Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Excision korjaus rajat sisältyy ryhmä 1 (ERCC1) on olennainen komponentti nukleotidin poiston korjaus, joka on vastuussa korjata vaurioitunut DNA. Toiminnallinen geneettinen vaihtelut

ERCC1

geeni voi muuttaa DNA korjaus kapasiteetti ja moduloida syöpäriskiä. N oletettu roolit

ERCC1

geenipolymorfismien keuhkosyövässä herkkyys on laajalti tutkittu. Kuitenkin tulokset ovat edelleen kiistanalaisia.

Tavoitteet

Päivitetty meta-analyysi tehtiin tutkia, onko keuhkosyövän riski voisi johtua seuraavista

ERCC1

polymorfismien: rs11615 ( T C), rs3212986 (C A), rs3212961 (A C), rs3212948 (G C), rs2298881 (C A).

Methods

useita tietokantoja ( MEDLINE, EMBASE ja Scopus) ja kiinalaiset Biomedical tietokannasta etsittiin oikeutettuja tutkimuksia. Raaka kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) käytettiin mittaamaan vahvuus yhdistysten.

Tulokset

Sixteen tutkimusten 10106 tapauksia ja 13238 kontrollia sisällytettiin tähän meta analyysi. Yhdistettiin syrjäisimmät alueet 11 voivat tutkimuksista (8215 tapausta vs. 11402 valvonta) ehdotti merkittävän yhdistys

ERCC1

rs11615 lisääntynyt riski keuhkosyöpä (homotsygoottinen: CC vs. TT, OR = 1,24, 95% CI: 1.04- 1,48,

P

= 0,02). Tällainen yhdistys suhteettoman käyttää yksi ainoa tutkimus. Poistaminen että Tutkimuksen pohjalta null -alueella. Lisäksi alustava analyysit ehdotti, että

ERCC1

rs11615 kohdistaa enemmän syvällinen vaikutus alttiuteen tupakoimattomien keuhkosyöpään kuin tupakoitsijoita. Lisäksi tilastollisesti merkitsevää assosioitunut jäljellä

ERCC1

polymorfismit kohteisiin ja keuhkosyövän riskiä, ​​paitsi rs3212948 vaihtelu (heterotsygoottinen: CG vs.GG, OR = 0,78, 95% CI: ,67-+0,90,

P

= 0,001; hallitseva: CG /CC vs.GG, OR = 0,79, 95% CI: ,69-+0,91,

P =

0,001).

Johtopäätös

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi osoittaa, että

ERCC1

rs3212948 G C, mutta ei muita, on keuhkosyöpä riski liittyvän polymorfismi. Huolellisesti suunniteltu tutkimuksissa on suuri otoskoko osallistuu eri etnisyys, tupakointi asema, ja syöpätyyppeihin tarvitaan vahvistaa näitä havaintoja.

Citation: Zhu J, Hua RX, Jiang J, Zhao LQ, Sun X, Luan J, et ai. (2014) yhdistys tutkimukset

ERCC1

polymorfismit keuhkosyöpä Herkkyys: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 9 (5): e97616. doi: 10,1371 /journal.pone.0097616

Editor: Ralf Krahe, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 18 joulukuu 2013; Hyväksytty: 21 huhtikuu 2014; Julkaistu: 19. toukokuuta 2014

Copyright: © 2014 Zhu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustus (1252HQ016) rahoittama Heilongjiang opetusvirasto Kiinan ja se rahoitettiin Harbin Medical University Cancer sairaala. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

on käynyt selväksi, että alttius tautiin vaihtelee yksilöstä toiseen. Jotkut periytyviä ominaisuuksia, jotka muokkaavat vaikutukset ympäristön altistuminen voi osaltaan muuttuvan alttius ihmisten keskuudessa. Tupakointi lisää suuresti keuhkosyövän riskiä jopa 20 taittuu koska monet syöpää tupakansavun voidaan muuntaa reaktiivisia aineenvaihduntatuotteiden ihmiskehossa. Nämä reaktiiviset tuotteet (esim dioli epoksidi johdannaiset polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä) voivat vahingoittaa solun DNA: n ja aiheuttaa muodostumista DNA additiotuotteiden kautta kovalenttisen sitoutumisen tai hapettumista. Tuloksena additiotuotteet ovat karsinogeenisia ja voivat estää transkription kriittisten geenien tai aiheuttaa mutaation hot spot [1]. Kuitenkin vain osa tupakoineita ja uhrit tupakansavulle keuhkosyövän elinaikanaan, joka voi osittain johtua siitä, että DNA: n korjaus (esim, nukleotidi leikkaaminen korjaus) voidaan tehokkaasti poistaa DNA vaurion ja palauttaa genomista eheys . On ehdotettu, että DNA: n korjaus kapasiteetti on välttämätöntä suojella ihmisiä tupakansavun liittyvät syövän synnyn [2], [3]. Nukleotidi- Leikkauskorjauksessa (NER) järjestelmä vastaa korjaamiseen eri DNA vaurioita, kuten vieviä additiotuotteet, cross linkkejä, oksidatiivisen DNA-vaurioita, tymidiini-dimeerien ja alkyloimalla vaurioita. Geneettinen vaihtelut DNA korjaus geenit voivat muuttaa DNA korjaus kapasiteetti ja moduloida syöpäriskin isäntä. Leikkauskorjauksessa rajat sisältyy ryhmä 1 (ERCC1) on kriittinen proteiinin NER kautta. Tyypillisesti ERCC1 liittyy XPF endonukleaasi (tunnetaan myös nimellä ERCC4) muodostamaan heterodimeerisiä endonukleaasi (XPF-ERCC1), joka valmisteveroa 5′-päästä DNA vahingoittuneeseen alueeseen. XPF-ERCC1 kompleksi osallistuu myös homologisen rekombinaation ja korjaamiseen välisen lohkon siltoja. Täten toiminnallinen polymorfismien

ERCC1

geenin että kompromissi DNA korjaus kapasiteetti voi olla mahdollinen riskitekijä tupakan aiheuttamien syöpien. Siksi potentiaali assosiaatioita

ERCC1

geenipolymorfismien ja syöpäriskin ovat herätti suurta kiinnostusta. Puutteen vuoksi ei-synonyymi yhden nukleotidin polymorfismi (SNP) on koodaava alue

ERCC1

geenin, useimmat tutkimukset ovat keskittyneet rs3212986 (3′-UTR C8092A) ja synonyymi rs11615 (eksoni 4 T19007C) polymorfismit , joiden uskotaan vaikuttavan transkriptin vakautta ja mRNA-tasoja [4], [5], vastaavasti. Lukuisat tutkimukset sellaisista aiheista on tehty viime vuosikymmeninä, mutta tulokset ovat edelleen kiistanalaisia. Useita meta-analyysit ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​päätelmiä [6] – [8]. Viime aikoina enemmän tapausverrokkitutkimukset näistä aiheista on syntynyt. Lukuun ottamatta kaksi yhteistä

ERCC1

variantteja, yhdistysten kolme muuta

ERCC1

polymorfismien (rs3212961 (17677A C), rs3212948 G C, ja rs2298881 C A) keuhkosyöpään riski on myös nousseet yhä huomiosta. Siksi teimme tämän päivitetyn meta-analyysi arvioida uudelleen yhdistysten kahden ensimmäisen yhteisen polymorfismien

ERCC1

geeni ja keuhkosyövän riskiä, ​​ja tutkia vaikutusta kolmen muun polymorfismien on taipumusta keuhkosyöpään.

Materiaalit ja menetelmät

Julkaisut

systemaattinen kirjallisuushaku koko MEDLINE, EMBASE ja Scopus tietokantoja suoritettiin käyttämällä seuraavia hakusanoja: ”

ERCC1

tai Leikkauskorjauksessa rajat ilmainen ryhmä 1 ”,” DNA korjaus ”,” polymorfismi tai variantin tai muunnelma ”ja” keuhkosyöpään tai kasvain tai syöpä tai kasvain ”. Julkaisut kirjoitettu kiinaksi haettiin myös Kiinan Biomedical (CBM) tietokanta (https://cbmwww.imicams.ae.cn/cbmbin) (1978-) kattavuuden lisäämiseksi nykyiseen tutkimuksen käyttäen yhdistelmä terminologiaa: ”

ERCC1

”,” polymorfismi ”ja” keuhkosyöpää ”kiinaksi. Lisäksi viittaukset noudetun tutkimus- tai katsaukset tästä aiheesta manuaalisesti tarkistetaan tunnistamaan ylimääräisiä tukikelpoisia tutkimuksia. Julkaisut aloitettiin 12. lokakuuta 2013 ja viimeinen Haku suoritettiin 15. marraskuuta 2013.

valinta voivat tutkimusten

Tutkimuksia on täytettävä seuraavat kriteereillä: 1) tutkimukset tutkivat tahansa tai sekatyyppiset keuhkosyövän (pienisoluinen keuhkosyöpä tai ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC): adenokarsinooma, levyepiteelikarsinooma syöpä, ja iso-karsinooma jne), riippumatta tupakoinnista; 2) alkuperäinen tutkimuksia kirjoitettu Englanti tai Kiinan, 3) tapaus-verrokki, sisäkkäisiä tapaus-verrokki, tai kohorttitutkimuksessa, ja 4) riittävät tiedot laskemiseen kerroinsuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (CI). Hylkäämisperusteet olivat: 1) kaksoiskappale tiedot, 2) abstrakti, tapausselostelomakkeet, kommentti, selostukset, ja pääkirjoitus, 3) ei ole riittäviä Genotyyppaustulokset, ja 4) tutkimukset, joissa potilaalla on suvussa tai syöpä-altis disposition. Kun kyseessä on tutkimuksissa päällekkäisiä aiheita, uusin ja /tai suurin tutkimus valittiin. Tutkimukset, joissa genotyyppi taajuudet kontrolliryhmän poikennut Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) jätettiin lopulta ellei ollut lisänäyttöä validointi HWE toisesta

ERCC1

polymorfismien.

data Extraction

Tietoa uutto suoritettiin erikseen kaksi tutkijaa (Zhu JH ja Hua RX) kustakin oikeutettuja tutkimus. Tärkein tieto käsittää ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, syöpä tyyppi, lähde valvonta (ts väestöpohjainen tai sairaala-pohjainen), genotyypitysmenetelmää, tapausten määrä ja valvonnan, genotyyppi laskee viisi

ERCC1

polymorfismien tapauksista ja valvontaa, ja tärkeimmät tulokset. Siinä tapauksessa, että tutkimuksiin osallistui aiheista eri etnisten ryhmien, tulokset saatiin erikseen kunkin etnisen ryhmän ja merkitty valkoihoinen tai aasialainen.

ERCC1

geeniekspressioanalyysissä perustuu

ERCC1

variantti genotyyppien

biologinen uskottavuus havainnoistamme tutkittiin vertaamalla kunkin

ERCC1

polymorfismi genotyypit ja vastaava

ERCC1

mRNA ekspressiotasot 270 lymfoblastisolulinjoissa. Genotyyppi tiedot

ERCC1

polymorfismien ja

ERCC1

mRNA ilmaisu tietoa haettiin HapMap verkkosivuilla (https://www.hapmap.org) ja SNPexp online-työkalu (http: //app3.titan .uio.no /biotools /help.php? app = snpexp), tässä järjestyksessä. Nämä resurssit helpottaa tutkijat voivat määrittää korrelaatio HapMap genotyyppien genomisen alueen kiinnostavia ja geeni-ilmentymisen tasoja [9]. Kansainvälinen HapMap vaiheen (II + III) julkaisu # 28 datasarjan sisältävät genotyypin tietoja 3960000 polymorfismien 270 yksilöitä neljästä globaali väestö [CEU: 90 Utah asukkaille syntyperä Pohjois- ja Länsi-Euroopassa; CHB: 45 etuyhteydettömille han-kiinalaisten Pekingissä; JPT: 45 etuyhteydettömille Japani Tokiossa; YRI: 90 Yoruba Ibadan, Nigeria] [10]. MRNA ilmaisun tulokset saatiin samasta 270 yksilöiden (Geenien ilmentyminen tasoitettu http: //www.sanger. Ac.uk/resources/software/genevar/).

tilastolliset menetelmät

Raaka kerroinsuhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (CI) käytettiin pääsy yhdistyksen välillä kunkin viiden

ERCC1

polymorfismien ja keuhkosyövän riskiä. Kirjaimet V ja W edustaa variantti ja villi alleelin jokaisen polymorfismin. Erilaisten geneettisten mallien hyväksyttiin aikana riskin arviointia: homotsygoottinen (VV vs. WW), heterotsygoottinen (WV vs. WW), resessiivinen (VV vs. WV /WW), ja hallitseva (VV /WV vs. WW) malli. Chi-neliö-pohjainen

Q

-testi käytettiin tarkistaa heterogeenisuus oletukseen.

P

arvon 0,10 Q testiä ehdotti puuttuessa heterogeenisuus tutkimuksissa, ja sen jälkeen kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) [11] hyväksyttäisiin; muuten, random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) [12] olisi suoritettava. Z-testiä käytettiin määrittämään merkitystä yhdistettiin OR. Suppilo juoni luotiin testaamaan julkaisun bias. Lyhyesti, keskivirhe log (OR) kunkin tutkimuksen piirrettiin sen log (OR), ja epäsymmetrisyys suppilon juoni arvioitiin menetelmällä Egger n lineaarisen regression testi [13]. Lisäksi herkkyysanalyysi käytettiin määrittämään vakauden tuloksen, eli yksittäisen tutkimus jätettiin kerrallaan, ja sitten riskiestimaattien laskettiin uudelleen tutkia vaikutusta yksittäisen tutkimuksen yhdistettyjen syrjäisimmille alueille. Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kontrolliryhmässä kunkin

ERCC1

polymorfismin tarkastettiin Pearsonin hyvyys fit chi-neliö testi. Studentin t-testiä ja varianssianalyysiä testiä käytettiin arvioimaan eroja suhteessa mRNA: n ilmentymisen tasoja eri genotyypin ryhmiä. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen STATA versio 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) ja SAS versio 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). Kaikki tilastolliset analyysit olivat kaksipuolisia, ja

P

0,05 pidettiin merkittävänä.

Tulokset

Ominaisuudet tutkimusten

Kirjallisuus haku perin tuotettu 129 artikkeleita. Seulottiin ja tarkistamalla artikkeleita tutkimus kelpoisuus, 113 artikkelia jätettiin pois johtuen tarkistaa artikkeleita tai ei tapausverrokkitutkimukset, päällekkäin osallistujia, ilmoittamatta jättäminen genotyypin jakaumatiedot, ja muista syistä kuvattu aiemmin [14] (kuva 1). Esimerkiksi joukossa 15 koskevat tutkimukset

ERCC1

rs11615 polymorfismi [4], [15] – [28], 5 raportoi Yin JY

et al

. [18], [25 ] – [28], jossa kerättiin samassa instituutissa, Liaoningin Cancer sairaala. Yksi niistä [25] ei ollut tapauskontrollitutkimuksessa ja siten suljettiin. Jotta vältettäisiin toistoa näytteenotto, valitsimme yhden [18] muusta 4 tutkimuksia [18], [26] – [28], joka on suurin otoksen koosta ja myös julkaistiin eniten viime aikoina. Lopulta, 16 tutkimukset [4], [5], [15] – [24], [28] – [31], jossa 10106 tapauksissa ja 13238 valvonta valittiin tämän meta-analyysi (kuvio 1). Tuloksena 16 tutkimuksia, 9 tehtiin Kiinan väestön, ja 7 valkoihoinen väestö. Kaikki tutkimukset raportoitu yhdistyksen vähintään yhden

ERCC1

polymorfismi kohteisiin ja keuhkosyövän riskiä. Tutkimukset, tarkastaa yhdistysten välillä useita

ERCC1

geneettistä vaihtelua ja keuhkosyövän riskiä jaettiin useisiin osatutkimuksista, joista jokainen käsitti analyysi yhden polymorfismin. Genotyypin näissä 16 tutkimuksissa tehtiin kautta erilaisia ​​menetelmiä, joiden yksityiskohdista taulukossa 1. Kaiken nykyinen meta-analyysi sisälsi 11 tutkimuksissa rs11615 [4], [15] – [24], 6 rs3212986 [4] , [15], [16], [20], [22], [31], 4 rs3212961 [4], [16], [28], [30], 3 rs3212948 [5], [29] , [30], ja 4 rs2298881 [20], [22], [28], [29] polymorfismien, vastaavasti. Useimmat näistä tutkimuksista koski kaikenlaisia ​​keuhkosyövän keskuudessa tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien, lukuun ottamatta kahta. Yksi tutkimuksessa Zienolddiny

et al

. [4] keskittyy NSCLC tupakoitsijoilla ja entiset tupakoitsijat, kun taas muut Yin

et al

. [17] tutki ainoastaan ​​adenokarsinoomaa tupakoimattomilla.

ERCC1

rs11615 (T C) polymorfismi

meta-analyysi 11 tutkimuksissa 8215 tapauksia ja 11402 valvontaa, yhdistettyjen tai yhdistyksen välillä

ERCC1

rs11615 polymorfismi ja keuhkosyövän riski oli tilastollisesti merkitsevä (homotsygoottinen: CC vs. TT, OR = 1,24, 95% CI: 1,04-1,48,

P

= 0,02), joilla oli kohtalainen joukossa-tutkimus heterogeenisuus (

I

2

= 22,8%,

P

= 0,01) (kuvio 2A). Kerrostunut analyysi etnisen tai lähde ohjaus ei havaittu merkittäviä yhdistysten keskuudessa tahansa alaryhmä (so Asian vs. valkoihoinen väestö, sairaala-pohjainen vs. väestöpohjaisia). Sitten poistettiin yksi tutkimus kerrallaan tutkia lähde heterogeenisyys. Todettiin, että poissulkeminen tutkimuksen Zienolddiny

et al

. [4] vähensi

I

2

arvoksi 11,3% (

P

= 0,338), ja sitten merkitys yhdistyksen ei enää ollut olemassa (taulukko 2). Tämä tutkimus edusti vain 7,31% painosta meta-analyysi. Nämä tulokset viittaavat, että tämä tutkimus sanelee joukossa-tutkimuksessa heterogeenisyys, ja ajaa aluksi havaittu riski -alueella. Vaikka huolellisesti tarkastellaan Zienolddiny tutkimus, havaittiin, että tämä tutkimus suoritettiin tupakoitsijoiden. Aiheet sekä tapauksessa ja kontrolliryhmässä oli tupakoivat tai ex-tupakoitsijoille, jotka ovat lopettaa tupakoinnin alle 5 vuotta. Erityisesti tarkoittaa savuketta päivässä vuosia tupakoinnin oli 15,6 ± 8,3 ja 14,8 ± 6,3 40,4 ± 12,1 ja 42,3 ± 7,9 vuotta tapauksissa ja valvontaa, vastaavasti. Nämä sisällyttämiskriteerit johtivat vähäinen alleelin taajuus (MAF) 0,46 tässä tutkimuksessa, joka oli poikennut MAFs noin 0,60 valkoihoinen väestö. Siksi rekrytoida aiheita pitkä tupakoinnin historia saattaa olla tärkein tekijä, heterogeenisyys.

A Forest käyrä keuhkosyövän riskiä, ​​joka liittyy

ERCC1

rs11615 polymorfismia homotsygoottinen malli. B, Forest juoni keuhkosyöpään liittyvä riski

ERCC1

rs11615 polymorfismi kerrostunut analyysit tupakoinnin tila. Tontit heterotsygoottista mallin näytettiin. SMK, tupakoitsija; NSMK, tupakoi. Arvio OR ja sen 95%: n luottamusväli piirretään laatikko ja vaakasuora viiva tutkimusta varten; ◊ edustaa yhdistettyä syrjäisimpien ja sen 95% CI.

Lisäksi neljä yhdestätoista julkaisuissa, kuten kuusi tutkimusta (1151 tapausta ja 1084 tarkastukset) ilmoitetaan genotyyppi jakaumat rs11615 polymorfismin tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien . Näillä lisätietoja perustuvat tupakointistatus, kerrostunut analyysit tupakoinnin tila osoitti, että yhdistys on rs11615 polymorfismi keuhkosyöpä riski oli voimakkaampaa tupakoimattomilla kuin tupakoitsijoilla (homotsygoottinen, OR (95% CI): 2,39 (1,47-3,88 ) /2.16 (1,41-3,30); heterotsygoottinen, 2,39 (1.44-3.95) /1.77 (1.21-2.60), hallitseva, 2,40 (1.49-3.85) /1.94 (1.36-2.79)) ilman merkittävää heterogeenisyyttä (kuvio 2B, taulukko 2 ).

ERCC1

rs3212986 C polymorfismi

Tutkitaan mahdollisia yhdistysten

ERCC1

rs3212986 polymorfismin kanssa riskejä keuhkosyöpään, 6 voivat tutkimukset 6639 tapauksia ja 8630 valvonta yhdistettiin yhteen analyysiä varten [4], [15], [16], [20], [22], [31]. Mitään merkittävää havaittu yhteyttä (homotsygoottinen, AA vs. CC, OR = 1,00, 95% CI: 0,88-1,14; heterotsygoottista, CA vs. CC, OR = 0,97, 95% CI: 0,91-1,04; hallitseva, AA /CA versus CC, OR = 0,97, 95% CI: 0,91-1,04, resessiivinen, AA verrattuna CC /CA, OR = 1,01, 95% CI: 0,89-1,15) (kuvio 3A, taulukko 2). Tutkimuksessa Kang

et al

. [31], genotyyppi jakelu kontrolliryhmässä ei seurannut HWE. Tutkimuksessa oli mukana kädessä, koska sen poistamista ei laadullisesti muuttanut -alueella. Lisäksi mitään merkittävää yhdistys paljastui joko Aasian tai Kaukasian alaryhmä (taulukko 2).

A Forest juoni keuhkosyöpään liittyvä riski

ERCC1

rs3212986 polymorfismi. Juoni hallitseva mallin osoitettiin. B, Forest juoni keuhkosyöpään liittyvä riski

ERCC1

rs3212948 polymorfismi. Juoni hallitseva mallin osoitettiin. C, Forest juoni keuhkosyöpään liittyvä riski

ERCC1

rs2298881 polymorfismi. Juoni hallitseva mallin osoitettiin.

ERCC1

rs3212961 A C polymorfismin

Toistaiseksi neljä oikeutettuja tutkimukset tutkivat roolit

ERCC1

rs3212961 että keuhkosyövän riskiä oli saatavilla [4], [16], [28], [30]. Nämä tutkimukset käsitti 1770 tapauksia ja 1830 tarkastuksia. Yhdistetty analyysi ei toimittanut tilastollista näyttöä merkittävän yhdistys

ERCC1

rs3212961 polymorfismi kokonaiskäyttöaste keuhkosyövän riskiä (homotsygoottinen: CC vs. AA, OR = 0,87, 95% CI: +0,71-+1,07; heterotsygoottista: CA versus AA TAI = 0,92, 95% CI: 0,77-1,11, hallitseva, CA /CC vs. AA, OR = 0,90, 95% CI: 0,76-1,07, ja väistyvä malli, CC vs. AA /CA 0,91 95% CI: 0,79-1,06 ) ilman merkittävää Tutkimusten välisten heterogeenisuus (taulukko 2). Johtuen suhteellisen pieni määrä ja vähäinen heterogeenisyys käytettävissä tutkimusten herkkyysanalyysi tämä polymorfismi ei suoritettu.

ERCC1

3212948 G C polymorfismin

tagSNP

ERCC1

3212948 G C, joka edustaa yhteistä geneettistä vaihtelua koodaava alue

ERCC1

geenin [5], on yhä saanut huomiota. Kolme oikeutettuja tutkimuksia 1537 tapauksia ja 1835 kontrolliraskauksiin [5], [29], [30]. Tämä vaihtelu havaittiin merkitsevästi liittyy pienentynyt keuhkosyövän riskiä (heterotsygoottinen: CG versus GG, OR = 0,78, 95% CI: 0,67-0,90,

P

= 0,001; hallitseva: CG /CC versus GG, OR = 0,79, 95% CI: +0,69-+0,91,

P =

0,001) ilman selvää heterogeenisuus (kuvio 3B, taulukko 2).

ERCC1

rs2298881 C polymorfismi

neljä oikeutettuja tutkimuksia 4653 tapauksia ja 6921 tarkastuksia hankittiin arvioimiseksi yhdistyksen toisen

ERCC1

tagSNP rs2298881 keuhkosyöpä [20], [22], [28], [29 ]. Yleinen yhdistettyjen syrjäisimpien laskettiin kuten alla: homotsygoottinen: AA versus CC OR = 1,11, 95% CI: 0,91-1,36,

P

= 0,288; heterotsygoottinen: OR = 1,03, 95% CI: 0,94-1,13,

P

= 0,53; hallitseva: AC /AA vs. CC, OR = 1,04, 95% CI: 0,95-1,13),

P

= 0,41; väistyvä: OR = 1,10, 95% CI: 0,91-1,32,

P

= 0,322. Riskiestimaattien ehdotti, että

ERCC1

rs2298881 ei ole riski liittyvän polymorfismi keuhkosyövän (kuvio 3C, taulukko 2).

Herkkyysanalyysit

Kuten aiemmin mainittiin, tutkimuksessa by Zienolddiny

et al

. [4] poistettiin lopullisesta analyysin

ERCC1

rs11615 polymorfismi. Myöhemmin vaikutus analyysi osoitti, että jätetään pois muita tutkimus olennaisesti ei muuttanut tuloksia, mikä vahvistaa vakautta tämän meta-analyysi. Seuraavaksi sama analyysi suoritettiin

ERCC1

rs3212986 polymorfismia, ja yhdistys pysyi muuttumattomana, mikä viittaa siihen, että tämä yhdistetty analyysi on myös vakaa.

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin havaita julkaisun bias meta-analyysi. Muodot suppilo tontin

ERCC1

rs11615 polymorfismi näytti symmetrinen kaikissa malleissa (kuva 4). Siitä huolimatta, Egger testi alle homotsygoottisia ja hallitseva mallit olivat merkittäviä (

P

= 0.03 CC vs. TT,

P

= 0,03 TC /CC vs. TT,

P

= 0.06 TC vs. TT,

P

= 0,28 CC vs. TC /TT). Julkaisussa bias ei muuttanut päätelmää, koska tuloksiin kaikissa verrattuna malleissa yksiselitteisesti esitetty, että yhdistetyssä tai yhdistyksen ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Lisäksi ole julkaistu bias havaittu varten yhdistykset rs3212986 polymorfismi keuhkosyöpä riski (kuva 4), joka vahvistettiin Egger testillä (

P

= 0.55 AA vs. CC,

P

= 0,16 CA vs. CC,

P

= 0,08 CA /AA vs. CC, ja

P

= 0,73 AA vs. AC /CC).

mitään merkittävää julkaisu bias todettiin. Jokainen piste edustaa erillistä tutkimusta osoitettuun -alueella. Koko jokainen piste on suhteessa sen painoon.

Korrelaatio genotyypin

ERCC1

polymorfismien ja mRNA: n ilmentymisen

Ajateltiin, että

ERCC1

rs3212986 ja rs11615 voi vaikuttaa transkriptio vakauteen ja mRNA-tasoja, vastaavasti [4], [5]. Kuitenkin meidän tulokset eivät paljastaneet mitään merkittävää yhdistyksen välillä jommankumman polymorfismien ja keuhkosyövän riskiä. Kuten aiemmin julkaistu [14], [32], käytimme tiedot HapMap ja SNPexp verkkotyökalua edelleen arvioida, ovatko ekspressiotasot

ERCC1

transkriptio korreloivat genotyyppejä näiden kahden polymorfismien. Koska aiheet meidän meta-analyysissä olivat kiinalaisia ​​ja valkoihoinen väestö, suoritimme korrelaatio analyysit CHB (kiinalainen), CEU (valkoihoinen), ja näiden kahden populaatioiden, vastaavasti. Tiedot genotyyppi rs11615 polymorfismin ja vastaava

ERCC1

mRNA ilmaisu oli käytettävissä 32 CC (GG), 55 TC (AG), ja 37 TT (AA) yksilöitä. Sillä

ERCC1

rs3212986 polymorfismi oli 6 AA, 48 AC, ja 70 CC harjoittajien kanssa ilme data (kuva 5). Vaikka ekspressiotasot

ERCC1

transkriptio oli vähenevän suurilta tyyppi (TT) on homotsygoottinen variantti (CC) genotyypin rs11615 polymorfismin Chohung väestö, ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kaiken kaikkiaan ei ollut merkittävää eroa

ERCC1

transkriptio ekspressiotasoja eri genotyypit rs11615 polymorfismin Chohung, CEU, ja yhdistetyt väestön kaikissa geneettisen malleissa. Vastaavasti genotyyppi

ERCC1

rs3212986 polymorfismi ei näytä korreloivan mRNA: n ilmentymisen taso

ERCC1

geenin, joko. Vaikutus

ERCC1

rs3212948 polymorfismi

ERCC1

geenin ilmentymistä oli myös tutkittu, koska se oli ehdottanut liitettäväksi vähentynyt keuhkosyövän riskiä. Tulokset osoittivat, että rs3212948 liittyi vähentynyt ekspressiotasot

ERCC1

geenin CHB, mutta lisääntynyt ekspressio CEU. (Resessiivinen malli: CEU:

P

= 0,0433; CHB:

P

= 0,0538) (Kuva S1).

Keskustelu

Kertyvät tutkimukset assosiaatioita

ERCC1

polymorfismien ja keuhkosyövän riskiä ole tehty, mutta tuotti ristiriitaisia ​​tuloksia. Nykyinen meta-analyysi tutki viisi useimmin tutkittu

ERCC1

polymorfismien (rs11615, rs3212986, rs3212961, rs3212948, ja rs2298881) liittyi keuhkosyövän riskiä. Association välillä

ERCC1

rs11615 tai rs3212986 polymorfia ja keuhkosyövän riskiä on näennäisesti biologisesti ansaitsee hyväksynnän, koska nämä kaksi polymorfismien on ajateltu muuttaa transkriptio vakautta ja mRNA-tasot [4], [5], tässä järjestyksessä. Kuitenkin tulokset meneillään olevan meta-analyysi ei tue tällaista järjestöä. Aluksi meta-analyysi osoitti merkittävän yhdistys

ERCC1

rs11615 polymorfismi keuhkosyöpä alla homotsygoottinen malli on keskivaikea vastaavien keskuudessa-tutkimus heterogeenisuus (

I

2

= 22,8%

P

= 0,01). Kuitenkin vaikutus analyysi paljasti, että yhdistys pääasiassa johtui yhden tutkimuksen mukaan Zienolddiny ja työtovereiden [4], joka edusti vain 7,31% painosta koko meta-analyysi. Lisäksi tämä meta-analyysi osoittaa tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä

ERCC1

rs3212986 polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä.

Viime aikoina useat meta-analyysit ovat raportoineet ristiriitaisia ​​johtopäätöksenä yhdistyksen välisen

ERCC1

rs11615 polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä [6] – [8]. Aluksi on kerrostettu analyysissa 4 tutkimuksia 2279 tapauksissa ja 2808 tarkastuksia meta-analyysi viittasi siihen ei yhdistyksen välillä tämän polymorfismin ja keuhkosyövän riskiä [7]. Cao

et al

. analysoitiin yhteensä 7 tutkimuksissa [4], [15], [16], [19], [21], [24], [26] 3810 tapausta /4332 tarkastuksia ja löysi samankaltaisia ​​tuloksia. Äskettäin Zhang

et al

. osoitti ristiriitaisia ​​todisteita, joiden meta-analyysi keskittyy panoksesta

ERCC1

polymorfismien yleiseen syöpäriskiä. Kerrostunut analyysi 9 tutkimuksissa [4], [15] – [17], [19], [21], [23], [24], [26], [27] ja 4652 tapauksia ja 5164 tarkastuksia osoitti, että

ERCC1

rs11615, mutta ei rs3212986 polymorfismi huomattavasti keuhkosyövän riskiä.

verrattuna näiden aikaisempien meta-analyysit, nykyinen tutkimus on useita ainutlaatuisia ominaisuuksia koskevat rs11615 polymorfismi. Ensinnäkin kolme uudet tutkimukset [18], [20], [22] julkaistiin vuonna 2012, joka sisältää 3780 tapauksia ja 6081 kontrollia sisällytettiin nykyiseen analyysiin. Toiseksi kaksi tutkimusta [26], [27], että sisällytettiin Zhang meta-analyysi jätettiin pois nykyisestä analyysin [6]. Aikana intensiivinen kirjallisuuskatsaus, neljä artikkelia suoritti Yin

et al

. [18], [26] – [28] samassa sairaalassa näyttivät sopivaksi valintaperuste. Sen mahdollisuuden eliminoimiseksi, että näytteet voidaan toistuvasti käyttää näissä tutkimuksissa päädyimme pitää vain yksi tutkimus, joka oli suurin otoskoko, ja julkaistiin useimmat tapahtumat. Kolmanneksi tutkimuksessa Zienolddiny

et al

. [4] poistettiin kädessä, koska sen suhteeton osuus riskiestimaattien keskuudessa-heterogeenisuus. Neljänneksi, käytettävissä ei ollut ositettu ja analysoitiin perustuen tupakointistatus tutkimukseen osallistuneista. Meidän alustava tulos ehdotti, että yhdistyksen välillä

ERCC1

rs11615 ja keuhkosyövän riskiä voisi olla vahvempi tupakoimattomilla kuin tupakoitsijoilla, jotka voivat olla mukaisesti käsitteen geneettinen alttius, jotka osoittavat yksilöiden syöpäherkkyys taipumus syövän kehittymiseen, kun kärsii pieniannoksisen vaarallinen altistus (esim tupakansavulle). Kuitenkin, johtuen suhteellisen pieni otoskoko ja valinta bias, tämä tulos on tulkittava varoen. Viidenneksi verrattuna uusimman meta-analysointi

ERCC1

rs11615 polymorfismi [6], näytteet koko tässä meta-analyysissä lähes kaksinkertaistui. Lisäksi mukaisesti aiempien meta-analyysit [6], [8], tämä analyysi vahvisti, että rs3212986 polymorfismi pätee null vaikutus keuhkosyövän riskiä. Lisäksi todettiin, että korrelaatiot

ERCC1

rs11615 tai rs3212986 polymorfismi vastaavien

ERCC1

mRNA: n ilmentymisen tasot olivat negatiivisia. Nämä tulokset todistettava havaintomme, että nämä kaksi

ERCC1

polymorfiat eivät liittyneet keuhkosyöpään herkkyys.

ERCC1

rs3212961 polymorfismi on myös hyvin tunnettu. Kun 4 tutkimukset (1770 tapausta ja 1830 tarkastukset), tämä meta-analyysi ei osoittanut yhdistyksen välillä tämän polymorfismin ja keuhkosyövän riskiä. Olemme myös arvioineet kaksi ylimääräistä

ERCC1

koodaus SNP (rs3212948 ja rs2298881). Riskiestimaattien ehdotti, että

ERCC1

rs3212948 on suoja-liitännäinen geneettinen vaihtelu keuhkosyöpä, kun taas ei havaittu yhteyttä varten rs2298881. Tietääksemme tämä on ensimmäinen meta-analyysi, joka arvioidaan yhdistysten

ERCC1

rs3212961, rs3212948 ja rs2298881 polymorfismien keuhkosyöpään riskiä. Kuitenkin korrelaatio analyysi välillä genotyyppejä rs3212948 polymorfismien ja mRNA: n ilmentymisen ei hyväksynyt assosiaatiotutkimuksessa. Tulokset korrelaatio ehdotti, että rs3212948 saattavat pienentää ilmentymisen tasot

ERCC1

geenin Chohung, mutta lisäävät ilmentymistä CEU (resessiivinen malli: CEU:

P

= 0,0433; CHB:

P

= 0,0538). Kaiken kaikkiaan mitään merkittävää korrelaatiota löytyi yhdistettiin CHB ja CEU väestöstä. Useat syyt saattavat selittää ristiriitaa: 1) saatavissa olevien tutkimusten rs3212948 oli hyvin vähän, ja meta-analyysit lisää tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan meidän päätelmiä -alueella. 2) vain kolmessa tutkimuksessa, emme pystyneet suorittamaan tehokas ositus analyysi etnisyyden tutkia yhdistyksen välillä rs3212948 ja keuhkosyövän riskiä joko Kiinan tai Kaukasian ryhmä. Kuitenkin tulokset välittää joitakin tärkeitä tietoja: 1)

ERCC1

rs3212948 polymorfismi voi vaikuttaa mRNA: n ilmentymisen ja 2) vaikutus mRNA ilmaisu on etnisyys riippuvaista.