN ilmaisu: 5 vuoden LRC oli 52,3% potilailla, joilla on alhainen PTEN ilme, verrattuna 80,9% potilailla, joilla on korkea PTEN ilme (p = 0,0007, Fig. 2A). Prognostisia merkitys PTEN oli ilmeinen sekä paikallinen valvonta (5 vuoden LC 63,9% vs. 84,8% matalan ja korkeatasoisten PTEN, p = 0,01) ja alueellisen (solmukohtien) kontrolli (5 vuoden NC 74,6% vs. 87,9 % matalan ja korkeatasoisten PTEN, p = 0,05).

Loco alueiden ohjaus (A), etäispesäkkeitä-elinaika (B), ja vapaus toissijainen syöpä (C), mukaan PTEN ilmaisun 147 potilasta, joilla on korkea riski HNSCC käsitellään p-CAIRin tutkimus.

Viiden vuoden etäpesäkkeitä-elinaika oli 81,4% potilailla, joilla on alhainen PTEN ilme, vs. 84,3% potilailla, joilla on korkea PTEN ilme ; ero ei ollut merkitsevä (p = 0,49, kuvio. 2B). Myös kertynyt korko metachronous kasvainten ei merkittävästi vaikuttanut PTEN lauseke (p = 0,15, Fig. 2C).

ennustearvo PTEN ilmaisun

Koska p-CAIRin tutkimus suunniteltiin vertailla paikallista alueellista kasvain valvonta kiihtyi vs. tavanomainen leikkauksen jälkeinen sädehoito, oli mahdollista arvioida ennustavan potentiaalia PTEN ilmaisun suhteessa fraktiointia. Kliininen tulos alaryhmässä 147 potilasta esiintyi edustaja tuloksesta havaittiin kaikissa 279 potilasta: 5 vuotta paikallista alueellista kasvain ohjaus oli 57,6% vuonna CF, verrattuna 70,6%: in p-CAIRin; ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (kuvio. 3A, p = 0,19).

Loco alueiden ohjaus (LRC), mukaan fraktiointi alaryhmässä 147 potilasta p-CAIR tutkimuksessa käytetään esillä olevassa tutkimuksessa ( A), LRC mukaan fraktiointi ja ilmentyminen PTEN vuonna alaryhmä 147 potilasta p-CAIR tutkimuksessa käytettiin tässä tutkimuksessa: HIGH PTEN lauseke (B), LOW PTEN lauseke (C).

vuonna alaryhmällä 88 potilailla, joilla on alhainen PTEN ilme, 5-vuoden LRC oli 47,2% vuonna CF, verrattuna 56,2%: in p-CAIRin (Fig. 3C, p = 0,19). Alaryhmässä 59 potilailla, joilla on korkea PTEN ilme, 5-vuoden LRC oli 70,8% vuonna CF, verrattuna 92,7%: in p-CAIRin (Fig. 3B, p = 0,016). Niinpä alhainen PTEN ilmentyminen liittyvät paitsi epäsuotuisa LRC, mutta myös ei ole parantunut LRC kiihdytettyjen fraktioinnin.

PTEN vs. muut muuttujat ja merkkiaineiden

Ilmaisu PTENin korreloi kumpikaan kanssa HPV-infektio, eikä ilme tahansa viidestä aikaisemmin tutkittu markkereita (EGFR, nm23, Ki-67, P53, sykliini D1), kuten on osoitettu p 0,05 kaikissa suorituksen U-Mann Whitney testejä.

monimuuttuja malli on suunniteltu arvioimaan riippumattoman ennustetekijöiden merkitystä muuttujien mahdollisten tärkeitä LRC perin sisällytetty useita tekijöitä, kuten ilmaus PTEN, EGFR, nm23, Ki-67, p-53, ja sykliini D1; kliinisiä muuttujia kuten ikä, sukupuoli, potilaan toimintakyvystä, kasvain sivusto; ja klassisen patologinen riskitekijöitä, kuten niska solmu osallistuminen, marginaalit, ja kasvaimen. HPV-infektio ei sisällytetty malliin, koska vain yhdeksän potilasta näytti olevan HPV-positiivisia tässä ryhmässä, ja kaikki olivat paikallisesti hallinnassa (ei sensuroimatonta tietoa HPV-positiivinen ryhmä) [19].

Kun olemme eliminoidaan ei-merkitsevä ja häiritsevien muuttujat mallista, vain neljä muuttujaa vaikutti olevan merkittävästi ja itsenäisesti liittyvät LRC: PTEN lauseke (RR = 2,84, p = 0,004), niska solmu osallistuminen (RR = 2,05, p = 0,035), EGFR lauseke (RR = 1,91, p = 0,033) ja nm23 lauseke (RR = 1,88, p = 0,041, taulukko 2).

keskustelu

PTEN ennustetyövälineenä merkki

Useat kliiniset ja patologiset tekijät on tunnistettu sairauksien ja uusiutumisen riskiä leikkauksen jälkeen paikallisesti edennyt HNSCC [26], [27]. Näitä tekijöitä käytetään valitsemaan ehdokkaita postoperatiivisen sädehoidon ja optimoida säteilyannos. Hiljattain tulosten perusteella suuri satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa [28], [29], potilaat on suuri riski toistumista pidetään postoperatiivisen radiochemotherapy. ”Perinteisten” riskitekijöitä, kuten positiiviset kirurginen marginaalit, hyökkäys useampia niska solmu, ekstrakapsulaarinen leviäminen solmukohtien taudin ja suuontelon /nielusta primäärikasvain paikassa paitsi T1N0 olivat joukossa valintakriteerit p-CAIRin tutkimus [ ,,,0],17].

Viimeaikaiset edistysaskeleet immunokemiassa ja molekyylibiologian ovat helpottaneet tunnistaakseen uusia merkkiaineita, jotka auttavat ennustamaan riski toistumisen. Ainakin kaksi niistä (HPV-infektion ja EGFR) on vähitellen tunnustettu rutiininomaisesti kliinisessä käytännössä [30], [31]. Tulokset Tämän tutkimuksen mukaan PTEN voisi tulla toinen merkkiaine suuri kliininen merkitys.

Tutkimuksessamme menimme pidemmälle ja testataan monimuuttujatestin malli, mukaan lukien muut mahdolliset merkkiaineita (taulukko 2). PTEN näytti olevan vahvempi ennusteen arvioinnissa kuin minkään muun muuttujista katsoi, kuten niska solmu osallistuminen ja EGFR. Vain yksi muuttujista käytetään ”perinteisen” arviointi riskitekijöistä säilyi merkitsevänä kohdatessaan uusia merkkiaineita. Emme voineet verrata ennusteen arvioinnissa PTENin ja HPV-infektio tässä tutkimuksessa, koska puute sensuroimattomia tietojen HPV-positiivisten ryhmässä poissuljettua tällainen analyysi. Kuitenkin puute korrelaatio PTEN ilmaisun ja HPV-infektio osoittavat, että nämä kaksi muuttujaa ovat toisistaan ​​riippumattomia.

analyysi, kuten on esitetty, tutustu hiljattain julkaissut tuloksia ennustetekijöiden ja ennustearvo viisi molekyylimarkkereiden (EGFR, Ki-67, P53, nm23, ja sykliini D) [18], ja HPV-infektion [19]. Meillä oli ehdottanut ennustetyövälineenä indeksin uusiutumisen jälkeen leikkauksen jälkeisen sädehoidon, joka sisälsi kolme tekijää erittäin tärkeää: ilmaus EGFR, ilmaus nm23, ja hyökkäys kaulan solmujen [18]. Tulokset tämän analyysin ja kehittyvien tiedot HPV-infektio [19], [30] saada meidät ehdottaa uutta, parannetun pisteet, jotka sisältävät viisi riskitekijät ensiarvoisen tärkeää, jotta tulos leikkauksen jälkeisen sädehoidon HNSCC:

puuttuminen HPV-infektion kasvaimen

alhainen PTEN ilmaisu

niska solmu osallistuminen

korkea EGFR

korkea nm23 ilmaisu

Kuva 4 esittää LRC on p-CAIR tutkimuksessa lukumäärän mukaan tällaisten määriteltyjen riskitekijöistä. Koska kaikki potilaat mukana tässä tutkimuksessa oli HPV asema, tiedot vain 123 potilaalla tiedetään tilan kaikki viisi markkereita käytettiin piirtää kuvaaja. Yhdelläkään potilaalla ei ollut nolla riskitekijöitä analysoidaan ryhmässä, lähinnä siksi esiintyvyys HPV-infektion oli alhainen (6,9%) tässä ryhmässä. Odotamme jatkuvaa tutkimusta molekyylimarkkereina syövän suorittaa muut tutkijat auttavat vahvistamaan ja edelleen parantaa tätä ennustetekijöiden pisteet.

Loco alueiden valvonta mukaan lukumäärän seuraavista riskitekijöistä: puuttuminen HPV-infektion kasvain , alhainen PTEN ilme, niska solmu osallistuminen, korkea EGFR, ja korkea nm23 ilme. Analyysi rajattiin 123 potilaita p-CAIR tutkimuksessa tunnettujen HPV asema ja tunnetut näiden muiden 4 markkereita.

PTEN koska ennakoiva merkki

Useat kliiniset tutkimukset osoittivat potentiaalia molekyyliprofiilien ennustaa hyötyä kiihtyi sädehoidon [31] – [33], kuten edellisessä kertomuksessa molekyylimarkkereiden p-CAIR tutkimuksessa [18].

tulokset tämän tutkimuksen osoittavat että ilmaus PTENin voi olla hyödyllistä ennustettaessa hyötyä kiihtyi sädehoito: potilaat, joilla on korkea PTEN ilme suotuisaan lopputulokseen kestäneen nopeutetun leikkauksen jälkeisen sädehoidon, verrattuna potilailla, joita hoidettiin tavanomaisella fraktiointiin ja heikosti PTEN ilme (Fig. 3B , C).

kliinistä merkitystä tämän havainnon rajoittaa nykyinen näyttöön perustuva reseptiä käytänteitä, jotka suosivat postoperatiivinen radiochemotherapy yli leikkauksen jälkeisen sädehoidon yksin korkean riskin HNSCC [27] – [29]. Kuitenkin kehittyvien tiedot molekyylimarkkereita ja HPV-infektio herättää useita kysymyksiä yli todellisen tarpeen kemosädehoito potilailla, jotka olisi todennäköisesti, on myönteinen tulos, kun leikkauksen jälkeisen sädehoidon yksin. Toivottavasti tulevaisuudessa kliinisissä tutkimuksissa ja tutkimusta molekyylimarkkereina edelleen käsitellä tätä tärkeä huolenaihe.

biologinen tausta Tämän tutkimuksen

mahdollista roolia PTEN menetys patogeneesissä HNSCC on ollut kuvannut Califano [34] hänen vaiheittain mallin syövän. Myöhemmin koko kirjon toiminnallisia ja rakenteellisia toimintahäiriöiden PTEN vuonna HNSCC osoitettiin, kuten mutaatiot, tappiot heterotsygoottisuuden (LOH), ja epigeneettiset hiljentäminen [35] – [38]. Suurin osa näiden sairauksien johtaa heikkeneminen tai proteiinin ilmentymisen, mikä antaa perusteet viallisen PTEN havaitsemiseen immunohistokemiallisesti.

Äskettäin uusi malli PTEN rooli syövän kehittymisessä on ehdotettu ja todennettu in vivo . Tämän mallin mukaan, hienovarainen vähennys (20%) annoksen PTEN, muutti biologia syövän ja ilmaisun profiilit liittyvien geenien syöpäsolu lisääntymistä [39], [40].

Koska monipuolinen ilmentyminen PTEN normaaleissa kudoksissa ja yksittäiset kasvaimet, sekä keskeistä roolia hienovaraisia ​​muunnelmia PTEN pitoisuuden syövän fenotyypin kehityksen [12], tarvitaan entistä kehittyneempiä immunohistokemiallisesti pisteytys menetelmällä. Strategia, ehdottaman Perren ja työtovereiden [20], käyttää normaalia kudosta tai strooman yhteisenä viitteenä tarjoaa cut-off-piste normaali /toimimattomia PTEN, varmistaa asia-to-tapaus vertailukelpoisia tuloksia ja toteutettiin tutkimuksessamme. Samaa menetelmää käytettiin Lee ja työtoverit [21], joka tutki PTEN ilmentymistä potilailla, joilla on kielen syöpä ja osoitti, että menetys PTEN liittyy lyhyempi kokonaiselossaoloaika ja tapahtuma elinaika ajan. Lisäksi PTEN säilyi itsenäisenä ennustaja Huonon lopputuloksen verrattuna kasvaimen vaiheen ja imusolmukestatuksesta. Samoin merkitys PTEN ilmaisun markkerina suotuisa kehitys yhdistetyn säännöt käsittävät säteilytys on raportoitu monien muiden syöpien, kuten astrocytomas [41], kohdunkaulan [4], [42] ja rintasyövän [20], eturauhas- [7 ], [8] ja peräsuolen syöpä [43].

Lisää moniselitteinen tulokset ovat osoittaneet Tsutsui [23] ja Perez-Tonorio [3] yhteydessä rintasyöpään. He osoittivat, että ennusteen selvemmin riippui yhdistetyn tilan PTEN /P53 ja PTEN /S-vaiheen osa, vastaavasti.

Sen sijaan, Pattjen ja kollegat [44] osoittivat äskettäin, että on olemassa lisääntynyt riski Paikallista epäonnistumisen jälkeen postoperatiivinen sädehoidon potilailla, joilla on pään ja kaulan okasolusyöpä ilmentävien PTEN. Koska proof of concept, kirjoittajat osoittivat alentunutta radioherkkyyttä ihmisen alkion munuais- solulinja (HEK293), jossa on yli-ilmentynyt PTEN geeni. Huolimatta pinnallinen yhtäläisyyksiä Esillä olevissa tutkimuksissa, mukaan lukien kasvain sivustoja, hoitomuotoa tai HPV-infektio taajuus on monia olennaisia ​​eroja koeryhmässä ja suunnittelu, välillä lähestymistapamme ja edellä mainittu tutkimus. Tämä tutkimus suoritettiin mahdollinen kliinisessä tutkimuksessa ympäristössä, varmistamalla tarkoin määritellyt kriteerit potilaan rekrytointi, yhdenmukaisuuden annosten ja fraktioimalla joukossa potilaita. Myös sukupuoli yksilöiden osallistuvat molemman oikeudenkäynti oli raskaasti painottua miehillä (~90%) ja korreloi tupakoinnin toisin kuin mainittu paperi, jossa molemmat sukupuolet jakautuivat tasaisesti.

Erilainen metodologia immunohistokemian pisteytys on toinen merkittävä ero, joka voi osaltaan ristiriitaisen tuloksen. Pattjen ja työtoverit käyttää vähemmän suosittu, absoluuttinen menetelmä puolittain määrällisesti [44], [45], jossa mitään positiivista värjäytymistä yli taustan pidettiin positiivisena. Tämä seikka on ratkaisevan tärkeä, kun otetaan huomioon uudet todisteet, jotka osoittavat, että pienikin laskua PTEN aktiivisuus voi muuttaa biologian kasvain ja että täydellinen menetys toimintoja voi johtaa päinvastaisia ​​vaikutuksia, niin hienovarainen muunnelma [40] vuonna sen toimintaa. Menetelmät toteutetaan Pattjen saattaa aiheuttaa, että vain tapauksissa täydellinen menetys proteiinin ilmentymisen luokitellaan PTEN-huonosti. Esillä olevassa tutkimuksessa, suhteellinen semi-määritysmenetelmään käytettiin; näin, kasvaimista vähentynyt PTEN ilmentymistä verrattuna normaaliin kudokseen pidettiin PTEN-huonosti. Tällainen lähestymistapa näyttää olevan yhdenmukainen Uusien PTEN toimintaa. On myös syytä huomata, että suhteellinen semi-kvantifioinnin voi olla vaikea toteuttaa, kun kyseessä on kudosmatriksin käytetty Pattjen tutkimuksessa johtuen vähäistä sisältöä normaalin kudoksen TMA ydintä.

Mielenkiintoinen konsepti, nimittäin ”PTEN paradigman” tai ”obligaattien HAPLO-vajaatoiminta” esitteli äskettäin, voi anna lisäselvitystä näistä ristiriitaisia ​​tuloksia. Tämän teorian mukaan, PTEN solun toiminnot ovat tiukasti sitoutuneina P53 tilan. Kun kyseessä on täydellinen PTEN menetys, toiminnallinen P53 ohjaa solun akuutti solujen vanhenemista. Näin ollen, heterotsygoottinen menetys PTEN on tuumorigeenisemmiksi kuin täydellinen menetys PTEN yhteydessä villityypin P53. Tämä kuvio muuttuu, jos havaitaan p53-solujen, jotka eivät pysty aktivoimaan P53 ei suoriteta PTEN menetys aiheuttamaa solujen vanhenemista [46]. Tämän seurauksena täydellinen menetys PTEN toimii synergisesti osittainen tai täydellinen menetys P53 [47]. Todennäköisesti, koska korkea tupakan ja pieni osa HPV-positiivisten tapausten (jotka ovat poissulkevia P53 mutaatiota), esiintyvyyden P53 mutaatioiden tutkituissa potilasryhmissä oli korkea (75,4%, mikä on vahvistettu immunohistokemiallisesti) [18]. Mukaisesti PTEN paradigma, synergiavaikutuksia voidaan odottaa joka tapauksessa PTEN /P53-viallinen potilaita, johtaa suotuisa ennusteen PTEN-positiivisen henkilön.

Yhteenvetona tulokset nykyisen tutkimuksen ja muut tutkimukset osoittavat, että kliininen hyödyllisyys PTEN kuin ennustetekijöiden tai ennakoivaa merkkiaine sädehoito ei ole vielä voimakkaasti määritelty. Siksi on olemassa selkeä tarve uusille tutkimuksen, joka lisäksi käsitellä mielenkiintoisia kysymyksiä viitaten yhdistetyn hoitomuotoja.