Krooninen sairaus

tiivistelmä

Orgaaninen anioni kuljettavan polypeptidin (OATP) perhe Kuljetusyritysten on liitetty eturauhassyövän taudin etenemistä luultavasti kuljettamalla hormoneja tai huumeita. Tässä tutkimuksessa pyrittiin selvittämään ilmaisun, taajuus, ja merkitystä OATPs biomarkkerina hormoniriippuviin syöpiä. Toteutimme tutkimuksen siitä

SLCO1B3

,

SLCO1B1

ja

SLCO2B1

mRNA: n ekspression 381 ensisijainen, riippumaton potilaan näytteitä, jotka edustavat 21 syöpien ja normaaleissa kudoksissa. Erillisestä kohortin proteiinin ilmentymistä OATP1B3 tutkittiin eturauhasen, paksusuolen ja virtsarakon kudosta. Perustuen ilmaisun taajuudella,

SLCO2B1

oli alhaisempi maksasyövän (P = 0,04), joka myös tiettyjä kehityssuuntia alempi laskiessa erilaistumista (P = 0,004) ja alemman suuruus haimasyövän (P = 0,05).

SLCO2B1

oli myös tiheämmin kilpirauhassyöpä (67%) kuin normaali (0%) ja ilmaisun kasvoi vaiheessa (P = 0,04).

SLCO1B3

ilmaistiin 52% syöpä- eturauhasessa ja lisääntynyt

SLCO1B3

ilmaisun tiettyjä kehityssuuntia korkeamman Gleason (P = 0,03).

SLCO1B3

ilme oli myös suurempi kivessyöpä (P = 0,02).

SLCO1B1

ilmentyminen oli matalampi maksasyövän (P = 0,04), joka tiettyjä kehityssuuntia alempi maksasyövän arvosana (P = 0,0004) ja suurempi paksusuolensyöpä arvosana (P = 0,05). Proteiinin ilmentyminen OATP1B3 tutkittiin normaalissa ja syöpä- eturauhasen, paksusuolen ja virtsarakon kudosnäytteitä itsenäisen kohortin. Tulokset olivat samanlaisia ​​kuin transkriptio tiedot, mutta osoitti selvästi lokalisointi. OATPs korreloivat eriyttämisen eräiden hormoniriippuvaisten syöpien, mikä voi olla hyödyllinen biomarkkereina arvioitaessa kliiniseen hoitoon ja taudin vaiheeseen.

Citation: Pressler H, Sissung TM, Venzon D, hinta DK, Figg WD ​​(2011 ) Expression OATP perheenjäsenten hormonaalisia Syövät: Mahdolliset merkkiaineet Progression. PLoS ONE 6 (5): e20372. doi: 10,1371 /journal.pone.0020372

Editor: Mikhail V. Blagosklonny, Roswell Park Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 20 tammikuu 2011; Hyväksytty: 01 toukokuu 2011; Julkaistu: 19 toukokuu 2011

Tämä on avoin-yhteys artikkelissa vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja on vapaasti kopioida, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee osittain Intramural tutkimusohjelma National Institutes of Health, National Cancer Institute, Bethesda, MD www.nih gov. Stipend tuettiin Ms Pressler National Science Foundation www.nsf.gov ja puolustusministeriön Eturauhassyöpä Research Training Award # PC094258 www.grants.gov. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Ei ylimääräistä ulkoista rahoitusta saanut tätä tutkimusta.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Orgaaninen anioni-kuljettavat polypeptidit (OATPs; koodatut by

SLCO

geenejä) ovat mukana maksasoluviljelmissä tulvan mekanismeja ja yli-ilmennetään joissakin syövissä [1], [2], [3]. Tunnettu ligandit OATP perheen ovat lukemattomia endogeeniset substraatit, kuten: steroidit (eli estrogeeni sulfaatti, testosteronin ja DHT), sappihappoja, ja peptidit [4]. OATP perheenjäsenet myös tulva erilaisia ​​lääkkeiden, mukaan lukien (mutta ei rajoittuen): antihistamiinit, verensokeria alentavat lääkkeet, statiinit, sydän lääkkeitä, ja syöpälääkkeiden [4]. Siksi OATPs ovat nousemassa tärkeitä kuljettajat hoidossa syövän näkökulmista huumeiden levittämiseen ja sairauden tuloksia, ja on odotettavissa, että paljon enemmän sisäsyntyinen ja eksogeenisen alustoille tunnistetaan tulevaisuuden tutkimuksissa.

Expression ja geneettisen vaihtelu OATPs on liittynyt kliinisiä tuloksia potilailla, joilla on eturauhasen syöpä. Molemmat

SLCO1B3

ja

SLCO2B1

ovat liittyneet lyhyemmän aikaa androgeenien puute hoidon epäonnistuminen ja pieneni eloonjäämisen potilailla, joilla on hormonien reagoiva eturauhassyöpä, ja kastraatio kestävä eturauhassyövän (CRPC) vastaavasti [ ,,,0],1], [5], [6]. Mekanistisesti yhdistykset saattavat johtua geneettinen vaihtelu androgeeni (tai muu steroidi hormoni) tulva mekanismeja, jotka lisäävät androgeenireseptorin puhdistusjärjestelmä aikana androgeenien puute hoidon (ADT) [1]. Vaikka OATP1B3 tulva mekanismit ovat vielä tuntemattomia paksusuolensyöpä, on riittävästi näyttöä siitä, että OATP1B3 yliekspressoituu suuri osa paksusuolen kasvaimia, ja että tämä yli-ilmentyminen edistää solujen selviytymiseen läsnäollessa oxalaplatin ja camptothecin; jälkimmäinen vaikutus voi liittyä p53 ilmentymistä [2].

OATPs on myös osoitettu myötävaikuttavan systeeminen vaihtelua syövän lääkehoitoon. Esimerkiksi OATP1B3 tunnistettiin alunperin korkean affiniteetin hepatosellulaarinen kuljettaja paklitakseli, ja se on myös kaikkein tehokkain ottoa maksaan transporter dosetakselin [7], [8]. OATP1B1 ja OATP1B3 myös tulva SN-38 [4], ja tämä liikenne voi olla vaikutusta hoidossa paksusuolensyöpä [2]. Kuitenkin kasvain tulva mekanismeja ei ole vielä tutkittu Näiden lääkkeiden kyseisten sairauksien, ja tätä työtä on vaikeuttanut puute tutkimuksissa on arvioitu kasvaimen ilmentymä OATPs.

Kuten OATPs ovat sekaantuneet molempiin etiologiaa ja eturauhassyövän ja paksusuolen syöpä, me sitoutui tutkimaan, ovatko nämä OATPs myös yliekspressoituvat muissa elimissä ja onko OATP ilmaus voisi toimia biomarkkeri kasvaimen kehittymisen tai kasvaimen aggressiivisuus tiettyjä sairauksia.

Materiaalit ja menetelmät

Kliiniset näytteet

näytteet saatiin Origene (TissueScan Cancer Survey Panel III, Rockville, MD). Lyhyesti, RNA eristettiin potilaista on eri-ikäisiä, kliininen diagnoosi, ja eri kasvaimen vaiheissa. cDNA luotiin, normalisoitu aktiini B, tarkistetaan saastumisen ja herkkyys (määritettynä valmistaja). Paneeli sisältää 384 näytettä kattaa 22 syöpien ja vastaaviin normaaleihin kudoksiin. Numerot vastaavat näytteet eri kasvaintyypeissä ja näytteiden lukumäärä, jotka ovat peräisin eri kasvaimen laadut on esitetty taulukossa S1.

määritys mRNA: n ilmentymisen

SLCO1B3 (Hs00251986_m1), SLCO2B1 (Hs00200670_m1) ja SLCO1B1 (Hs00272374_m1) ekspressiotasoja analysoitiin käyttäen Taqman Gene Expression Assays (Applied Biosystems). Lyhyesti, alukkeet sekoitettiin Taqman Master Mix (o Amp Erase) ja tislattua vettä lisättiin sitten näytteisiin. Levyt ajettiin kahtena rinnakkaisena Mx3005P QPCR System (Agilent Technologies) 10 minuuttia 95 ° C: ssa sen jälkeen pyöräily 42 sykliä 30 sekuntia 95 ° C ja 1 minuutti 60 ° C: ssa sen jälkeen FAM (ROX viite) lukema jokaisen syklin. Expression kunkin SLCO geenin normalisoitiin aktiini määrittämällä syklin kynnys (Ct) kunkin geenin seuraavalla kaavalla: 2∧- (Ct

SLCO-Ct

ActinB) * 10

5 (ts ACt). Tapauksissa, joissa mRNA: n näytteet olivat alle LLOQ, näytteet havaittiin olevan

SLCO

mRNA-tasot hieman alle LLOQ (eli 42,1 sykliä) ja normalisoitiin aktiini kuten edellä on kuvattu. Tätä pidetään varovaisena virittäminen oli suuri määrä näytteitä havaittavissa

SLCO

mRNA jotka olivat todennäköisesti huomattavasti pienempi kuin LLOQ.

määritys proteiinin ilmentymisen

Tissue jakso paneelit virtsarakon, paksusuolen ja eturauhasen saatiin Pantomics (Richmond, CA). Eturauhasen kasvain kudos array sisältää eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu ja syöpä kudos; normaali ja kudosnäytteet eivät täsmää potilasta kohden. Virtsarakon ja paksusuolensyöpä taulukot saatiin myös edellä mainitun yrityksen ja nämä sisältyvät mitäänsanomattoman ja syöpäkudoksen. Kaikki kudokset saatiin kirurgisen resektion ja kiinnitettiin 10% neutraaliin puskuroituun formaliiniin 24 tunnin ajan. Objektilasit valmistamiseksi paistamalla 1 tunti 60 ° C: seen ennen poistamista parafiini ksyleenillä, sitten prepping värjäytymistä 100% etanolia, 95% etanolilla, 70% etanolilla, ja tislattua vettä pesua. Yksi levy per setti värjättiin hematoksyliinillä ja eosiinilla. Jäljellä olevat levyt prosessoitiin immunoflourescence asettamalla 95 ° C: ssa 10 mM natriumsitraattipuskuria 5 minuuttia, sitten annettiin jäähtyä 20 minuuttia. Objektilasit blokattiin 30 minuutin ajan, ennen kuin primaarinen vasta-aine vastaan ​​OATP8 levitettiin 1:100 (Progen) 4 ° C: ssa yön yli. Objektilasit pestiin Tris-puskuroidussa fysiologisessa suolaliuoksessa Tween ennen kuin toissijainen FITC vuohen anti-hiiri 1:400 (Abcam) 2 tuntia. Objektilasit pestiin jälleen TBST ja asentaa Vectashield (Vector Labs) kanssa DAPI. Kuvat otettiin Olympus BX51 mikroskooppi UPlanFl 40x ja 10x linssit. InSight Firewire kamera ja Spot versio 4.5 kuvankäsittelyohjelma käytettiin kaapata kuvia. Adobe Photoshop CS3 versio 10 käytettiin sen jälkeen kaapata muokkaukset, jossa kaikki kuvat on käsitelty samalla.

Statistical näkökohdat

Vertailut taajuus

SLCO

tai OATP ilmentymistä normaali verrattuna tuumorikudoksista suoritettiin käyttämällä Fisherin testiä. Tehtiin vertailuja suuruus

SLCO

mRNA: n ilmentymisen verrattuna vastaavaan normaaliin kudokseen käyttämällä Wilcoxonin summa testi; nämä tiedot ilmoitetaan keskimääräinen ACt (95% luottamusväli, CI) ja vastaavat kertamuutosta normaalista kudoksesta. Cochran-Armitage trendi testiä käytettiin määrittämään, jos taajuus

SLCO

tai OATP ilmaisu vaihteli kasvaimen solujen erilaistumiseen tai vaiheessa kun Jonckheere-Terpstra suuntaus testiä käytettiin määrittämään, jos suuruuden

SLCO

mRNA ilmaisu vaihteli kasvaimen solujen erilaistumiseen tai vaiheessa. Arviointi proteiinin ilmentymisen voimakkuus ei ollut mahdollista, vaikka meillä ei todeta, jos kasvaimet ilmaisivat havaittavia määriä OATP1B3 vai ei. Vain kaksi-tailed

P

-arvot raportoidaan, ja koska valmisteleva luonne tämän tutkimuksen,

P

-arvot raportoidaan merkittävänä, jos P 0,05; kuitenkin syytä huomata, että konservatiivinen ei-parametriset ja tarkka suoritettiin, jotta pystytään vähentämään vääriä positiivisia.

Tulokset

ilmentyminen SLCO mRNA normaaleissa ja tuumorikudoksissa

ensimmäinen arveltu, että SLCO ilme olisi biomarkkereiden useita eri hormoniriippuva kasvaintyypeille. Tätä varten

SLCO

mRNA: n ekspressio määritettiin näytteistä, jotka ovat peräisin normaalista ihmisen kudoksesta ja vastaavat kasvainkudoksen. Expression taajuudet määritettiin

SLCO1B3

,

SLCO1B1

, ja

SLCO2B1

ja prosenttiin normaalista tai tuumorikudoksissa ilmentävät

SLCOs

raportoidaan (ks Kuvio 1A-C vastaavasti). Eturauhasen kasvaimet ilmaisivat

SLCO1B3

paljon useammin kuin normaalissa eturauhasessa kudoksissa (62% vs. 0%,

n

= 21 ja

n

= 5 vastaavasti;

P

= 0,04) ja useammin yhä Gleason (

P

= 0,03). Lisäksi

SLCO1B3

ilmentyminen oli harvemmin kiveskasvaimia (21% vs. 67%,

n

= 19 ja

n

= 6 vastaavasti;

P

= 0,06).

SLCO1B1

oli ilmaistaan ​​usein huomattavasti korkeammat laskiessa erilaistumista koolontuumoreissa (

P

= 0,04).

SLCO2B1

ei ollut ilmaistu merkitsevästi erilainen syövän verrattuna normaaliin kudokseen. Lisäksi edellä esitetyin, on huomattava, että on olemassa useita tapauksia, joissa ei ollut

SLCO

ilmentymistä normaaleissa kudoksissa, mutta ilmaistuna syöpä näytteissä. Vaikka ei ole tilastollisesti merkitsevä takia pienitehoisia, jotkut tuumorikudokset olla

SLCO

ilme ja olisi arvioitava tarkemmin myöhemmissä tutkimuksissa. Nämä kasvaimet mukana (varten

SLCO1B3

); paksusuoli, kohdun limakalvo, ruokatorvi, maha, munuainen, munasarja, ja kilpirauhasen, (varten

SLCO1B1

); kohdunkaula, kohdun limakalvo, ruokatorvi, maha, keuhko, imusolmuke, munasarja, kilpirauhasen, virtsarakon, ja kohdun (varten

SLCO2B1

); paksusuoli, virtsarakko (Katso taulukko S1 kattavien tietojen analyysi).

Data ensin ilmaistaan ​​prosenttiosuutena kudosten mRNA ilmaus A)

SLCO1B3

B)

SLCO1B1

ja C)

SLCO2B1

, ja sitten kun suuruuden normalisoitu mRNA ilmentymisen D)

SLCO1B3

, E)

SLCO1B1

, ja F)

SLCO2B1

. * – P 0,05, ** – P 0,01 Fisherin tarkka ja Wilcoxonin Rank Sum Testit vastaavasti.

Kuten jotkut tuumorikudoksista oli samanlaisia ​​

SLCO

ilmaisun taajuuksilla kuin normaaleissa kudoksissa, myös selville, jos suuruuden

SLCO

ilme oli erilainen

SLCO1B1

,

SLCO1B3

, ja

SLCO2B1

(katso kuva 1D-F vastaavasti) . Merkittäviä eroja ilmennystasoissa (eli keskiarvo ACt

normaali (95% CI) vs. ACt

kasvain (95% CI)) välillä normaalin ja kasvainkudoksen havaittiin

SLCO1B3

eturauhassyövässä [ ,,,0],0,23 (,23-,23) vs. 104 (44-164); 45,7-kertainen;

P

= 0,03] ja kivessyöpä [174 (0,3-350) vs. 14,0 (0,3-26); 12,8-kertainen pieneneminen;

P

= 0,01]. Merkittäviä todettiin suurentuneen

SLCO1B1

maksasyöpää [396000 (225000-567000) vs. 161000 (41000-280000); 2.4 kertainen pieneneminen;

P =

0.04].

SLCO2B1

ilmaisun väheni merkittävästi haimasyövän [27,5 (9,5-45) verrattuna 9,1 (5,5-12,8); 3,0-kertainen pieneneminen;

P

= 0.05] ja maksasyöpä [47,3 (16,1-78) vs. 17,0 (4,9-29); 2.7 kertainen pieneneminen;

P

= 0,04]. Laajempi analyysi ilmaisun eroja annetaan taulukossa S1.

OATP ilmaisu versus kasvaimen erilaistumiseen ja vaihe

Koska aiemmissa raporteissa todettiin, että tietyt OATPs olivat mukana sairauden etiologiassa ja eteneminen [1], [2], [5], me arveltu, että

SLCO

ilmaisua olisi liittyvän kasvaimen lisääntyvän erilaistumisen tai vaiheessa. Eturauhasen kasvaimia, ilmaus

SLCO1B3

kasvoi yhdessä Gleason pisteet jopa 67-kertainen [tarkoittaa ACt (95% CI) = 0,23 (0,23 ja 0,23), 2,6 (-4 9,2), 8,5 (- 0,7-17,7), 15,5 (-13-44), 15,0 (2,4-27), normaali kudos, ja Gleason = 6, 7, 8, 9 vastaavasti;

P

= 0,03; Kuvio 2A].

SLCO1B1

ilmentyminen liittyi eriyttämisen maksasyövän (395000 (225000-567000), 175000 (4300-310000), 47000 (11000-83000), ja 3500 (N /A) normaaliin kudokseen, ja hyvin , kohtalaisen ja huonon eriytetty kasvainkudoksen vastaavasti;

P

= 0,0004, kuvio 2B) jopa -74 kertainen ero.

SLCO1B1

ilmentyminen liittyi myös paksusuolensyöpä (0,23 (0,23-0,23), 0,23 (0,23-0,23), 1,3 (-1,0-3,6), ja 2,9 (N /A) normaaliin kudokseen, ja hyvin, maltillisesti ja eriytymättömiä kasvainkudoksen vastaavasti;

P

= 0,05, kuvio 2C) enintään 12,5 kertainen ero.

SLCO2B1

ilmentyminen korreloi myös negatiivisesti eriyttämisen maksasyövän (47 (4,4-82), 13 (-3,2-28), 3,1 (1,4 ja 4,7), ja 1,7 (N /A) normaalista kudoksesta ja hyvin, kohtalaisen ja huonon eriytetty kasvainkudoksen vastaavasti;

P

= 0,005) jopa 26-kertainen muutos (kuvio 2D).

SLCO1B3

mRNA ilmentyminen erilaistuminen A) eturauhasen P = 0,03.

SLCO1B1

ilmentymisen B) maksan P = 0,0004, C) paksusuolen P = 0,05.

SLCO1B2

ilmentymisen D) maksassa P = 0,005. E)

SLCO2B1

ilmentymisen vaiheessa kilpirauhasen P = 0,04. Kaikki löydettiin signifcant korrelaatiot mukaan Jonckheeren-Terpstra suuntaus testi.

Ilmaus ja näyttötiheystiedot analysoitiin myös suhteessa vaiheeseen.

SLCO2B1

ilmaisun kasvoi vaiheessa jopa 29-kertainen-ero kilpirauhassyöpä (P = 0,04). Katso kuva 2E. Normaalille ja vaiheen I, II, III, IV A lisäys oli 0,23 (0,23-0,23), 1,4 (0,6-2,1), 5,6 (-0,8-12), 6,7 (-0,4-14), 1,0 (N /A) . Vähäisen näytteitä numerot kussakin vaiheessa ole muita suhteet olivat tilastollisesti merkitseviä. Kuitenkin muita merkittäviä kehitys oli

SLCO2B1

laski ilmentymisen vaiheessa haimasyövän,

SLCO1B3

useammin vaiheelta eturauhassyövässä, ja

SLCO1B1

laski ilmentymisen vaiheessa maksassa syöpä. Koko datajoukon katso taulukko S2.

OATP-proteiinin ilmentymisen verrattuna kasvaimen erilaistumiseen

Sen määrittämiseksi, onko OATP käännös on samanlainen kuin quantitiative PCR, teimme immunoflourescence on kudosnäytteitä eturauhasen, paksusuolen, ja virtsarakon syövän havaitsemiseksi OATP1B3. OATP2B1 ei valittu proteiinien validointi, koska se ilmaistaan ​​sekä normaali- syöpäkudokset. Eturauhasen kasvaimia, ilmentyminen OATP1B3 oli ensisijaisesti havaittiin eturauhasen kasvaimia, ei normaaleissa kudoksissa (

P =

0,001, Kuvio 3A-E ja taulukko 1) ja se ilmentyy suuresti strooman. Lisäksi taajuus OATP1B3 ilmaisun vaihteli merkittävästi Gleason (

P

= 0,001, taulukko 1). Expression oli myös yleisempää paksusuolensyöpä (

P =

0,06, kuvio 3F-H ja taulukko 1) ja tiettyjä kehityssuuntia kohti yhdistys tilastollisesti merkitsevästi suurempi ilmaantuvuus ilmentymistä paksusuolen syövän Cochran-Armitage testi (

P =

0,02, taulukko 1). OATP1B3 ilmentyminen havaittiin pääasiassa verisuonistossa paksusuolensyöpä ja invasiivisia, syöpäsolujen epiteelisolujen virtsarakon syöpä. Yhdenmukainen mRNA tietojen OATP1B3 ilmentyminen ei liittynyt yhä histologinen laadut virtsarakon syöpään (

P

= 0,34; katso taulukko 1 ja kuva 3I-K), mutta tiettyjä kehityssuuntia kohti yhdessä virtsarakon syöpä laadut huolimatta pieni määrä näytteitä (

P

= 0,07; katso taulukko 1).

samanaikainen kudosleikkeiden värjättiin hematoksyliinillä ja eosiinilla (vasen paneeli) ja immunof- (oikea paneeli) ja OATP1B3. OATP1B3 havaitaan FITC, vihreä, ja tumat värjätään DAPI, sininen. Eturauhaskudoksiin käsittää, BPH, ja kasvainten vaihteleva laatu ilmoitetaan seuraavasti: A) eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun, B) Gleason 6, C) Gleason 7, D) Gleason 8, E) gleason 9. Virtsarakon kudoksen osat on johdettu F) normaali virtsarakko, G) luokka II, H) luokka III rakkokasvaimista. Lopuksi, paksusuolen kudosta I) normaali paksusuoli, J) luokka II (10-kertainen suurennus), K) luokka III koolontuumoreissa esitetään. Kaikki kuvat otettiin 40x suurennos, ellei toisin mainita.

Keskustelu

SLCO

(ja OATP) yli-ilmentyminen on jo osoitettu olevan tärkeä tekijä paksusuolen ja eturauhasen syöpä (1,2); Lisäksi vaihtelu OATP toiminto [1] näyttää liittyvän kliiniseen lopputulokseen hormonaalisen hoidon eturauhassyövässä [5] sekä eloonjäämisaste miesten CRPC [1]. Aiemmat raportit osoitti myös merkitsevää laskua ilmaus

SLCOs

maksasolukarsinoomassa; tämä ilmiö on todennäköisesti liittyy vähentäminen metabolisen funktion vuoksi erilaistamattomuuden maksan kasvaimissa, jotka ovat peräisin potilaan näytteistä [9]. Esillä oleva tutkimus vahvistaa edellä havaintoja ja osoittaa ensimmäistä kertaa, että

SLCO

ilmaisu vaihtelu liittyy myös useita muita kasvaimia, mukaan lukien: paksusuolensyöpä, maksasyöpä, haimasyöpä, eturauhassyöpä, kivessyöpä, ja kilpirauhassyöpä. Huolimatta aiemmin julkaistu raportteja,

SLCO1B3, SLCO2B1

, ja

SLCO1B1

ei voimakkaasti ilmaistu meidän rintasyövän näytteitä [10], [11].

osoitti myös, että

SLCO1B3

ekspressiotasot ovat merkittävästi liittyvät Gleason eturauhassyövässä.

SLCO1B1

ekspressiotasoja olivat merkittävästi liittyvät erottelua maksassa ja paksusuolen syöpiin.

SLCO2B1

ilmentyminen oli myös merkittävästi liittyvän maksan ja kilpirauhasen syöpä. Immunoflourescent for OATP1B3 osoitti selvästi lokalisointi paksusuolen, virtsarakon, ja eturauhasen syöpiä. Verisuonistoon värjättiin OATP1B3 vain korkea-asteen paksusuolensyöpä, syöpä epiteelin virtsarakon syöpä, ja strooman eturauhassyövässä. Näin OATP1B3 voivat olla mukana joko suoraan tai välillisesti tukevat carcinogensis riippuen syövän tyypistä. Aiemmin mainittu tutkimusten mukaan vaihtelu ilmaus OATPs on todennäköisesti mukana taustalla sairaus etiologiasta läpi virtaa hormonitoimintaa tekijöistä.

OATPs tulva useita steroidihormonien (ts DHEA, testosteroni, DHT, ja estrogeeni-sulfaatti), joka taustalla etiologia useiden eri sairauksien. Selvyyden vuoksi, taulukko valittu OATP substraattien sisältyy (taulukko 2). Testosteroni on substraatti OATP1B3 ja saattaa selittää sen roolia eturauhasen [1], virtsarakon [12], [13], ja kivesten [14] kasvainten kehittymiseen ja etenemiseen. OATP1B3 ja OATP1B1 myös tulva estroni-3-sulfaatin ja tyroksiinin ja nämä hormonit on tärkeä rooli munasarjan [15] ja kilpirauhassyövän [16] vastaavasti. OATP alustoille voisi myös estää syövän kasvua, siis negatiivisesti valitaan vastaan ​​kuten syövän edetessä. Esimerkiksi DHEA-S estää haimasyövän kasvua [17], [18], mikä saattaa selittää havainnon, että

SLCO2B1

ilmentyminen vähenee haimasyövän. Lisäksi esillä oleva data voidaan myös ilmoittaa aiemmin tuntematon rooli OATP-kuljetettu hormoneja näitä syöpiä. Lopuksi, OATPs kuljettaa laaja valikoima aineita, mikä voisi olla myös tuntemattomien tai karakterisoimattomien substraatteja, jotka vaikuttavat taudin etenemistä edellä mainittujen syöpien.

Vaikka se jää huonosti tutkittu, OATP ilmentyminen voi vaikuttaa hoidon menestys tietyissä syöpätyypeissä (taulukko 2). OATP1B3 maahantulo doketakseli, paklitakseli, imatinibi, irinotekaani, SN-38, ja metotreksaatin taas OATP1B1 maahantuloon ketokonatsoli, paklitakseli, ja SN-38. OATP2B1 huumeiden alustoille edelleen heikosti tutkittu. Mielenkiintoista on, että nämä lääkkeet ovat usein erittäin tehokas hoidettaessa metastasoivaa sairauksia, jotka kehittävät tuloksena ensisijainen kasvaimia, jotka arvioitiin tässä. Doketakseli on hyväksytty hoitoon CRPC ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja OATP1B3 ilmentyy vahvasti sekä eturauhasen ja keuhkojen kasvaimet viittaa siihen, että tehokkuus doketakselihoidon näissä sairauksissa voi olla osittain johtuu herkkyys doketakselin johtuvat itse sairauden etiologiaa. Käyttäen eturauhasen kasvaimia, kuten esimerkiksi, on ilmeistä, että OATP1B3 on yli-ilmentynyt aikana taudin kehitystä primaarikasvaimen, helpottaa selviytyminen metastaattisen eturauhassyövän leesioiden aikana androgeenien puute hoidon [1], [5], [19], ja se voi olla mukana herkkyys CRPC kasvainten kohti doketakselin lisääntyneen sisäänoton. Lisäksi

SLCO1B1

yliekspressio eturauhastuumoreissa voi myös selittää herkkyyden eturauhassyövän ketokonatsoliin. Samanlaisia ​​suhteita voidaan ehdottaa käytettäväksi paklitakselin (munasarjojen, keuhkojen, ja ruokatorven kasvainten), imatinibi (in gastroesophageal kasvaimet), irinotekaanin ja SN38 (paksusuolen ja keuhkojen kasvaimet) ja metotreksaatin (keuhkojen kasvaimet). Lisäksi aiemmat tiedot ovat osoittaneet, että hoito- ja sairauteen liittyvät

SLCO1B3

ilmentymistä maksassa johtavat farmakokineettisten erojen altistuminen huumeille [20]. Ehdotammekin oletusta, että OATPs ovat mukana usealle lääkkeelle herkkyyttään tulva mekanismien ja huumeiden kohdistaminen OATP tulva saattaa olla tehokkaampi tiettyjen sairauksien ja hoito yhteyksissä perustuu OATP ilmaisun kasvain ja maksassa.

rajoitukset tämä työ tarjoaa alhaiset kasvaimia useita näytejoukoille, niin monimutkainen analyysi erilaistumiseen ja ilmaisua ei voida riittävästi arvioida. Lisäksi juurikaan ole erilaistumista tietoja oli käytettävissä kiveksen, kilpirauhasen, imusolmukkeiden, kohtu, ja ruokatorven näytteitä. Kuten edellä mainittiin, on olemassa useita substraatteja OATPs joka voi selittää sen roolia tunnistettujen syövät niin edelleen seurata tutkimuksiin on sisällytettävä kliinisiä validointi sekä toiminnalliset tutkimukset liittyvät alustaan ​​liikenteen. Kliinistä seurantaa tutkimus yksittäisten syöpien on selvästi perusteltu ja tulisi sisältää tutkimalla ilmaisun suurempia ikäluokat ja vahvistaa vaikutus kuljetettujen substraattien sairauden etenemiseen kilpirauhasen, kohdun limakalvon, keuhkojen, munasarjojen, haiman, kives, ja virtsarakon syövät.

Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa, että

SLCO1B1

,

SLCO1B1

, ja

SLCO2B1

merkittävästi ilmaistaan ​​(tai lauseke pienenee) usealla kasvaimia, mukaan lukien: paksusuoli syöpä, maksasyöpä, haimasyöpä, eturauhassyöpä, kivessyöpä, ja kilpirauhasen syöpä. Ehdotamme myös, että OATP ilmentyminen voi olla biomarkkereiden eturauhasen ja paksusuolen syöpiä, ja tietoa kasvaimen ilmentymisen OATPs voisivat ohjata kemoterapiaa. Päätämme OATP ilmentyminen voi olla vaikutuksia taudin etiologian ja hoidon tehokkuuden, ja on tutkittava tarkemmin sen ilmentymistä syövän.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Kudokset havaittavissa ilmaus SLCO1B1, SLCO1B3, ja SLCO2B1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0020372.s001

(XLS) B Taulukko S2.

Expression of SLCO1B1, SLCO1B3, ja SLCO2B1 syövän vaiheessa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0020372.s002

(XLS) B

Kiitokset

Haluamme kiittää tohtori Maria J. Merino apua patologian. Haluamme myös kiittää Michael J. Walsh avusta järjestämiseen ja käsittelystä qPCR tiedot.