Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoite

Teimme meta-analyysi tapausverrokkitutkimukset onko

ALDH2

,

ADH1

ja

ADH2

geneettisten polymorfismien myötävaikuttaa patogeneesiin mahasyövän.

Methods

PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library ja CBM tietokannat olivat etsinyt asiaa julkaistuja artikkeleita ennen 01 marraskuu 2013 ilman kieltä rajoituksia. Meta-analyysi tehtiin käyttäen STATA 12.0 ohjelmisto. Laskimme raakaa kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) kanssa 95%: n luottamusväli (95% CI) arvioimaan niiden suhteita viiteen geneettinen mallia. Seitsemän tapausverrokkitutkimukset, joissa on yhteensä 2563 mahasyöpäpotilaista ja 4192 tervettä verrokkia täytti kriteerit. Yhdeksän yhteinen polymorfismien arvioitiin, kuten rs671, rs16941667 ja rs886205

ALDH2

geeni, rs1230025, rs13123099, rs698 ja rs1693482

ADH1

geeni, ja rs1229984 ja rs17033

ADH2

geeni.

tulokset

tulokset meidän meta-analyysi viittasi siihen, että

ALDH2

geneettisten polymorfismien saattaa korreloivan voimakkaasti lisääntynyt mahalaukun syövän riski (alleeli malli: OR = 1,21, 95% CI: 1.11~1.32,

P

0,001; hallitseva malli: OR = 1,23, 95% CI: 1.09~1.39,

P

= 0,001; vastaavasti), erityisesti rs671 polymorfismi. Lisäksi havaitsimme merkittäviä assosiaatioita

ADH1

geneettisten polymorfismien ja lisääntynyt mahalaukun syövän riski (alleeli malli: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36,

P

= 0,001; hallitseva malli: OR = 10,52, 95% CI: 3.04~36.41,

P

0,001, tässä järjestyksessä), erityisesti rs1230025 polymorfismi. Tästä huolimatta ei myönteisiä suhteita välillä ei havaittu

ADH2

geneettisten polymorfismien ja mahalaukun syövän riski (kaikki

P

0,05).

Johtopäätös

Nykyinen meta-analyysi osoittaa, että

ALDH2

ja

ADH1

geneettisten polymorfismien voi olla ratkaiseva rooli patogeneesissä mahasyövän. Kuitenkin

ADH2

geneettisten polymorfismien saattaa olla merkityksetön dominants herkkyys syöpään.

Citation: Wang HL, Zhou PY, Liu P, Zhang Y (2014)

ALDH2

ja

ADH1

geneettisten polymorfismien voivat edistää mahalaukun syövän riski: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (3): e88779. doi: 10,1371 /journal.pone.0088779

Editor: Xin-Yuan Guan, The University of Hong Kong, Kiina

vastaanotettu: 19 joulukuu 2013; Hyväksytty: 13 tammikuu 2014; Julkaistu: 14 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Research Foundation of Science and Technology Agency of Liaoningin maakunnassa (nro 2011408004). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahalaukun syöpä on yksi yleisimmin diagnosoitu ruoansulatuskanavan syöpien, joka on usein oireeton tai epäspesifinen oireita sen varhaisessa vaiheessa johtaa suhteellisen huonoon ennusteeseen [1]. Ilmaantuvuus mahalaukun syövän vaihtelee huomattavasti eri puolilla maailmaa hallitseva esiintyvyys joissakin Aasian, Itä-Euroopan maissa ja alhaisempi Afrikassa, Oseaniassa, Pohjois-Amerikassa ja Brasiliassa [2]. Vaikka viime vuosikymmeninä nähneet merkittävä lasku ilmaantuvuus ja kuolleisuus mahasyövän kaikkialla maailmassa, mahasyövän edelleen neljännen yleisin syöpä maailmassa ja toiseksi suurin syy syövän kuolleisuus vastaa noin 800000 kuolemantapausta maailmanlaajuisesti vuodessa [3]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että Helicobacter pylori-infektio voi olla vahvin riskitekijän 65~80% mahasyövän mikä tekee mahasyövän ainoa bakteeri liittyvä ihmisen pahanlaatuisen [4], [5]. Lisäksi ympäristötekijät, ruokailutottumuksiin ja geneettinen alttius on myös osoitettu tärkeitä rooleja etiologiassa mahasyövän [6]. On yleisesti hyväksytty, että etanolin kulutus näyttää olevan vahva riskitekijä esiintymisen ja kehittämiseen tiettyjen syöpien [7], [8]. Se on vakiintunut, että etanolin hapetetaan ensin asetaldehydin ja sitten asetaatiksi mukaan alkoholidehydrogenaaseja (ADHs) ja aldehydidehydrogenaasit (ALDHs) maksassa ja ruoansulatuskanavan yläosan [9]. Asetaldehydi on tunnustettu olevan karsinogeeninen eläimissä ja epäillään toimii samoin ihmisiin, joiden kertymistä vereen voi aiheuttaa haitallisia oireita kasvojen punoitus, sydämentykytystä ja päänsärkyä [10]. Epidemiologiset todisteet ovat osoittaneet, että alkoholin juominen voi aiheuttaa DNA-vaurioita mahan [11], [12]. Varsinkin kun ihmiskeho on runsaasti eksogeenisen etanolin pitoisuudet asetaldehydi tuotettu huomattavasti ylittää pienten määrien ja teoreettisesti antavan vastaavasti suuri riski kasvaimen [13].

ADH isoentsyymien viittaavat yleensä metabolisen esteen suullisesti itse hallittava etanolia ja myös vastaan ​​tuotettu etanoli hiilihydraateista käymisen avulla bakteerien [14], [15]. ADH1 ja ADH2, kahden tunnetun jäsenet ADH perheen, ekspressoidaan pääasiassa maksassa, mutta myös mahalaukun limakalvo, on merkittävästi vastuussa osittain aineenvaihduntaa suun kautta nautittuina alkoholin, eli muuntaminen etanolia sen syöpää metaboliitiksi, asetaldehydi, varsinkin aikana eliminaatiovaiheessa [16] – [18]. Molemmat

ADH1

ja

ADH2

geenit sijaitsevat klusterissa kromosomissa 4q22~23 [19]. ALDH2, joka kuuluu alhaisen Km mitokondrioiden ALDH ja ilmentävät maksassa sekä vatsa, on toinen entsyymi poistaa suurimman osan asetaldehydiä aikana alkoholin metaboliaa

in vivo

[20]. Ihmisen

ALDH2

geeni sijaitsee kromosomissa 12q24.2 ja koostuu 13 eksonista, ulottuen 46031 emäsparin [21]. ALDH2 on yleensä ajateltu luovuttaa asetaldehydin myrkyttömiä asetaatti syntyvän etanolin metaboliaan, sitä vastoin, kun taas alentunut ilmentyminen ALDH2 indusoi merkittävästi veren asetaldehydiä henkilöitä, jotka kuluttavat etanoli [22], [23].

Genetic variantit

ALDH2 /ADH1 /ADH2

geenit voivat osaltaan muutoksiin alkoholin aineenvaihduntaa, joka voi johtaa edistämisessä etanolin hapetus, ja voidaan tiiviisti esto asetaldehydin hapettumisen, conducing kertyminen asetaldehydiä [14], [24], [25]. Siksi on arveltu, että geneettisten polymorfismien

ALDH2 /ADH1 /ADH2

geenit voidaan korreloivat voimakkaasti alttiutta mahasyövän [16], [26], [27]. Kuitenkin tulokset raportoitu aikaisemmissa tutkimuksissa ovat aina olleet ristiriitaisia ​​[28], [29]. Niinpä teimme esillä meta-analyysi arvioida suhteita yhteisten toiminnallisten polymorfismien

ALDH2 /ADH1 /ADH2

geenien mahasyövän.

Methods

Haku strategia

PubMed, CISCOM, CINAHL, Web of Science, Google Scholar, EBSCO, Cochrane Library ja CBM tietokannoista etsittiin asiaa julkaistuja artikkeleita ennen 01 marraskuu 2013 ilman kieltä rajoituksia. Seuraavat avainsanat ja MeSH käytettyjen termien: [ ”SNP” tai ”mutaatio” tai ”geneettistä vaihtelua” tai ”muutoksella” tai ”polymorfismi” tai ”yhden nukleotidin polymorfismi” tai ”variantti”] ja [ ”mahasyöpä” tai ”vatsa syöpä ”tai” mahalaukun kasvaimet ”tai” mahalaukun syöpä ”tai” mahasyövän ”tai” mahalaukun kasvaimet ”] ja [” asetaldehydidehydrogenaasin 2 ”tai” ALDH2 ”tai” alkoholidehydrogenaasi II ”tai” alkoholidehydrogenaasi 1 ”tai” alkoholidehydrogenaasi 2 ”tai” ADH1 ”tai” ADH2 ”]. Olemme myös suorittaa manuaalinen haku viitteen luettelot asiaa artikkeleita löytää muita mahdollisia artikkeleita.

Valintakriteerit

Mukana tutkimuksissa on täytettävä kaikki neljä seuraavista kriteereistä: (1) tutkimus on suunniteltava kliinisiä kohortti tai tapauskontrollitutkimuksessa joka keskittyi suhteisiin

ALDH2 /ADH1 /ADH2

geneettisten polymorfismien kanssa patogeneesin mahasyövän; (2) kaikilla potilailla on diagnosoitu mahalaukun syöpä on vahvistettava kautta histopatologisia tutkimuksia; (3) genotyypin taajuudet terveen kontrollin tulisi seurata Hardy-Weinberg tasapaino (HWE); (4) Tutkimuksen on oltava riittävät tiedot genotyyppi taajuuksilla. Jos tutkimus ei täytä mukaanottokriteerinä, se olisi pois. Tuorein tai suurin näytekoko julkaisu oli mukana, kun kirjoittajat julkaissut useita tutkimuksia käyttämällä samoja aiheita. Kantavat PRISMA Tarkistuslista on saatavana lisätiedot; katso tarkistuslista S1.

Data louhinta

Seuraavat tiedot järjestelmällisesti poimittu kaikki mukana tutkimuksista kaksi tarkkailijaa käyttäen vakiomuodossa. Tutkijat kerätään seuraavat tiedot: julkaisukielellään, julkaisu vuosi artikkelin ensimmäisen tekijän sukunimi, maantieteellinen sijainti, suunnittelu tutkimuksessa, otoskoko, lähde aiheista, genotyyppi taajuudet, lähde näytteitä, genotyypitysmenetelmää todisteet HWE jne

Laadunarviointi

Methodological laatu arvioitiin erikseen kaksi tarkkailijaa käyttäen Newcastle-Ottawa Scale (NOS) perusteet [30]. NOS kriteerit sisältyvät kolme seikkaa: (1) aihe valinta: 0~4; (2) vertailtavuus aihe: 0~2; (3) kliinisen tuloksen: 0~3. NOS tulokset vaihtelivat 0-9 tuloksella ≥7 osoittaa hyvälaatuisia. Kantavat NOS pisteet kriteeri on saatavilla Supplement S1.

Tilastollinen

STATA versio 12.0 (Stata Corp, College Station, TX, USA) ohjelmiston käytettiin meta-analyysiä. Laskimme raakaa kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) kanssa 95%: n luottamusväli (95% CI) arvioimaan niiden suhteita alle 5 geneettinen mallit [31]. Genotyyppi taajuudet tervettä verrokkia testattiin HWE käyttämällä

χ

2

testi. Tilastollinen merkitys yhdistettyä syrjäisimpien alueiden arvioitiin

Z

testi. Cochran n

Q

-statistic ja

I

2

testiä käytettiin arvioimaan mahdollisten heterogeenisuus välillä tutkimuksissa [32]. Jos

Q

-testi osoittaa

P

0,05 tai

I

2

testi näytteille 50%, mikä osoittaa merkittävää heterogeenisyyttä, random-vaikutus malli tehtiin, tai muuten kiinteiden vaikutusten mallin avulla. Olemme myös suorittaa alaryhmäanalyyseissa tutkia potentiaalisia heterogeenisyys. Suoritimme herkkyys analysoitaviksi vaikutuksen single tutkimuksia yleistä syrjäisimmille alueille. Begger n suppilo tontteja ja Egger n lineaarista regressiota testiä tutkittaessa käytettiin julkaisun bias [33].

Tulokset

lähtötilanteessa ominaisuuksiin sisältyvät tutkimuksista

Aluksi etsitään avainsanoja tunnistettu 132 artikkeleita . Tarkistimme otsikot ja tiivistelmät kaikki artikkelit ja jätetty 59 esineet; kokoteksteihin myös tarkistettiin ja 66 artikkelia edelleen ulkopuolelle. Lopuksi 7 tapausverrokkitutkimukset, joissa on yhteensä 2563 mahasyöpäpotilaista ja 4192 terveillä koehenkilöillä tapasimme kriteereillä laadullisen data-analyysi [16], [24], [27] – [29], [34], [35] . Kuvio 1 esittää valintaprosessin tukikelpoisten artikkeleita. Jakautuminen määrää aiheeseen liittyviä kirjallisuutta sähköisiin tietokantoihin viime vuosikymmenen aikana on esitetty kuviossa 2. Kaiken kaikkiaan kuusi tutkimusta tehtiin keskuudessa aasialaiset ja vain yksi tutkimus suoritettiin valkoihoisilla. Yhdeksän yhteinen polymorfismien arvioitiin, kuten rs671, rs16941667 ja rs886205

ALDH2

geeni, rs1230025, rs13123099, rs698 ja rs1693482

ADH1

geeni, ja rs1229984 ja rs17033

ADH2

geeni. Viisi genotyypin menetelmiä käytettiin näissä tutkimuksissa, mukaan lukien PCR-RFLP, PCR-DHPLC, TaqMan-määritys, GoldenGate määritys, ja PCR-APLP menetelmiä. Yksikään tutkimuksista poikkesi HWE (kaikki

P

0,05). NOS tulokset sisältyvät kaikki tutkimukset olivat ≥5. Me tiivistää tutkimuksen ominaisuudet ja menetelmien laatua taulukossa 1.

Seven tapausverrokkitutkimukset kuuluivat tähän meta-analyysiin.

Quantitative data synteesi

Meta-analyysin havainnot suhteita

ALDH2 /ADH1 /ADH2

geneettisten polymorfismien ja mahalaukun syövän riski on esitetty taulukossa 2. tulokset meidän meta-analyysi viittasi siihen, että

ALDH2

geneettisten polymorfismien saattaa korreloivan voimakkaasti lisääntynyt mahalaukun syövän riski (alleeli malli: OR = 1,21, 95% CI: 1.11~1.32,

P

0,001; hallitseva malli: OR = 1,23, 95 % CI: 1.09~1.39,

P

= 0,001, vastaavasti) (kuvio 3), erityisesti rs671 polymorfismin. Lisäksi Lisäksi havaitsimme merkittäviä assosiaatioita

ADH1

geneettisten polymorfismien ja lisääntynyt mahalaukun syövän riski (alleeli malli: OR = 1,21, 95% CI: 1.08~1.36,

P

= 0,001 ; hallitseva malli: OR = 10,52, 95% CI: 3.04~36.41,

P

0,001, tässä järjestyksessä), erityisesti rs1230025 polymorfismi. Joukossa eri etnisten alaryhmien, tulokset osoittivat positiivista korrelaatioita

ALDH2 /ADH1

geneettisten polymorfismien ja lisääntynyt mahalaukun syövän riski keskuudessa aasialaiset ja valkoihoiset (kuva 4). Tästä huolimatta ei myönteisiä suhteita välillä ei havaittu

ADH2

geneettisten polymorfismien ja mahalaukun syövän riski (kaikki

P

0,05). Tulokset herkkyyden analyysi osoitti, että koko yhdistettyä syrjäisimmille alueille ei vaikuta yksittäinen tutkimus (kuva 5). Mitään todisteita epäsymmetrisyyttä havaittiin Begger n suppilon tonttien (kuva 6). Egger testi myöskään saatu näyttöä julkaisun bias (kaikki

P

0,05).

Keskustelu

Tämä meta-analyysi osoitti, että

ALDH2

geneettisiä variantteja korreloi merkitsevästi mahalaukun syövän riski, mikä viittaa siihen, että nämä polymorfismit voi kyetä modifioimaan alttiutta syöpään. Biologisesti uskottava selitys voi olla, että geneettinen mutanttien

ALDH2

geeni saattaisi heikentää sen entsyymiaktiivisuutta jonka epäillään olevan tärkeä ja vahva suojaava tekijä vastaan ​​alkoholismin poistamalla suurin osa myrkyllisiä ja syöpää aiheuttavaa asetaldehydiä aikana syntyvän alkoholin metaboliaa [33]. ALDH2, jäsenenä ALDH perhe, on ollut yleisesti pidetty merkittävänä mitokondrion aineenvaihdunnan entsyymi, joka ilmentyy voimakkaasti eri kudoksissa kanssa korkein ilmentymistä maksassa [36]. Viime vuosina epidemiologiset todisteet ovat dokumentoineet, että geneettinen polymorfia

ALDH2

geeni voi olla tärkeä rooli muokkaamisessa alttiuteen mahasyövän [37], [38]. ALDH2 on suuri aktiivisuus hapettamiseen asetaldehydiä, joka on ollut mukana etanolin metaboliareitti, muuntaa asetaldehydin etikkahappoa, ja sillä on tärkeä rooli asetaldehydin vieroitus [39]. Geneettiset variantit

ALDH2

voi aiheuttaa kyvyttömyys aineenvaihdunta asetaldehydin ja conduce kertymistä asetaldehydiä jälkeen alkoholin nauttiminen, aiheuttaen siten esiintyminen mahasyövän [20], [29].

lisäksi havaittiin, että yksilöiden

ADH1

geneettisten polymorfismien oli suurempi riski sairastua mahalaukun syöpään, mikä osoittaa, että geneettiset variantit

ADH1

geeni saattaisi olla keskeinen rooli patogeneesissä mahasyövän. ADH1, kuuluu lyhytketjuisten ADH-superperheen, on glukoosi-repressoituva alkoholidehydrogenaaseja mikä on ratkaisevan tärkeää muuntaminen etanolia sen syöpää metaboliitiksi, asetaldehydi, erityisesti eliminaatiovaiheessa, ja ilmentyy pääasiassa maksassa sekä vatsan limakalvon [40]. Tähän mennessä on olemassa näyttöä siitä, että patogeneesiin mahasyövän voidaan suuresti liittyvän asetaldehydialtistuksen [25]. Vaikka tarkkaa roolia alkoholialtistus kehittämisessä mahasyövän ymmärretään huonosti ja vielä selvittämättä, on osoitettu, että geneettisiä variantteja

ADH1

geeni voi alentaa toiminnan tai aktiivisuuden, ja muita heikommassa aktiivinen

ADH1

saattaa johtaa vähentynyt poistumanopeus etanolia ja aiheuttaa pitkäaikainen altistuminen mikrobien peräisin syöpää aiheuttavaa asetaldehydiä, mikä voi olla keskeinen rooli patogeneesissä mahasyövän [12], [41].

emme kuitenkaan löytäneet mitään assosiaatioita

ADH2

geneettisten polymorfismien ja mahalaukun syövän riski, paljastaen että

ADH2

geneettisten polymorfismien saattaa olla merkityksetön dominants herkkyys syöpään. Vaikka rooli

ADH2

geneettisten polymorfismien ilmaantuvuuden mahasyövän edelleen huonosti vielä, todennäköinen syy näihin tuloksiin voisi olla, että

ADH2

geneettisiä variantteja voidaan parantaa sen toimintaa, joka oli vastuussa muodostuminen asetaldehydin hapettamalla etanolia, kun taas asetaldehydi on oletettu olevan tekijä, joka voi tehostaa syövän synty [15]. Jelski et ai. kertoi myös, että muutokset aktiivisuuden ADH2 aiheuttamien geneettisiä variantteja mahasyövän potilailla näyttää indusoituvan vapautumisen isoentsyymin syöpäsoluista [25].

Nykyinen meta-analyysi oli myös monia rajoituksia, jotka pitäisi kuitata. Ensinnäkin, tuloksemme oli ollut riittäviä tilastollisia valta arvioida väliset korrelaatiot

ALDH2 /ADH1 /ADH2

geneettisten polymorfismien ja etiologiaa mahasyövän. Toiseksi, meta-analyysi on retrospektiivinen tutkimus, joka voi johtaa aihe valinta bias, ja mikä vaikuttaa luotettavuutta tuloksia. Kolmanneksi meidän meta-analyysi ei saanut alkuperäiset tiedot sisältyvät tutkimukset voidaan rajoittaa edelleen arvioitaessa mahdollista roolia

ALDH2 /ADH1 /ADH2

geneettisten polymorfismien kehittämisessä mahasyövän. Vaikka tutkimus on useita rajoituksia, tämä on ensimmäinen meta-analyysi keskittyy väliset korrelaatiot

ALDH2 /ADH1 /ADH2

geneettisten polymorfismien ja patogeneesi mahasyövän. Lisäksi teimme erittäin herkkä kirjallisuudesta strategiaa sähköisiin tietokantoihin. Manuaalinen haku viiteluetteloihin asiaa koskeviin artikloihin suoritettiin myös löytää muita mahdollisia artikkeleita. Valintaprosessi tukikelpoisten artikkeleita perustui tiukka ja poissulkukriteereitä. Tärkeää on, tiukka tilastollinen analyysi SNP tietojen pohjalta tiedot yhdistetään yksittäisiltä tutkimuksissa.

Yhteenvetona, nykyinen meta-analyysin mukaan

ALDH2

ja

ADH1

geneettisten polymorfismien voi olla ratkaiseva rooli patogeneesissä mahasyövän. Kuitenkin

ADH2

geneettisten polymorfismien saattaa olla merkityksetön dominants herkkyys syöpään. Kuitenkin rajoituksista johtuen edellä mainittiin, lisää tutkimuksia suurempien otoskoko tarvitaan vielä tarjota entistä luotettavampi ja edustavan tilastollisen analyysin tarkasti.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0088779.s001

(DOC)

täydennysosa S1.

Newcastle-Ottawa Scale arvioimiseksi menetelmien laatua.

doi: 10,1371 /journal.pone.0088779.s002

(DOC) B Kaavio S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0088779.s003

(DOC) B

Kiitokset

Haluamme tunnustusta arvioijat niiden hyödyllisiä kommentteja tähän paperille.