Krooninen sairaus

tiivistelmä

Kohonnut mikrosatelliittimerkkien muutostyöt Selected Tetranucleotide toistuu (EMAST) on geneettinen allekirjoitus löytyy jopa 60% paksusuolen ja peräsuolen syöpiä (CRC), jonka aiheuttaa somaattinen toimintahäiriö DNA mismatch korjaus (MMR) proteiini hMSH3. Olemme aiemmin osoittaneet,

in vitro

että tunnustamista 5-fluorourasiilin (5-FU) sisällä DNA ja sen jälkeen sytotoksisuus oli tehokkainta, kun sekä hMutSα (hMSH2-hMSH6 heterodimeeri) ja hMutSβ (hMSH2-hMSH3 heterodimeeri) MMR-kompleksien olivat läsnä, verrattuna hMutSα hMutSβ yksin. Testasimme jos potilaalla on EMAST CRC (hMutSβ viallinen) oli vähentynyt vaste adjuvanttia 5-FU kemoterapian rinnalle

in vitro

havainnoista.

Analysoimme 230 potilasta, joilla on vaiheen II /III satunnaista kolorektaalisyövissä josta meillä oli 5-FU hoidossa ja Eloonjääntitulokset. Arkistointi DNA analysoitiin EMAST ( 2 5 markkereita muuntunut keskuudessa UT5037, D8S321, D9S242, D20S82, D20S85 tetranucleotide loci). Kaplan-Meier selviytymisen dikäyrät ja monimuuttujamenetelmin käytettiin määrittämään panoksen riskiä.

Havaitsimme 102 (44%) EMAST syöpiä. Yhdeksänkymmentäneljä potilasta (41%) sai adjuvanttia 5-FU kemoterapiaa, ja seuranta-ajan mediaani kaikille potilaille oli 51 kuukautta. Potilaat, joilla EMAST CRC osoitti parantuneen selviytymisen adjuvantin 5FU samassa määrin kuin potilailla, joilla on ei-EMAST CRC (P 0,05). Havaitsimme eroa potilaiden välillä, joilla on vaiheen II /III EMAST ja ei-EMAST syöpiä (P = 0,36).

paranee selviytymisen vaiheen II /III CRC potilaiden jälkeen adjuvantti 5-FU-kemoterapian riippumatta EMAST tilan. Menetys panos hMSH3 5-FU sytotoksisuus ei saa vaikuttaa haitallisesti potilaiden hoitotuloksiin, erottuva potilaat, joiden kasvaimet täysin puuttuu DNA MPR-toiminto (MSI-H).

Citation: Hamaya Y, Guarinos C, Tseng-Rogenski SS, Iwaizumi M, Das R, Jover R, et ai. (2015) tehokkuus adjuvantti 5-fluorourasiili potilaille, joilla EMAST-Positive Vaihe II /III peräsuolen syövän. PLoS ONE 10 (5): e0127591. doi: 10,1371 /journal.pone.0127591

Academic Editor: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Kiina

vastaanotettu: 22 tammikuu 2015; Hyväksytty: 16 huhtikuu 2015; Julkaistu: toukokuu 21, 2015

Copyright: © 2015 Hamaya et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat Yhdysvaltain Public Health Service (DK067287 ja CA162147) ja A. Alfred Taubman Medical Research Institute, University of Michigan. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on yksi yleisimmistä syistä syöpään liittyvää kuolleisuutta maailmanlaajuisesti [1]. Yhdysvalloissa yksin, 50000 ihmistä kuolee CRC aikana 2014 [2]. Potilaat, joilla ei ole kaukainen CRC etäpesäke ovat mahdollisesti kovettunut kautta kirurgian, ja viiden vuoden eloonjäämisluvut potilaiden vaiheen II ja vaiheen III CRC antavia 75% ja 55%, vastaavasti [3, 4]. Minimoida uusiutumisen kirurgisen hoidon, adjuvanttia 5-fluorourasiilin (5-FU) -pohjaisen kemoterapia on tullut standardi Joidenkin korkean riskin potilailla vaiheen II CRC ja kaikilla potilailla, joilla on vaiheen III CRC, koska se parantaa selviytymismahdollisuuksia 10-20% [ ,,,0],4, 5]. 5-FU kohdistaa useita aineenvaihduntaan, joka aiheuttaa sytotoksisuuden syöpäsoluja, mukaan lukien (a) inhibitio tymidylaattisyntetaasin (joka katalysoi deoxyuracil monofosfaatin (dUMP) ja deoksitymidiini monofosfaatin (dTMP), johtaa puute tymiini nukleotidin DNA-synteesiin ja sen jälkeen vaihdosta urasiilin ja 5-fluorourasiilin nukleotidin DNA-synteesiin, ja (b) sisällyttäminen RNA: [5].

sisällyttäminen 5-FU DNA: han on missä DNA mismatch korjaus (MMR) tunnistaa sitoutuu, ja suorittaa joitakin 5-FU: n sytotoksisuutta, joka on riippumaton 5-FU: n vaikutusta RNA [6-11]. tunnistaminen komplekseja DNA MMR, hMutSα ja hMutSβ koostuu heterodimeerejä MMR-proteiinien hMSH2-hMSH6 ja hMSH2- hMSH3 vastaavasti [12, 13]. hMutSα tunnistaa yhden emäksen mispairs jälkeen DNA-synteesin ja lyhyt lisäys /poisto silmukoita (I /D silmukat) on toistuva microsatellite DNA-sekvenssit, kun taas hMutSβ tunnustaa suuremman I /D silmukoita [12, 13]. Kerran mispair tai I /D silmukka on tunnistettu, toteutus monimutkainen hMutLα (heterodimeeri MMR-proteiinien hMLH1 ja hPMS2) sitoutuu hMutSα tai hMutSβ signaalin muiden proteiinien poisto ja uudelleen synteesiä vaikuttaa DNA: han tai sitoutuu solun ohjelmoidun solukuoleman jos korjaus on turhaa [12, 13]. Mitä tulee 5-FU, CRC solut täysin puutteellinen DNA MMR ovat 20-kertaisesti enemmän resistenttejä 5-FU sytotoksinen tappaminen [6]. Proteiini-DNA-sitoutumismääritykset ja pintaplasmoniresonanssilla kokeet osoittavat, että hMutSα on pääasiallinen tunnustamista monimutkainen 5-FU sisällytetty DNA, koska se on korkein affiniteetti sitoutumisessa ja osoittaa suurimman solumyrkyllisyysaste [8, 9]. Monimutkainen hMutSβ, vaikka sen periaatteen toiminto sitovan suurempi I /D silmukoita, voivat myös sitoutua 5-FU: n ja signaalin sytotoksisuus, mutta vähemmässä määrin kuin hMutSα [9, 10]. Kun sekä hMutSα ja hMutSβ ovat läsnä, korkein 5-FU sytotoksisuus on saavutettu, mikä osoittaa, että molemmat DNA-MMR tunnustamista komplekseja synergisesti edistää 5-FU sytotoksisuus verrattuna hMutSα ja hMutSβ yksin [9, 10]. Siten DNA MMR tunnustamista kompleksit ovat hierarkkinen taso kemosensitiivisyys 5-FU sytotoksisuuteen. Absence Sekä hMutSα ja hMutSβ estää kompleksit sitoa 5-FU sisällä DNA, ja puute hMutLα (hMLH1-hPMS2 heterodimeeri) poistaa suorituskomponentti MMR, joissa molemmissa vaihtoehdoissa aiheuttaen täydellinen puuttuminen DNA MMR ja saaliin 5-FU aiheuttama sytotoksisuus [8-10].

Nämä havainnot on vaikutuksia ~ 15% CRC potilaista DNA MMR-puutosta kasvaimia, jotka saavat 5-FU-hoidon. Me ja muut ovat aiemmin osoittaneet, että vaiheen II /III satunnaista CRC potilaille, joiden kasvaimet osoittaa mikrosatelliittien epävakaus-korkea (MSI-H) (eli ovat MMR-puutosta) ei ole parannusta niiden selviytymistä käyttämällä adjuvanttia 5-FU-hoidon, kun taas potilaat, joiden kasvaimet säilyttävät MMR parantaa selviytymistä [14-19]. Siten CRC potilaiden kasvain pätevyyttä DNA MMR on tärkeää selviytymisen vaste 5-FU.

Kohonnut mikrosatelliittimerkkien muutokset valituissa tetranucleotide toistoja (EMAST) on geneettinen allekirjoitus havaittu jopa 60% CRC [20-24]. Läsnäolo EMAST on vahvasti sidoksissa intraepiteliaalisten tulehdukseen, kehittyneet CRC vaiheessa huono selviytyminen, ja Afrikkalainen Amerikan rotu [21, 22, 25]. EMAST CRC osoittavat ydinvoiman heterogeeninen ilmentymä hMSH3, [20, 22] ja viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että sytokiini-ajettu oksidatiivisen stressin indusoi ydinvoima-to-sytosolisia siirtymä hMSH3, poistamalla se sen toiminnallisen DNA Korjauspaikalla, ja on todennäköinen selitys havaitut ydinaseiden heterogeenisyys [26, 27, 28]. On teoretisoitu, että tulehdusta ja oksidatiivisen stressin laukaisijaa hMSH3 mislocalization, jolloin hMutSβ toiminto epäonnistuu, mutta silti säilyttää hMutSα funktion tumaan [26]. EMAST ja mislocalization on hMSH3 on yleisin DNA MMR vika ihmisen CRC.

Tavoitteena oli tutkia, jos selviytymisen CRC potilaiden vaikuttivat 5-FU-hoidon, jos heillä EMAST kasvaimia. Tämä oli tärkeä kysymys adjuvanttina 5-FU kemoterapia on niitin pohjan potilaille, joilla vaiheen II /III CRC, ja 60%: lla potilaista ovat hankkineet hMutSβ vajaatoimintaa jolloin hMSH3 mislocalization.

Materiaalit ja menetelmät

Patient näytteet ja DNA: n eristämiseksi

Analysoimme 230 potilasta, joilla on vaiheen II /III satunnaista kolorektaalisyövissä University of California ja Veterans Administration Medical Center San Diego, Kalifornia (kerätty 1982-1989) [14 ] ja Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, Espanja (EPICOLON, kerätään 2000-2001) [15, 16]. University of California San Diego, VA San Diego, sairaala General Universitario de Alicante, ja Michiganin yliopiston Human aiheet valiokunnat hyväksyivät tutkimuksen käyttävät näitä nykyisiä patologiset näytteet. Potilastietoja /tiedot olivat anonymisoituja ja de-tunnistaa ennen tietojen analysointi. Tämän vuoksi olemassa olevien patologiset näytteet että tunnistamattomiksi, institutionaalisten tarkastuslautakunta luopua tarvetta potilaan tai lähiomaisen suostumus. Potilaat mukana vain tätä kohortin jos patologinen materiaali oli saatavilla, niiden kemoterapiakäytäntöä tiedossa, ja eloonjääminen oli saatavilla. Kaikki potilaat saivat parantava kirurginen resektio. Potilaat jaettiin 5-FU perustuvaa hoitoa tai hoitoa niiden ensiapuyksikössä ennen Tutkimuksessamme ja kasvaimen MSI tila oli aiemmin määritetty [14-16]. Taulukko A S1 tiedostoina kaikki potilaan ja kasvaimen profiileja yhteensä. Kasvain sijainti, potilaan ikä, potilaan sukupuoli, kasvaimen vaiheessa käyttö kemoterapian ja selviytymistä olivat peräisin kirurgista patologian raportin, jossa seuranta-data noudetaan kasvain rekistereistä vastaavista toimielinten [14-16]. Formaliinifiksoidusta, parafinoidut lohkot saatiin kullekin potilaalle, ja leikesarjojen leikkaus H 40 sykliä 94 ° C 1 minuutti, 55 ° C: ssa -62C °: ssa 1 minuutti ja 72 ° C 30 sekuntia; ja lopullinen pidennys 72 ° C: ssa 10 minuutin ajan. Fluoresoivasti leimattu fragmentit PCR: llä analysoitiin Applied Biosystems 3730xl DNA Analyzer kanssa GeneMarker (SoftGenetic LLC, PA). PCR-tuotteita käytettiin DNA- fragmentti analyysi tunnistaa lukukehyksen at tetranucleotide toistojen kunkin lokuksen. Kun poikkeava huiput +/- 4 kerrannaisina nukleotidin havaittiin electrophoretograms kasvaimen verrattuna että pariksi ei-kasvain, markkeri on lueteltu positiivinen lukukehyksen epävakautta. Kasvaimet osoittaa lukukehyksensiirtojen vähintään 2 tetranucleotide markkereita verrattuna pariksi normaalia kudosta luokiteltiin EMAST-positiivisia kasvaimia, kun taas kaikki muut luokiteltiin EMAST-syöpäkasvain.

Tilastollinen

Tilastolliset analyysit olivat suoritettiin käyttäen SPSS (versio 20, IBM) ja jonka Biostatistiikka Department, School of Public Health, University of Michigan. Seuraavat muuttujat arvioitiin: ikä, sukupuoli, paksusuolen sijainti kasvain, vaiheessa käyttö adjuvanttia 5-FU-hoidon seuranta-ajan, ja elintärkeä asema (eläviä tai kuolleita). Kasvaimen sijainnista luokiteltiin proksimaalinen (oikealla) jos kasvain oli tai proksimaalisesti pernan taipeet, ja distaalisen (vasen-puolinen), jos distaalisesti pernan taipeet. Tauti vaihe luokiteltiin aikaan leikkauksen. Vital asema luokiteltiin kokonaiselossaolo. Tilastollinen yhdistyksen välillä EMAST ja muiden kategorisen muuttujia arvioitiin käyttämällä Fisherin testiä. Survival analyysit tehtiin sen jälkeen, kun potilaat luokiteltiin perusteella niiden EMAST asemasta ja ne saivat adjuvanttia 5-FU kemoterapian osana hoitoa. Tutkia eroja eloonjäämisluvut, Kaplan-Meier -käyrät piirrettiin ja Coxin suhteellinen vaara toiminta sallitaan laskettaessa suhteellinen vaara riskisuhde. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, ja

P

arvojen 0,05 katsottiin olevan tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Potilaan ominaisuudet ja EMAST tila

Hyödynsimme 230 vaiheen II /III CRC potilasta EPICOLON [15, 16] ja USA [14] lähteitä josta meillä oli eloonjääminen lopputulokseen, adjuvanttia 5-FU hyödyntäminen, ja kudos käytettävissä geneettistä analyysiä. Kaikkien 230 potilasta jaoteltuna vaiheessa 64 118 (54%) vaiheen III potilasta sai adjuvanttia 5-FU-hoidon, verrattuna 30 112 (27%) vaiheen II potilaat (

P

= 0,000023). On 230 syöpien analysoitiin EMAST, 102 (44,3%) oli EMAST-positiivisia, joka on määritelty 2 tai enemmän tetranucleotide markkereita esittää lukukehyksen [22]. Vertasimme potilailla, joilla on EMAST syöpiä, joilla oli ei-EMAST syöpien, kuten on esitetty taulukon A S1-tiedoston. Emme ei havaittu huomattavia eroja EMAST ja ei-EMAST CRC potilaiden sukupuolen, sisäistä paksusuolen kasvaimen sijainti, tai vaihe. Kuitenkin potilailla, joilla on ei-EMAST syöpiä useammin käsiteltiin 5-FU (

P

0,05) (taulukko A S1 File). Tämä havainto potilaille, joilla on ei-EMAST syöpiä voidaan ennustaa suosivan parannettu eloonjäämisen verrattuna potilaisiin, joiden EMAST syöpiä, koska tässä potilasryhmässä hallussaan DNA MMR-taitavia syöpiä. Löysimme lisää MSI-H kasvaimia joukossa EMAST CRC potilasta (taulukko A S1 File). Tämä havainto johtuu todennäköisesti täydellisen inaktivoinnin DNA MMR (hypermetylaatiota

hMLH1

inaktivoimalla hMutLα monimutkainen satunnaisessa MSI-H kasvaimet), joka puolestaan ​​voi aiheuttaa lukukehysmutaatioita at tetranucleotide toistoja, ja /tai toissijaisen inaktivaatio

hMSH3

kautta lukukehyksen sen koodauksen microsatellite seurauksena menetys hMutLα toiminto [12].

eloonjäämisaste potilailla, joilla on EMAST ja ei-EMAST CRC

selville, jos CRC potilaalla on EMAST (jonka syövät oletetaan puuttuu hMutSβ toiminto) olisi laskumäärä eloonjäämisen verrattuna CRC potilaille, joiden kasvaimet säilyttävät MMR-taitoa (säilyttäen sekä hMutSα ja hMutSβ toiminta sekä hMutLα toiminto) jälkeen adjuvantti 5-FU terapia.

Niistä 230 vaiheen II /III CRC potilasta, 94 (40,9%) potilaista kuoli yli mediaani-ajan ollessa 51,0 kuukautta. Koska meidän todellinen vertailu oli eloonjäämisen CRC potilaalla on oletettu tappio hMSH3 (hMutSβ) funktio verrattuna CRC potilailla, jotka säilyttävät hMutSα ja hMutSβ ja hMutLα toiminto (koko DNA MMR taitoa), analysoimme selviytymisen tietojen puuttuessa 30 potilasta (13%) ja MSI-H CRC (kaikki hMutLα toimintahäiriö). Poistaminen potilaalla on MSI-H CRC myös vähentää sekoittavia ongelmia lopputulokseen, sillä se on hyvin osoitettu, että nämä potilaat eivät vastata myönteisesti 5-FU adjuvanttihoito [14-19]. Lisäksi verrataan 11 MSI-H CRC potilaista, jotka saivat adjuvanttia 5-FU on 19 MSI-H CRC potilailla, jotka eivät saaneet adjuvanttia 5-FU, ei ollut eroa eloonjäämisen (

P

0,05 , tietoja ei esitetä) Kuten aiemmissa useita raportteja [14-19]. Tämä jätti yhteensä 200 potilasta (82 EMAST ja 118 ei-EMAST) analysoitavaksi, ja niiden ominaisuudet on esitetty taulukossa 1. Ilman sisällyttäminen MSI-H CRC potilailla, ero 5-FU hyödyntämisen välillä EMAST ja ei- EMAST potilaista katosi.

rakennettu Kaplan-Meier -käyrät vertailla kumulatiivinen eloonjäämisaste hoidetuilla potilailla ja ilman adjuvanttia 5-FU kemoterapiaa. Adjuvantti 5-FU adjuvantti parantaa yleistä potilaiden elinaikaa vaiheen II /III CRC (

P

= 0,004, log-rank-testi) (kuvio 1A), kuten on aikaisemmin raportoitu [14,19]. Sitten erillisiä datan CRC EMAST tila. Kuten kuviossa 1B, potilaat, joiden syöpiä osoittanut EMAST (oletettu hMSH3-puutosta) oli parantunut eloonjääminen adjuvantti 5-FU-hoidon (

P

= 0,034) samassa määrin kuin potilailla, joiden syöpiä ei osoittanut EMAST ( MMR-taitavia) (

P

= 0,043) (kuvio 1 C). Siten puuttumisesta huolimatta hMSH3 toimintoa syöpä, siellä paranee hengissä vaiheen II /III CRC potilaiden jälkeen adjuvantti 5-FU kemoterapiaa riippumatta kasvaimen EMAST tila.

(

) kumulatiivinen eloonjäämisaste kaikille potilaille ilman MSI-H (

P

= 0,004, log-rank-testi). (

B

) kumulatiivinen eloonjäämisaste joilla on ei-MSI-H EMAST-positiivisia kasvaimia (puutteellinen hMSH3 toiminto) (

P

= 0,034, ositettu log-rank-testi). (

C

) kumulatiivinen eloonjäämisaste potilaiden ei-MSI-H, ei-EMAST kasvaimet (täysi pätevyys DNA mismatch korjaus toiminto) (

P

= 0,043, ositettu log-rank-testi ).

riskitekijät vaikuttavat eloonjäämiseen

kohortin CRC potilaista ei näytä elinajan, jos potilaalla oli EMAST syöpä verrattuna ei-EMAST syöpä, riippumatta läsnä ollessa tai ilman adjuvanttia 5-FU hoidon (Fig. A S1 File). Tämä vastakohtana aikaisemmille raportit sairastavien potilaiden EMAST syöpiä osoittavat pitkälle ja huonompi ennuste yli joilla on ei-EMAST syöpiä [21, 25] voi johtua suuri määrä vaiheen II potilaista tutkittiin tutkimuksessamme. Validoida tämä havainto meidän kohortin potilaista, teimme Coxin monimuuttuja osuus vaara-analyysin kokonaiselinaikaa (Taulukko 2). Analyysin havaitsimme ei selviytymisen eroa vaiheen II /III CRC potilaalla on EMAST ja ei-EMAST syöpien meidän kohortin (

P

= 0,36). Havaitsimme myös eroa sukupuolten sisäinen paksusuolen kasvain sijainti, ja lähde potilaan meidän kohortin. Teimme tarkkailla merkittävä huonompi potilaiden elinaikaa yli 70-vuotiaita (

P

= 0,015), jos potilas oli vaiheen III kasvain verrattuna sellaiseen vaiheeseen II kasvain aikaan leikkauksen (

P

= 0,0042), ja jos potilas ei saanut adjuvanttia 5-FU kemoterapiaa (

P

= 0,0004).

keskustelu

tiedot 230 Vaihe II /III CRC eriytynyt EMAST tila osoittavat, että 5-FU pysyy hyödyllistä yleistä potilaiden elinaikaa EMAST CRC. Menetys hMutSβ toiminnon vuoksi mislocalization on hMSH3 [26] ja EMAST CRC ei näytä olevan haitallista tarpeeksi muuttaa potilaan lopputulokseen vastauksena adjuvanttia 5-FU-hoidon. Aikaisemmin olemme osoittaneet vahvaa korrelaatiota hMutSα ja hMutSβ sitoutumisen 5-FU sisällä DNA: ta ja 5-FU sytotoksisuutta, ja kun DNA MMR toiminto poissaolon (joko menetys hMutSα ja hMutSβ tai hMutLα), ei ollut sitova eikä suorittamisesta vastaavan sytotoksisuuden [8-10]. Useita tutkimukset osoittavat adjuvanttia 5-FU potilaiden hoitoon MSI-H CRC kääntää

in vitro

havainto puutteesta sytotoksisuuden osaksi puute parantunut elossaololuku 5-FU-hoidon [14-19]. Tunnustaminen 5-FU DNA näyttää olevan pääasiassa hMutSα, jossa sitoutumisaffiniteetti 5-FU yli kaksinkertainen hMutSβ vuonna pintaplasmaresonanssilla määrityksiä [8, 9], rinnalle hMutSα n suuremman roolin 5-FU aiheuttama solukuoleman [9, 10]. Vaikka hMutSβ voi sitoa 5-FU sisällä DNA [9, 10] ja sen läsnäolo voi aiheuttaa kohtalainen sytotoksisuuden yksinään sekä synergiaa kanssa hMutSα jälkeen 5-FU hoidossa [9], sen toimimaton tila määritettynä EMAST sisällä potilaan kulutustarviketta, joka edelleen hallussaan hMutSα toiminto ei näytä olevan täysin kriittinen onnistumisen 5-FU sytotoksisuus potilaan eloonjäämiseen.

DNA viallinen MMR kasvaimia voi esiintyä asettaminen satunnaista CRC (hypermetylaatiota

hMLH1

) sekä Lynch oireyhtymä, jossa ituradan mutaation DNA-MMR-geenin lähetetään [12, 13, 29]. MMR geeneissä

hMLH1

,

hPMS2

, ja

hMSH2

(ja

EPCAM

, mikä toissijaisesti tavoitteet inaktivaatio

hMSH2

) mutatoituina ituradan ja toinen alleeli somaattisesti inaktivoituu kasvain täysin inaktivoi DNA MMR toiminto, luo MSI-H syöpä [30], ja potilaat eivät johtamiseksi hyötyä adjuvanttia 5-FU-hoidon [17]. Ei ole kuvausta Lynch oireyhtymä potilaalla on ituradan hMSH3 mutaatio tähän mennessä testata vaikutusta adjuvanttia 5-FU-hoidon tuloksista tälle ryhmälle, ja ehkä heidän lopputulos olisi peili potilaalla on EMAST CRC käsiteltiin 5-FU takia jäljellä ja toiminnallinen hMutSα monimutkainen. Haluamme kuitenkin ennustaa, että Lynch oireyhtymäpotilasta

hMSH6

ituradan mutaatioita mielestä selvä väheneminen selviytymisen lopputuloksesta hoito CRC verrattuna potilailla, jotka säilyttävät MMR tehtävästä kasvaimet menettämisen vuoksi hMutSα. Koska

hMSH6

ituradan Lynch potilaiden pitää hMutSβ toiminto, me ennustaisi vaimennettu vastaus adjuvanttia 5-FU, joka oli parempi kuin potilailla, joiden kasvaimet täysin puuttuu MMR toiminto.

Emme havainneet eroa kokonaiseloonjäämisessä sairastavien potilaiden välillä EMAST ja ei-EMAST CRC vastoin muita raportteja [25], jonka vaihe ja riippumatta adjuvanttia 5-FU-hoidon. Uskomme, että tämä johtuu pitkälti suurempi osuus vaiheen II potilaiden tutkimuksessamme verrattuna muihin tutkimuksiin, joissa lähes 50% potilaan CRC kuten vaiheen II ja joilla on paremmat selviytymisen tulos [3, 5]. Kokoelma päivämäärät meidän CRC meidän ikäluokat ehkä vinossa lavan hyvin saavien määrän adjuvanttia 5-FU-hoidon. Olemme vain verrattuna EMAST vs. muu EMAST CRC potilaita, eikä yhdistää MSI-L CRC potilaalla on EMAST CRC potilaiden muut tutkimukset [25]. Itse analyysi EMAST vs. muu EMAST CRC potilaat yksin, ilman MSI-L CRC potilailla, osoita mitään selviytymisen eroja [25]. Lopuksi tutkimme kokonaiseloonjääminen verrattuna uusiutumiseen elinaika [25]. Vaikka EMAST osittain korreloivan TNM [21], mutta ei nimenomaan ole korreloi laskimo-, hermoa tai lymfaattinen invaasio, se korreloi ja korkeampi taajuus etenemisensä adenooma-to-karsinooma morfologia etenemistä ja haavaumia karsinoomien [22, 31]. Olemme myös suorittaa analyysimme potilaalla on EMAST CRC ilman vaikutusta potilailla, joilla on MSI-H CRC, joilla kaikilla on parempi eloonjäämisen verrattuna potilaisiin, joilla ei ole MSI-H CRC [12, 13] jopa ilman 5-FU terapia.

rajoituksena tutkimuksissamme, että emme pystyneet määrittämään uusiutumista vapaa tai taudin aiheuttaman selviytymisen puutteen takia täydellisiä tietoja tämän yhdistetyn kohortin. Olemme kuitenkin luottavaisia ​​EMAST vs. muu EMAST vertailua varten eloonjäämiseen sillä ositettu log-rank-testi vahvistaa eroa tulos kontrolloiden 5-FU hoitostatus (taulukko B S1 File), ja vaihtoehtoisen pituus selviytymistä analyysi osoittaa jakautuminen yhtäläisyyksiä EMAST ja ei-EMAST ryhmät (Fig. B S1 File).

Yhteenvetona vaiheen II /III potilaalla on EMAST CRC vastata yhtä hyvin adjuvanttina 5-FU kemoterapian kanssa parannusta niiden kokonaiselinaika kuin potilailla, joilla on ei-EMAST kasvaimia. Tämä oli tärkeä kysymys selvitetty olisi voinut muuttaa lähestymistapaa adjuvanttihoitoa 60% CRC potilaista. Tämä on päinvastoin kuin potilailla, joilla on MSI-H CRC, joiden kasvaimet ovat tehottomia hMutSα ja hMutSβ tai hMutLα komplekseja ja jotka eivät parantaa selviytymistä adjuvantti 5-FU-hoidon [14-19]. Läsnäolo ehjä hMutSα toiminto (yhdessä hMutLα toiminto) in EMAST kulutustarviketta näyttää olevan riittävä myötävaikuttaa parannettu kokonaistulosta hoidetut potilaat adjuvanttia 5-FU.

tukeminen Information

S1 File. Kliiniset ominaisuudet CRC potilaiden jaoteltuna EMAST tilan, sisältäen MSI-H potilaista (taulukko A).

Stratifioitu log-rank testi vertaillaan EMAST ja 5-FU tila (taulukko B). Kaplan-Meier käyrät kumulatiivinen kokonaiselinaika potilailla eriytynyt EMAST tila (Fig. A). Vaihtoehtoiset selviytymisen tontteja EMAST ja ei-EMAST potilailla (Fig. B).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0127591.s001

(PDF) B