Krooninen sairaus

tiivistelmä

Aberrant yli-ilmentymisen COX-2 (COX2) havaitaan urothelial syöpä virtsarakon (UCB). Tutkimukset arvioidaan COX2 ennustetyövälineenä merkkigeeninä UCB raportoivat ristiriitaisia ​​tuloksia. Selvitimme ennustetekijöiden potentiaalia COX2 ilmaisun UCB ja määrällisesti yhteenveto tulosten kanssa kirjallisuudessa läpi meta-analyysi. Vasta diagnosoitu UCB potilasta rekrytoitiin välillä 1998-2001 18 Espanjan sairaaloissa oli prospektiivisesti mukaan tutkimukseen ja seurataan (mediaani 70,7 kuukautta). Diagnostic dioja tarkistettiin ja tasaisesti luokitella asiantuntija patologia. Kliiniset tiedot haettiin sairaalasta kaavioita. Kudossiruina jotka sisältävät ei-lihas- invasiivisia (n = 557) ja lihasten invasiivisia (n = 216) kasvaimet analysoitiin immunohistokemiallisesti käyttämällä kvantitatiivista kuva-analyysiä. Expression arvioitiin Coxin regressiomalleja arvioida uusiutumisen riskiä, ​​etenemiseen ja taudin aiheuttaman kuolleisuuden. Meta-riskisuhteita arvioitiin käyttämällä tulosta ja jotka tulevat 11 uutta arvioitavissa tutkimuksia. COX2 ilmentymistä havaittiin 38% (211/557) ei-lihas- invasiivisia ja 63% (137/216) lihaksen invasiivisia kasvaimia. Expression liittyi kehittynyt patologinen vaiheessa ja arvosana (p 0,0001). Vuonna univariable analyysien, COX2 ilmaus – kategorisena muuttuja – ei liittynyt millään tulosten analysoitu. Jatkuvana muuttujana, heikko yhdessä uusiutumisen kuin lihas invasiivisia havaittiin kasvainten (p-arvo = 0,048). Vuonna monimuuttuja analyysit, COX2 ilmaisu ei riippumatta ennustaa tahansa harkita tuloksia. Meta-analyysi vahvisti nämä tulokset. Emme löytäneet todisteita siitä, että COX2 ilme on itsenäinen prognostinen markkeri toistumisen, etenemisen tai eloonjäämistä potilailla, joilla on UCB.

Citation: Czachorowski MJ, Amaral AFS, Montes-Moreno S, Lloreta J, Carrato A, Tardón A, et al. (2012) Syklo-2 Expression in Virtsarakon syövän ja Potilaan Ennuste: Tulokset laajassa kliinisessä Colson ja meta-analyysi. PLoS ONE 7 (9): e45025. doi: 10,1371 /journal.pone.0045025

Editor: Xiaolin Zi, University of California Irvine, Yhdysvallat

vastaanotettu: toukokuu 20, 2012; Hyväksytty: 11 elokuu 2012; Julkaistu: 13 syyskuu 2012

Copyright: © Czachorowski et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Työ oli osittain tukee Fondo de Investigaciones Sanitarias, Instituto de Salud Carlos III, tiede- ja innovaatio, Espanja (G03 /174, 00/0745, PI051436, PI061614 ja G03 /174); Red Temática de Investigación Cooperativa en syöpää RD06 /0020-RTICC; Consolider ONCOBIO; EU-FP6-STREP-37739-drop-top; EU-FP7-HEALTH-F2-2008-201663-UROMOL; EU-FP7-HEALTH-F2-2008-201333-DECanBio; USA-NIH-RO1-CA089715; ja tohtorin apurahan myönnetty MJC alkaen ”la Caixa” perusta, Espanjassa ja tutkijatohtorin myönnetty AFSA päässä Fundación Científica de la AECC. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

urothelial rakkokarsinooman (UCB) on yleisin virtsarakon syövän tyyppi kehittyneissä maissa [1]. UCB pääasiassa manifestit (70-80% potilaista) ei-lihas- invasiivisia kasvain (NMIBC: PTA-pT1) ominaista yleistä hyvää ennustetta seuraavat höyläysleikkaus potilailla, joilla on matala-asteinen kasvaimet (pTaG1 /2), ja intravesikaalisen kemoterapian ja /tai Bacillus Calmette Guerin (BCG) tiputtamisen potilailla, joilla on korkea-asteen kasvaimet (pTaG3 tai pT1G2 /3) [2]. Noin 70% NMIBC potilaat kärsivät uusiutumisen hoidon jälkeen ja edelleen 15% edistymistä, kehittää uusia kasvaimia näytteille lihasten invaasio (MIBC: pT2-pT4); etenemisen riskiä oli suurempi potilailla, joilla on korkea-asteen kasvaimissa [2]. Johtuen korkea toistumisen ja tarve voidaan seurata yli potilaan elinaikana, UCB edelleen yksi kalleimmista kasvaimia hoitoon on per potilaskohtaisesti [3]. Alhaisempi osuus (20-30%) UCB potilaista diagnosoidaan lihas invasiivisen kasvaimet (MIBC; pT2-pT4) ominaista huono ennuste: 50% näistä potilaista kuolee syövän [2]. Genominen profilointi ja geenin ilmentymisen analyysit osoittavat vahvan korrelaation näiden patologisten luokitukset ja taustalla molekyylitason arkkitehtuuria UCB [4].

Kasvava näyttö osoittaa, että krooninen tulehdus voi lisätä riskiä UCB [5]. Tutkimukset tutkii pitkäaikainen käyttö COX-2 (COX2) estämällä steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) ovat raportoineet laskua UCB riski [6], [7]. COX2 on prostaglandiini endoperoksidi syntetaasin, joka katalysoi tuotanto prostanoidien induktion proinflammatoristen sytokiinien, kasvutekijöiden, kasvaimen promoottoreita ja muita ulkoisia ärsykkeitä [8]. COX2 aktivointi välittää solun prosesseja myös osallisena karsinogeneesissä kuten angiogeneesin, solujen selviytymistä /lisääntymiseen ja apoptoosin [9]. Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että virtsarakkokudos potilailta, joilla on kystiitti tai UCB näyttelyissä koholla COX2 tasoilla toisin hyvänlaatuista virtsarakkokudos [10], [11].

Vaikka lukuisat ryhmät ovat tutkineet ennustetekijöiden potentiaalia COX2 ilmaisun UCB [12] – [31], ei ole selvää yksimielisyyttä sen hyödyllisyys. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida, COX2 proteiinin ilmentymistä UCB-soluissa liittyy ennusteeseen käyttämällä suurta ja standardoitu kohortin vastadiagnosoidun virtsarakon syöpäpotilailla. Meta-analyysi tehtiin myös tiivistää nämä tulokset sekä että muista julkaistut tutkimukset aiheesta.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus Väestö

yhteensä 773 hiljattain diagnosoitu UCB tapauksissa aged 22-80 vuotta (keskiarvo ± SD = 66 ± 10 v), jossa mediaani seurannan 70,7 kuukautta (vaihteluväli 0,7-117,7kuukautta) ja käytettävissä kasvainkudoksen käytettiin nykyisessä analyysi. Kaikki tapaukset rekrytoitiin vuosien 1998 ja 2001 välillä 18 sairaaloiden viidellä Espanjan alueilla osana Espanjan Virtsarakon syövän (SBC) /epidemiologian Syöpä uroteelin (EPICURO) tutkimus, sairaala-pohjainen tapauskontrollitutkimuksessa kuvattu aiemmin [32 ]. Patologi arviointipaneeli tasaisesti luokitellut T vaiheessa ja arvosana (G) kunkin Tuumorinäytteiden kriteerien mukaisesti ja TNM luokituksen ja WHO-ISUP [33], käyttämällä kolmea luokan uudelleenmäärittely, jonka WHO [34], [35 ]. Kaikki virtsarakon kasvain näytteet käytettiin tutkimuksessa kerättiin ennen antamisen tahansa rakkoon tai systeemistä hoitoa. Kliiniset tiedot liittyvät diagnostisia menettelyjä, kasvainten ominaisuuksiin ja hoito kerättiin potilastiedot, ja tietokonepohjaisen kyselylomakkeen käytettiin keräämiseen sosiodemografisia tietoja. NMIBCs poistettiin höyläysleikkaus ja potilasta sai rakkoon kemo- tai immunoterapiaa (eli BCG) tarvittaessa. Suurin osa potilaista, joilla oli MIBCs hoidettiin radikaali cystectomy; niissä tapauksissa, joissa leikkaus ei ollut mahdollista, sädehoitoa tai systeeminen kemoterapia annettiin. Seurantatiedot kerättiin vuosittain sairaalasta kirjaa ja suorien puhelinhaastatteluna koulutettu monitorit strukturoidulla kyselylomakkeilla. Niistä NMIBCs, toistumisen määriteltiin ulkonäkö uuden NMIBC aikaisempaan negatiivinen seurannan cystoscopy, ja etenemistä, koska kehittäminen MIBC. Potilailla aluksi joilla esiintyy MIBCs tahansa kasvain ilmestyminen käsittelyn jälkeen pidettiin etenemisen, riippumatta siitä, onko kasvain uusiutumisen oli paikallisia distaalipinnoille. Kasvaimen erityinen eloonjäämistä arvioitiin vain potilailla, joilla MIBCs. Tietoon kirjallinen suostumus saatiin TET mukaisesti eettisten toimikuntien kunkin osallistuvan sairaalassa.

immunohistokemia

Tissue korttelin formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut ensisijainen rakkokasvaimista oli käytetty kudos mikrosirut (TMA), joka sisältää kasvain ytimet 0,6 mm halkaisijaltaan edustettuna kahtena kappaleena ja valittu edustavimmilla alueilla kasvain, johon T ja G perustuivat. Sen jälkeen deparaffinisation ja lämmön aiheuttamaa antigeeni haku, kaikki diat värjättiin samanaikaisesti histologia ja immunohistokemia Core yksikkö CNIO käyttäen PT LINK järjestelmän valmistajan ohjeiden (Dako Inc., Glostrup, Tanska). Lyhyesti, kudosta leikkeitä inkuboitiin anti-COX2 kanin monoklonaalista vasta-ainetta (ThermoFisher Scientific, Fremont, CA, USA; # RM-9121-R7; esilaimennettua, ready-to-use) huoneenlämpötilassa, mitä seurasi visualisointi käyttäen EnVision Flex visualisointi järjestelmä (Dako Inc., Glostrup, Tanska) ja altistuminen diaminobenzedine. Sitten kudokset vastavärjättiin hematoksyliinillä, kuivattu ja kiinnitetty. Osa paksusuolikudos käytettiin positiivisena kontrollina.

arviointi COX2 Immunovärjäys

COX2 ilmentyminen kvantifioitiin käyttäen Ariol SL-50 (versio 3.1.2, Applied Imaging Corp., San Jose, CA, USA) suurikapasiteettisten dia kuvantamisen skanneri. Kaikki ytimet oli kuvattu ja käsitelty valomikroskoopilla ja oheisen TMA Multistain kuvankäsittelyohjelma. Ohjelma oli koulutettu, jonka patologi (SM) maksimoida sisällyttämistä positiivisesti värjättyä kasvain epiteelin minimoiden strooman materiaalia, kuten aiemmin on kuvattu [36]. COX2 ilme pisteet laskettiin tuotteen keskimääräisen värjäytymisen intensiteetti (määrittelemällä taustan ja kylläisyyttä rajat vasta-ja kuvantamisen anturi, vastaavasti) ja osuus solu-vasta-positiivinen alue jaettuna koko solun alueella. Arvot rinnakkaiskokeista ytimiä otettiin keskiarvo saadaan aikaan lopullinen ilmaus pisteet kullekin potilaalle. Lisäksi yksi satunnaisesti valittu TMA (eli 10% kaikista ydintä) analysoitiin suoraan silmämääräinen mikroskooppinen tarkastus riippumaton patologi (MMM), jotta vertailu automaattisen pisteytyksen lähestymistapa. Patologi johdettu pisteet laskettiin tuote COX2 värjäyksen intensiteetin (1 = heikko, 2 = väli, 3 = voimakas) ja neljännekseen prosenttiosuus epiteelikasvainsolut värjätään (0-4; ja jossa 0 edustaa 0% värjäytyminen) tarjoten lopullinen kategorinen pistemäärä on välillä 0-12. Oli korkea ja merkittävä korrelaatio koneen ja patologi johdetut tulokset (Spearman rho = 0,85; 95% CI = 0,79-0,90; p-arvo 0,00001). COX2 ilmentyminen analysoitiin sekä jatkuvana muuttujana ja kategorisen muuttujat osioitu klo mediaani ja äärimmäinen kolmannekseen. Lisäksi ilmentyminen tutkittiin kategorisena muuttuja kahtia at kynnys (0,340 mielivaltaisia ​​yksiköitä [au]), jonka yläpuolella COX2 ilmaisua pidettiin

positiivinen

. Tämä ilmaus kynnys saatiin vertaamalla patologi n (MMM) binary toimeksianto positiivisen ilmaisun (ts pistemäärä 0 vs. pisteet ≥1, kuten edellä on kuvattu) laitteeseen johdettu jatkuva pisteytä vastaanotin toimii (ROC) käyrä analyysi (alue käyrän alla = 0,95; 86% herkkyys ja 92% tarkkuus) [37].

Meta-analyysi

Meta-analyysiin sisältyi COX2 ekspressiotulokset omasta sarja (käyttämällä ROC- johdettu kategorinen ilmaus muuttuja) ja asiaa koskevien tutkimusten julkaistu ennen 01 tammikuu 2012 tunnistaa etsimällä PubMed ja ISI Web of Knowledge. Hakumerkkijonon käytettiin: (COX2 OR cox-2 tai COX-2-OR ”cyclooxygenase 2” OR ptgs2) JA (Prognos * OR säilymisen tai kuolleisuutta tai toistumisen tai uusiutumisen tai etenemisen) JA ( ”virtsarakon syöpä”). Tutkimukset hyväksyttäviä, jos: (i) ne ilmoitetaan vaikutus toimenpide (kuten tuntia, eloonjäämiskäyrien tai log-rank p-arvo) on COX2 proteiiniekspressiossa toistumista, etenemisen tai tautikohtaisia ​​selviytymisen; (Ii) COX2 arvioitiin primaarikasvaimille näytteille yhtenäinen kasvainhistologiaa (≥75% UCB), ja subphenotype (≥75% NMIBC

tai

MIBC); (Iii) ne on kirjoitettu Englanti tai Espanja (taulukko S1). Arviot, tiivistelmiä, ei-kliinisissä tutkimuksissa, ja kahtena julkaisuja ulkopuolelle. Tuntia ja 95% CI olivat suoraan poimittu julkaisuista aina käytettävissä. Niille raportointia vain log-rank p-arvo tai Kaplan-Meier selviytymisen kaarteissa tuntia ja 95% CI oli itsenäisesti laskettiin kaksi tekijäkumppaneiksi (MJC, AFSA) käyttäen taulukon valmistettu Sydes ja Tierney minkään eroavuudet ratkaista keskustelua [38]. Muutamissa ilmoitettu tapauksissa kirjoittajat otettiin yhteyttä suoraan selvitystä tai tarjoaminen tietoja ei ole esitetty julkaistussa käsikirjoituksia (taulukko S1). Taso heterogeenisuus tutkimuksista laskettiin avulla I

2 tilastotieto [39], ja julkaisu bias arvioitiin analysoimalla suppilo tonttien ja Egger n epäsymmetria testi [40].

Tilastollinen analyysi

Associations välillä demografiset ja kliinis-patologisten parametrit ja COX2 ilmaisun arvioitiin käyttämällä Fisherin testiä. Vuonna NMIBCs, ilmentyminen arvioitiin myös selvästi matalan grade /riski (pTaG1 /G2) ja korkea-asteen /riski (PTA /pT2G3) kasvaimia, jotka perustuvat edellisessä näyttöä siitä ero prognoosi-, geneettiset ja molekyyliprofiilien näiden alaryhmien [41 ], [42]. Toistuminen-vapaa, etenemisestä vapaan ja yleisen tautikohtaista eloonjäämiskäyrien luotiin käyttäen Kaplan-Meier menetelmä, jossa tilastollista merkittävyyttä arvioitiin käyttäen log-rank-testi. Aika kukin päätepiste laskettiin jona ensisijainen hoito päivämäärä tapahtuman, viimeisimmän seurannan, tai päivämäärää potilaan kuolemaan. Yksilöt, jotka eivät esittäneet joka tapauksessa kunnes tutkimuksen loppuun, ne menettivät seurata, tai ne, jotka kuolivat muista syistä sensuroitiin joko aikaan viime lääketieteellisiä käynnin tai kuollessa. Aika uusiutumiseen ja eteneminen määriteltiin soveltamalla ”mid-time” välillä, jona edellisen taudista vapaan käynnin ja että kun uusi tapahtuma oli diagnosoitu. Elinaika mitattiin aika hoidon aloittamisesta kuolemaan johtuva syöpä. Univariable ja monimuuttuja Coxin-suhteellisten riskien analyysiä käytettiin laskemiseen hazard ratio (HR) ja 95% luottamusvälit (CI). Schoenfeld jäljellä analyysi eivät viittaa poikkeamista suhteellisten riskien oletus monimuuttuja malleissa.

Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen STATA (versio 10.1 SE, StataCorp, College Station, TX, USA). Tilastolliset testit olivat kaksipuolisia ja p-arvot alle 0,05 pidettiin merkittävinä. Huomautus [43] suuntaviivoja ennusteita, sekä PRISMA [44] suuntaviivoja järjestelmällistä katsausta ja meta-analyysit noudatettiin valmistelussa käsikirjoituksen.

Tulokset

Potilaat ja COX2 ekspressio virtsarakon syövän TMA

COX2 ilmentyminen arvioitiin 557 potilaalla, joilla NMIBCs ja 216 yksilöiden MIBCs. Mediaani COX2 ilme oli 0,121 au (alue 0-+42,590; kvartiiliväli 1,382) vuonna NMIBCs, ja 0,760 au (0-30,806; 3,600) in MIBCs (p-arvo = 4 x 10

-12). Edustavia COX2 Immunovärjäyksen kuvioita UCBs on esitetty kuvassa S1. Potilailla, joilla on NMIBCs, 41% (230/557) käsiteltiin vain höyläysleikkaus, ja loppuosa (56%), joka vastaanottaa endovesical BCG immunoterapia ja /tai kemoterapian jälkeen, höyläysleikkaus, tai muu käsittely (3%, taulukko 1). Lähes puolet (46%) potilaista, joilla MIBCs hoidettiin cystectomy, ja loput saavat systeemistä kemoterapiaa, sädehoitoa, pinnallinen tai muuta hoitoa, tai jokin näiden yhdistelmä (taulukko 2).

COX2 ilmentäminen ja kliinis-

Kaksi sataa yksitoista (38%) NMIBCs ja 137 (58%) MIBCs ilmaistuna COX2 (taulukot 1 ja 2, vastaavasti), jolla on positiivinen ilmaisu määritelty pisteet yhtä suuri tai suurempi kuin ROC-johdettu kynnyksen 0.340 au. Potilaan ja kasvain ominaisuuksia analysoitu näyte ei eroa merkittävästi alkuperäisestä SBC /EPICURO tutkimuspopulaatiosta lukuun ottamatta maantieteellisen alueen ja kasvaimen kokoon NMIBC potilailla (dataa ei esitetty). Jakauma COX2 positiivisuus arvioitiin vakiintuneiden virtsarakon syöpään prognosticators lukien kasvaimen invaasio ja laatu, kasvainten lukumäärää, kasvaimen koon ja hoito, mm. Demografiset tekijät, kuten ikä, sukupuoli ja alue ei ole liittynyt COX2 ilme, eikä oli tyypin ensisijainen potilaiden saama (taulukot 1 ja 2). Vuonna NMIBCs, COX2 ilmentyminen merkitsevästi liitetään vain T ja G; on enemmän esiin heikompilaatuisen /riski pTaG1 /2 kasvaimia kuin korkealaatuisesta /riski pTa /pT1G3 kasvaimet (p-arvo 0,0001; taulukko 1). Edelleen arviointi COX2 jakelun asiaa molekyyli- alatyyppejä UCB [4], paljasti suurempi osuus pTaG2 kuin pTaG1 kasvaimia positiivisesti ilmentävien COX2 in huonolaatuisen NMIBCs (p 0,0001, alatyyppi 1, kuva S2). COX2 ilmaisua eivät eronneet keskuudessa korkealaatuista /riski NMIBCs (p = 0,075), mutta suurempi osa MIBCs positiivisesti ilmaistuna COX2 kuin teki kaiken korkealaatuisesta /riski NMIBCs yhdistettynä (p 0,0001, alatyypin 2; Kuva S2). Vain kasvainten lukumäärää liittyi positiivinen COX2 ilmaisua MIBC potilailla (p-arvo = 0,008; taulukko 2).

COX2 Expression ja ennusteeseen virtsarakon syövän Potilaat

Analysoimme yhdistyksen COX2 ilmaisun kasvaimen uusiutumisen ja etenemistä potilailla, joilla on NMIBCs ja etenemisen ja tautikohtaista eloonjäämisen potilailla, joilla MIBCs (taulukko 3, kuvio 1). Kun pidetään jatkuvana muuttujana univariable analyysissä, COX2 ilmentyminen marginaalisesti liittyy suurentunut riski uusiutumisen NMIBCs (HR = 1,02, 95% CI = 1,00-1,04, p-arvo = 0,048, taulukko 3). Kuitenkin tämä yhdistys hävisivät monimuuttuja-analyysi säädettäessä varten alueelle, sukupuoli, kasvaimen vaiheessa ja laatu, moninaisuus, kasvaimen koon, ja hoito. Lisäksi COX2 ilmaisua ei merkittävästi liittynyt uusiutumisen NMIBCs kun katsotaan kategorisena muuttujana, eikä siinä univariable eikä monimuuttuja analyysit (kuvio 1A, kuvio S3AC, taulukko 3). Lopuksi mitään merkittävää yhdistyksen välillä COX2 ilmaisun ja etenemisessä tai elinajassa havaittu potilailla, joilla NMIBCs tai MIBCs, riippumatta siitä, onko ilmaisun pidettiin jatkuvana tai kategorinen muuttuja, ei oikaistu tai säätää analyysejä (kuvio 1 B-D, kuvio S3B, 3D -H; taulukko 3).

Dashed käyrät: potilailla, joiden kasvaimissa positiivinen COX2 proteiinivärjäys; solid käyrät: potilailla, joiden kasvaimissa negatiivisia COX2 proteiinivärjäys. Merkitys arvot kaksipuolisen logrank testi.

Meta-analyysi COX2 Expression ja virtsarakon syövän Ennuste

Kaksikymmentä julkaisuja COX2 ilmaisun ja virtsarakon syövän ennustetta tunnistettiin kirjallisuuskatsauksen ( Taulukko S1) [12] – [31]. Kolme niistä puuttui prognoosi- data, kaksi päällekkäin muiden suurempien tutkimuksia ja neljä mukana potilasaineistoihin jotka eivät täytä kelpoisuusvaatimuksia hahmoteltu aikaisemmin, jättäen 11 arvioitavissa julkaisuista [12] – [14], [19], [21] – [25 ], [28], [29] sekä nykyisen tutkimuksen meta-analyysi (kuva S4). Tutkimukset oli luokiteltu kasvain alatyypin (t) ne raportoivat (ts NMIBC tai MIBC), ja onko oikaisu covariates pidettiin kunkin ennustetekijöitä päätepiste tutkitaan (ts univariable tai monimuuttuja, kuviot 2 ja 3). Neljästä meta-analyysejä, joissa univariable tietoja ainoastaan ​​metaHR yhdistyksen välillä COX2 ilmaisun ja uusiutumisen NMIBCs osoitti toisarvoinen merkitys (metaHR = 1,35, 95% CI = 1,00-1,83; kuva 2). Tämä tulos ei vaikuttanut tutkimuksen heterogeenisyys (I

2 p-arvo = 0,13), mutta näytteillä merkittävä julkaisu bias, mistä on osoituksena Egger testi (p-arvo = 0,019). Loput meta-analyyseissä huomioon univariable tiedot osoittivat lisääntynyt, joskin ei-merkitsevä, riskejä syövän etenemisen potilaalla on NMIBCs (metaHR = 2,07, 95% CI = ,76-+5,64) ja MIBCs (metaHR = 1,45, 95% CI = 0.77- 2,74), ja kuoleman potilailla, joilla on MIBCs (metaHR = 1,13, 95% CI = 0,8-1,59, kuvio 2). On huomattava, että yhteenveto vaikutus etenemiseen NMIBCs ja että havaitut hengissä MIBCs molemmat vaikutti merkittävästi tutkimuksen heterogeenisyys (I

2 p-arvot: 0,006 ja 0,004, tässä järjestyksessä), entisen myös merkittävästi vaikuttaa julkaisu bias ( Egger testi p-arvo = 0,001).

Koska vähäisyys julkaistun ennusteita, suorittamalla monimuuttuja-analyysi potilaille, joilla NMIBCs, voisimme käsitellä vain monimuuttuja meta-yhdessä etenemistä ja eloonjäämistä potilailla, joilla on MIBCs (kuvio 3). Pieni, ei-merkittävästi lisätä yhteenveto etenemisen riskiä (metaHR = 1,12, 95% CI = 0,53-2,35; kuva 3) havaittiin COX2 ilmentävät MIBCs joka ei vaikuttanut tutkimuksen heterogeenisyys (I

2 p-arvo = 0,139 ). Samoin, nolla yhteenveto vaikutus havaittiin eloonjäämisen (metaHR = 0,97, 95% CI = 0,69-1,36; kuvio 3). Tämä vaikutus vaikutti ei ole käsitelty tutkimuksessa heterogeenisyys (I

2 p-arvo = 0,114) eikä julkaisemalla bias (Egger testi p-arvo = 0,108.

Keskustelu

Huolimatta monet julkaistu tutkimuksia, ristiriitaisia ​​havaintoja vallitsevat COX2 ilmaisun itsenäisenä prognostinen markkeri potilaalla on UCB. nykyinen tutkimus osoittaa, että COX2 ilmaisu ei ole itsenäinen merkki liittyy uusiutumisen, etenemisen tai eloonjäämistä potilailla, joilla on UCB.

käyttäen suurimman kohortin potilaista, joilla NMIBCs arvioitiin COX2 ilmaisun mennessä, havaitsimme, että 38% näistä kasvaimista ilmaisivat proteiinia. Muut ryhmät ovat raportoineet taajuudet vaihtelevat 53-88%, mutta näissä tutkimuksissa käytetyt erilaiset COX2 vasta-aineet ja lausekkeen tekniikoita ja oli pienempi otoskoot [16], [28], [29], [45], [46]. mukaisesti raportoituihin [11], [18], [45] havaitsimme huomattavasti korkeampi COX2 ilmaisun MIBCs (58%) kuin NMIBCs. Tämä taajuus on samanlainen kuin muiden suurten, histologisesti homogeeninen tutkimuksia [21], [28], kun taas ryhmät käyttävät heterogeenisia kohortteja squamous ja siirtymäkauden solu karsinoomat raportoi taajuudet poikkeavat omasta [12] , [29]. Yhdessä nämä havainnot toistaa, että on tärkeää homogeenisuus tai kerrostumista, vuonna tuumorimarkkeri tutkimuksissa.

välinen yhteys COX2 ja kliinis-patologisten ominaisuuksien edelleen kiistanalainen kysymys kirjallisuudessa. Suurin osa tutkimusten mukaan yhdistyksen välillä COX2 yli-ilmentymisen ja kehittyneet kasvaimen invaasio ja laatu, mutta käyttävät heterogeenisia NMIBCs

ja

MIBCs arvioinneissaan [21], [25], [26], [28], [47]. Koska tunnetut erot COX2 ilmaisun välillä NMIBCs ja MIBCs, yhdistys tämän tyypin olisi odotettavissa sekoitettu kasvain väestöstä. Sen jälkeen yhdistämällä NMIBCs ja MIBCs tutkimuksessamme myös tarkkailla vahvan merkitsevästi yhteydessä COX2 yli-ilmentymisen ja kehittyneet kasvaimen invaasio (p 0,0001) ja laatu (p 0,0001). Erityisesti useat ryhmät raportoivat ole yhdistyksen välillä COX2 ilmaisun ja T ja G [14], [29], [45]; varsinkin työskentelevien tiukasti homogeeninen kohortteja MIBCs [12], [23]. Samoin Tutkimuksessamme COX2 ilme ei ollut merkittäviä eroja pT2, pT3 ja pT4 kasvaimet (p = 0,896). Mielenkiintoista, havaitsimme alempi COX2 positiivisuuden pT1 ja korkea-asteen /riski NMIBCs, kuin pTa ja heikompilaatuisen /riski NMIBCs kasvaimia. Tämä tulos saattaa tuntua counterintuitive, jos luokka etenemistä pidetään lineaarinen piirre ja COX2 ilmaisun katsotaan kasvavan lineaarisesti T ja G. kuitenkin olemassa vahvoja todisteita siitä, että UCB esiintyy kahtena molekyylirakennetta erillistä alatyyppiä, joilla on korkea-asteen /riski NMIBCs ottaa molekyylitasolla allekirjoitus lähempänä MIBCs kuin huonolaatuisen /riski NMIBCs [4], [42]. Tältä osin havaitsimme, että COX2 positiivisuus lisääntyi merkittävästi kasvaessa T ja G kussakin molekyyli- kasvain alatyypin (kuva S2). Shirahama et ai. [26] raportoineet COX2 jakelusta on samankaltainen kuin meidän, tarkkailemalla 8% positiivisuuden pT1 kasvaimia ja 50% MIBCs käytettäessä koko jakson värjäystä ja 5% ilme kynnyksen. Yhdessä nämä tulokset toistaa eroja COX2 ilmaisun välillä NMIBCs ja MIBCs raportoi ensimmäisenä Komhoff et al. [47], ja korostavat huomioon ilmaisun sisällä oikea molekyyli yhteydessä.

vaikutusten minimoimiseksi johtuvat valitsemalla mielivaltainen ilmaisun kynnyksen, tutkimme COX2 proteiinin ilmentymisen jatkuvana muuttujana ja kolme kategorisen muuttujia. Vasta kun pidetään jatkuvana muuttujana univariable analyysi oli COX2 ilmaus todettu liittyvän kasvoi hieman uusiutumisen riskiä. Meta-analyysi, joka koostuu viidestä muusta univariable tutkimuksia, toisti tätä yhdistystä ja osoitti 35% suurempi riski uusiutumisen potilailla, joilla COX2 ilmentävien NMIBCs. Kuitenkin molemmat vaikutus arvioiden näytteille vain marginaalinen merkitys, mikä viittaa siihen, että havaittu yhdistykset voivat johtua sattumasta. Lisäksi yhdistys havaittu univariable analyysi ei pidä ottamisen jälkeen tavanomainen ennustetekijöiden toistuminen on monimuuttuja analyysiin. Lopuksi yhteenveto vaikutus havaittiin meta-analyysi on ehkä vinossa kaksi pientä tutkimuksiin, jotka on valittu vain korkean riskin NMIBCs (T1G3 [19] ja Cis [24]). Kun herkkyys analyysi suoritettiin poistamaan nämä kaksi tutkimusta meta-analyysissä, yhdistyksen välillä toistuminen ja COX2 ilmentyminen ei enää ylläpidetä (metaHR = 1,14, 95% CI = 0,94-1,38). Havaitut erot vaikutus arvioiden etenemisen esillä olevassa tutkimuksessa ja meta-analyysi voisi johtua myös sisällyttämällä nämä kaksi tutkimusta. Heidät syrjäytymisen yhteenveto HR osoittanut mitään yhdessä etenemistä (metaHR = 0,98, 95% CI = 0,47-2,03). Nämä tulokset eivät tue rooli COX2 ilmaisun NMIBCs itsenäisenä prognostinen markkeri uusiutumisen tai etenemisen.

Useat ryhmät ovat tutkineet kyky COX2 ilmaisun ennustaa lopputulosta potilailla, joilla MIBCs. Huolimatta laaja välinen tutkimus vaihtelu menetelmät, käytetyt vasta, otoskoko, ja säätöparametrit ollessa kyseessä monimuuttuja analyysit, suurin osa näistä tutkimuksista eivät osoittaneet merkitsevästi yhteydessä COX2 ilmaisun ja etenemisessä tai elinajassa, vastaa meidän havainnot [13 ], [14], [23], [28], [29]. Shariat ja Margulis ja heidän kollegansa havaittu negatiivinen yhdistyksen välillä korkea COX2 ilmaisun ja syövän etenemistä ja kuolleisuutta [21], [25]. Kuitenkin molemmat tutkimukset tukeutunut heterogeenisen näytteen populaatioiden joka sisältyi pieni osa potilaista, joilla NMIBCs; mahdollisesti osuus havaitusta yhdistysten annetaan eroja COX2 ilmaisun välillä pinnallinen ja kehittyneet rakkokasvaimista [45]. Toisessa tutkimuksessa, Wulfing et al. kertoi, että korkea COX2 ilme oli itsenäinen ennustaja huono kokonaiselinaika alaryhmässä 62 potilaalla on MIBC sisplatiinia kemoterapian [29]. Emme tunnistamaan mitään merkittävää vuorovaikutusta COX2 ilmaisun ja hoito (tuloksia ei esitetty), ja eivät kyenneet toistamaan havaintonsa pienempi osajoukko 39 potilaalla sisplatiinia (HR = 1,47, 95% CI = 0,48-4,51, p- arvo = 0,497). Aziz et ai. raportoi 36% selviytymisen etu liittyy lisääntynyt COX2 tasojen kohortin 266 potilailla, joilla on MIBCs (221 UCB), joka oli riippumaton imusolmuke tila ja neo /adjuvanttihoitoa [12]. Vaikka me myös havaittu parantuneen selviytymisen keskuudessa potilailla, joilla on COX2 yli-ilmentävät MIBCs, tämä yhdistys ei saavuttanut merkitystä, johdonmukainen muiden univariable [23], [28] ja monimuuttujasäätöjen [26] analysoidaan.

Tutkimuksemme oli suuri otos koko, mukana vain tapaus tapauksissa ja vetosi laajaan ja tarkasti hankittu seurantatiedot ulottuu kymmenen vuotta. Lisäksi käytimme automatisoitu pisteytystä immunovärjätty TMA, strategia tarjoaa toistettavan arvioinnin ilmaus, joka korreloi voimakkaasti kanssa riippumaton arviointi osajoukko näytteiden riippumaton patologi. COX2 värjäys tehtiin yhdessä laboratoriossa heterogeenisuuden välttämiseksi immunohistokemiallisella värjäyksellä ja pisteytys, ja arvioidaan jatkuvana muuttujana ennustetekijöiden analyysien välttää mahdollinen harha liittyvät valintaan lausekkeen kynnys. Lisäksi otos väestöstä antaa tarkka esitys virtsarakon syövän väestössä kuin mitään kriteereillä sovellettiin rekrytoinnissa joka sisälsi hyvä yhdistelmä lähete keskusten ja maakunnan sairaaloissa. Lopuksi suositukset REMARK ja PRISMA tutkimuksia seurattiin kaikissa raportoitu analyysit.

Näistä näkökohdista ja pyrkii tarkasti mitata COX2 ilmaisun vain epiteelisolujen, patologi koulutettu automatisoitu kuvantamisjärjestelmä saattanut sisällyttää joissakin immunovärjättiin strooman löytyvä materiaali kudoksen ydin, mikä lisää tyypin I virhe. Aiheutuvien mahdollisten virheiden me keskimäärin ilmaus pisteiden päällekkäisiä sydämiä ja tutki myös menetelmää tutkittiin Henriksen et al. [48], jossa korkeampi pistemäärä on käytetty (tietoja ei ole esitetty). Molemmat menetelmät tuottivat saman materiaalin assosiaatiot COX2 ilmaisun ja kliinis-patologisia parametrit tai tuntia. Lisäksi oikaistu analyysit progressio NMIBCs pitäisi tulkita varovaisesti alhaisuuden useita tapahtumia suhteessa kovariantteja. Myös erilaiset potilas johtamiskäytäntöjä yli rekrytointi sairaalat voisivat lisätä näyte heterogeenisyys, mikä edellyttää sisällyttäminen sekä rekrytointi alueen ja hoito meidän monimuuttuja analyyseissä.

Tässä esitetyt tulokset keskittyvät COX2 ekspressiotasot mitattiin kasvaimen epiteelisolujen – vain yksi osa monimutkaista vuorovaikutusta kasvain ja isännän immuunijärjestelmän /tulehdusvastetta [49]. Prognostisia potentiaali COX2 (jos on) saa paljastuu, kun sitä tarkastellaan yhdessä muiden kasvainten merkkiaineiden. Tutkittaessa useita mahdollisia ennustetekijöiden parametreja UCB, Hilmy et al. päätteli, että systeeminen tekijät tulehdusvasteen, kuten tasot C-reaktiivisen proteiinin olivat parempia tuumorin-pohjainen tekijät, kuten luokka, COX2 ilmentymistä tai T-lymfosyyttinen infiltraatio [18]. Lisäksi malleja kohdunkaulan syövän, Ferrandina et al. muistuttaa, että vaikka COX2 ilmentyminen oli toisensa poissulkevia kasvaimen ja strooman tulehdussolujen, voimakasta ilmentymistä sekä solutyyppejä voidaan käyttää itsenäisenä merkki huonosta selviytymisen [50].