Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

Serum p53 autovasta (p53-AABS) ovat tulosta endogeeninen immuunivasteen p53 yli-ilmentyminen ohjaavat munasarjakasvain. P53-AABS ovat havaittavissa vain potilasalaryhmässä. Tähän mennessä todisteita yhdistyksen välillä läsnäolo p53-aABS ja munasarjasyövän tuloksia on huonosti tutkittu.

Methods

systemaattinen kirjallisuuden Haku suoritettiin tunnistaa oikeutettu joissa tutkitaan yhdistys seerumin p53-aABS ja yleistä (OS) ja sairauksien elinaika (DFS). Associations välillä seerumin läsnä ollessa p53-AABS ja lähtötilanteen kasvainten ominaisuuksiin arvioitiin myös. Yhdistettiin hazard ratio (t) ja vastaavat 95% luottamusvälit (CI) laskettiin arvioida ennustetekijöiden vaikutusta seerumin p53-aABS. Heterogeenisyys välillä tutkimuksissa arvioitiin.

Tulokset

Kaikkiaan 583 potilasta (7 tutkimukset) OS ja 356 potilasta (4 tutkimusta) DFS sisällytettiin meta-analyysi. Läsnäolo p53-aABS ei liittynyt OS (yhdistettyä yksi- monimuuttujatestauksen HR = 1,09; 95% CI: 0,55-2,16), ja suuri heterogeenisuus havaittiin. Kun vain monimuuttuja HRS yhdistettiin yhteen (4 tutkimukset), läsnäolo p53-aABS oli merkitsevästi yhteydessä parempaan OS (yhdistetyt HR = 0,57; 95% CI: +0,40-,81), ja mitään merkittävää heterogeenisyyttä havaittu. Alentunut DFS liittyi p53-AABS (yhdistetty yli- monimuuttujatestauksen HR = 1,37; 95% CI: 0,83-2,25), mutta ei merkittävästi, ja kohtuullisella epäyhtenäisyys.

Johtopäätökset

prognostisia merkitys seerumin p53-aABS munasarjasyövän oli eriäviä mukaan uni tai monimuuttujatestauksen malleja. Koska tämän työn tulokset perustuivat vain harvat tutkimukset, iso mahdollisille tutkimuksia tarvitaan määritellä paremmin rooli vasta-immuniteetin p53.

Citation: Garziera M, Montico M, Bidoli E, Scalone S, Sorio R, Giorda G, et ai. (2015) Prognostic rooli seerumin vasta Immunity p53 onkogeeninen proteiini munasarjasyövässä: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 10 (10): e0140351. doi: 10,1371 /journal.pone.0140351

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japani

vastaanotettu: 11 elokuu 2015; Hyväksytty: 24 syyskuu 2015; Julkaistu: 09 lokakuu 2015

Copyright: © 2015 Garziera et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat myöntäminen «kehittyneiden nanoteknologian innovatiivisten syövän diagnoosimenetelmien», AIRCx1000 Special Program Molecular Oncology (Grant numero 12214). Rahoittaja ei ole roolia tutkimuksen suunnittelu, tietojen keruu ja analysointi, tai käsikirjoitus valmisteilla.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Epiteelin munasarjasyöpä on kaikkein vaarallisin ja aggressiivinen gynekologinen syöpä ja neljäs yhteinen syy naisten syöpäkuolemien Länsi /kehittyneissä maissa [1-3]. Johtuen sekava oireita eikä seulonta varhaiseen havaitsemiseen [4], useimmat munasarjojen syöpien (~ 75%) diagnosoidaan jo pitkällä (International Federation of naistentautien ja synnytysten, FIGO, III-IV) taudin [5]. Huolimatta nykyaikaisen hallinta etukäteen leikkaus optimaalisen kasvain debulking ja myöhemmät adjuvantti platinaa kemoterapian (CT) yhdistettynä taksaanien tai neoadjuvant CT ja myöhemmät sytoreduktiivisen leikkaus, 5 vuoden pysyvyys on edelleen noin 40%, [6,7]. Lisäksi noin 60-70% munasarjasyöpä potilaiden päätyttyä ensisijainen hoito, kehittää toistuminen 18 kuukauden kuluessa [5, 8]. Jotkut validoitu munasarjasyöpä ennustetekijöiden ovat FIGO vaiheen (III-IV) diagnoosin, potilaan toimintakyvystä, tilavuus sairautta jäljellä ensisijainen leikkauksen ja histologinen alatyyppi (serous); muut lisätekijät ovat ikä ja suurten volyymien Askites [4,8]. Kuitenkin henkilökohtainen munasarjasyövän hoitoon on edelleen tulevaisuuden haaste eikä biomarkkerit tällä hetkellä ole tunnistaa alaryhmiä potilaiden hyötyvät kemoterapiaa. Serologisesti p53-autovasta-aineet (p53-AABS) ovat tuote spontaani ja varhaisen humoraalisen immuunivasteen, johon isännän vastaan ​​kertymistä antigeenisen mutatoidun p53-proteiinin tuumorisoluissa [9]. p53-aABS voidaan havaita myös kudoksissa, askites, ja muiden kehon nesteiden vieressä seerumin [10]. Munasarjasyövän potilailla p53-AABS löytyy yleensä 20-40% seeruminäytteistä ja liittyvät kehittynyt (FIGO III-IV) vaiheet [11, 12]. Mutaation tai menetys

TP53

geenien toiminnan muutosten vuoksi sen nukleotidisekvenssi somaattisen tasolla, on yleisin geneettinen muutos munasarjasyövän ja on havaittu 60-80% sekä Satunnaista ja perinnöllistä tapausta [ ,,,0],13]. Runsaus on

TP53

geneettisiä poikkeavuuksia on liittynyt DNA vaurioita lisääntynyt herkkyys munanjohtimeen erittävien epiteelisolujen [14]. Erityisesti kehittyneiden /korkealaatuisesta vakavien (HGS) munasarjasyöpiä,

TP53

somaattiset mutaatiot ovat varhainen tunnusmerkki, joiden taajuus yli 95% [15, 16]. Monet tutkimukset ovat tutkineet läsnäolon p53-aABS munasarjasyövän diagnostista tarkoitusta [17], sekä muissa syöpien [18], mikä viittaa sen mahdollisen aseman seulonnan biomarkkereiden erityisesti yhdessä: 1) muut varhaiset munasarjojen kasvainmerkkiaineet eli hiilihydraattiantigeeniä 125 (CA-125) ja Human Lisäkives Protein 4 (HE4), lisätä aikaisin diagnostisen herkkyyden; 2) kuvantaminen /radiologisia seulonta korkean riskin populaatiot [19, 20]. Tähän mennessä ennustetekijöiden merkitys p53-aABS munasarjasyövän antanut kiistanalainen tuloksia.

Tässä asiakirjassa keskitytään ennustetekijöiden rooli seerumin p53-AABS munasarjasyövän jälkeen kriittinen ja systemaattinen kirjallisuuskatsaus tutkii assosiaatioiden kliinisiä-patologinen parametrit ja p53-aABS viimeisten 20 vuoden aikana. Tavoitteena oli selventää yhdistyksen välinen kliininen tulos munasarjasyöpä potilaiden ja serologisesti havaittavan immuunivasteen p53 yli-ilmentää kasvaimeen. Kokonaiselinaika (OS) oli ensisijainen tulos, ja taudista elinaika (DFS) oli toissijainen tulos. Lisäksi olemme tutkineet yhdistysten välillä p53-AABS ja lähtötilanteen kasvainten ominaisuuksiin.

Materiaalit ja menetelmät

Literature Etsi

PubMed, EMBASE, Cochrane kirjasto ja Web of Science tietokannat olivat kattavasti etsitään tunnistaa oikeutettuja tutkimuksia yhdistyksen välillä seerumin p53-aABS ja munasarjasyövän ennuste mm OS, DFS, uusiutumisen elinaika (RFS) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS). Lisäksi raportoitiin assosiaatioita seerumin p53-AABS ja lähtötilanteen kasvainten ominaisuuksiin myös kommentoitu. Kaikki artikkelit uutettiin 29. toukokuuta 2015. Jotta etsiä ja sisältää kaikki mahdolliset tutkimukset, haimme erilaisia ​​yhdistelmiä seuraavista lääketieteen asiasanojen ja avainsanoja, jotta ne pysyvät korkea herkkyys: p53 autovasta tai seerumin p53 autovasta tai p53 -AAbs, tai seerumin autovasta-aineita, tai p53 immuniteetti, tai anti-munasarja-vasta-aineita; munasarjasyöpä tai munasarjasyövän tai munasarjojen kasvain; selviytymisen tai sairauden elinaika, tai ennustetta, tai lopputuloksesta tai kliininen. Koska haku raja, vain julkaistut tutkimukset Englanti ja koskee ihmisten olivat mukana. Lisäksi viittaukset muihin kerronnan ja järjestelmällisiä arvioita tarkastettiin asiaan artikkeleita.

Soveltuvuusvaatimukset

Kaikki haettujen ennätyksiä riippumattomasti seulottiin kaksi erillistä arvioijat. Erimielisyydet erotettiin kuulemisen kolmannen arvostelija. Ensinnäkin kaikki merkityksetön kirjaa, selostuksia, tapausselostukset tutkimuksia eläimillä tai solulinjoja, ja tutkimuksia muiden syöpien jätettiin lisäksi kaikki paperit, joissa seerumin läsnä ollessa p53-AABS määritettiin vain diagnostinen tarkoitukseen (varhainen havaitseminen munasarjojen syöpä). Hyväksyttävät tutkimukset täyttävät seuraavat kriteerit otettiin mukaan arvioimaan assosiaatioita p53-AABS ja munasarjasyöpä tulos: (1) todistettu diagnoosi munasarjasyövän; (2) seerumin tai plasman p53-AABS havaitseminen käyttämällä useita menetelmiä. Havaitseminen autovasta vastaan ​​p53 kudosnäytteistä immunohistokemiallisesti (IHC) menetelmiä ei sisällytetty, sekä arvioinnit p53-aABS vesivatsanesteessä tai muita verestä peräisin biologisista nesteistä; (3) ilmoitetaan assosiaatioita kiertävän p53-AABS ja selviytymistä, mukaan lukien OS, DFS, elinaika ilman taudin etenemistä (PFS), ja uusiutumisen elinaika (RFS), sekä yhden muuttujan ja /tai monimuuttuja analyysit. Lisäksi raportoitu yhdistysten kanssa kiertävän p53-AABS ja lähtötilanteen kasvaimen ominaisuuksista eli p53 kasvain yli-ilmentyminen, FIGO vaiheessa, kasvaimen erilaistumiseen laatu, histologisia alatyyppejä, ja jäljellä kasvain myös kommentoivat.

Data louhinta

seuraavat tiedot kerättiin tutkimuksia itsenäisesti uutettiin kaksi tarkkailijaa (MG, MM): sukunimi ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maa, määritelmä munasarjasyövän diagnoosin, ikä, etnisyys, määrä potilaasta menetelmä p53-aABS havaitseminen, p53 kasvain ilme, FIGO vaiheessa kasvain luokittelua, jäljellä kasvain, kasvain histotype, cut-off-arvot, tilastolliset testit data (virhematriiseja, Kaplan-Meier, Cox-mallit) in univariate ja /tai monimuuttujamenetelmin kanssa riskisuhde (HR) tai suhteellinen riski (RR), 95%: n luottamusväli (CI) ja

p

arvoja. Kun edellä mainittuja tietoja ei raportoitu alkuperäisessä tutkimuksessa kohteita käsiteltiin ”Not Available (NA)”. Useita tutkimuksia on julkaistu saman tekijän (t) tarkastettiin päällekkäisyys mukana tapauksen aiheista. Epäjohdonmukaisuuksia tutkimusprosessin, ne ratkaistiin keskustelua. Laatu mukana tutkimuksissa arvioitiin Newcastlen Ottawa Scale (NOS) (https://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp). Jos tutkimuksessa ei selvästi mainita näistä avainkohtia, me katsotaan, että väitteitä ei mainita tutkimuksessa, ja tulokset ovat saattaneet aliarvioida raportoitu ominaisuudet.

Tilastollinen

arvioida yhdistyksen välillä seerumin läsnä ollessa p53-aABS (+ p53-aABS) ja /tai puuttuminen p53-aABS (-p53-aABS) eloonjäämiseen munasarjasyöpä potilaiden, ainoastaan ​​tutkimuksiin raportointi yhden muuttujan ja /tai monimuuttuja HRS tai RRS , mikä vastaa 95%: n luottamusväli ja

p

arvot, pidettiin. Jos sekä monimuuttuja ja univariate analyysit olivat läsnä, valitsimme entinen. Annoimme arvioiden annetusta data (Kaplan-Meier käyrät), kun nämä tilastomuuttujia ei ollut saatavilla artikkelissa, käyttämällä menetelmiä raportoimat Tierney

et al

. [21]. Kokonaiselossaoloaika oli ensisijainen tulos, ja DFS oli toissijainen tulos. Päätimme a priori ajaa satunnainen vaikutus malleja laskea yhdistettiin HRS arvioitu ja 95% CI. Heterogeenisyys välillä tutkimuksissa arvioitiin käyttämällä tau-squared (τ

2) ja epäjohdonmukaisuus indeksi (I

2) tilastot. Heterogeenisuus (I

2 25%: no heterogeenisuus; I

2 = 25-50%: kohtalainen heterogeenisuus; I

2 50% tai

p

0,01: iso tai äärimmäiset heterogeenisyys) [22]. Voit tarkistaa läsnäolon julkaisun bias, suppilo tonttien ja Egger n lineaarisen regression testi suoritettiin [23].

luotettavuutta Yhdistetyn tuloksia arvioitiin herkkyysanalyysi, jossa tutkimuksissa poistettiin yksi kerrallaan joka kerta ja yhdistettiin HR laskettiin uudelleen sen jälkeen, kun poissulkemista tunnistaa tutkimukset aiheuttavat huomaavainen vaihtelu HR arvioita. Kaikki

p

arvot olivat kaksipuolisia, ja

p

0,05 katsottiin merkitseväksi, paitsi Egger testi, jossa me pidettiin p 0,1 tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen STATA 10,1 (STATA Corp., College Station, TX).

Tulokset

Hakutulokset ja tutkimuksen valinta

avulla edellä kuvatun haku strategiat, me aluksi tunnistettu 85 tavarat, joiden 68 hylättiin luettuaan tiivistelmiä ja /tai koko tekstin. Loput 17 paperit olivat kriittisesti (systemaattinen tarkastelu). Vuokaavio hakustrategia artikkeleita on esitetty kuvassa 1 ja S1 muistilista. Tärkein kliininen-patologiset ominaisuudet 17 tutkimusten raportointi assosiaatioita kiertävän p53-AABS ja munasarjasyövän tulos esitetään taulukossa 1.

kuusi tutkimuksia ei katsottu puutteen takia univariate ja /tai monimuuttujadatalaskenta [31, 38], ja tilastollisia arviointeja kautta virhematriiseja [24, 26, 27, 33]. Yhdistykset välillä selviytymisen ja p53-aABS in univariate ja /tai monimuuttuja analyysit ilmoitettiin loput 11 tutkimuksissa [11, 12, 25, 28-30, 32, 34-37]. Niistä 4 ei otettu riittävästi tietoa eloonjäämiseen [11, 28, 34, 36]. Lopuksi 10 tutkimuksia ei sisälly ja 7 [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] katsottiin oikeutettu meta-analyysissä, 7 OS [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37 ] ja 4 DFS [12, 25, 29, 30]. Nämä tutkimukset tehtiin 5 maissa: Kanada, Italia, Saksa, Japani ja USA (Washington State [35] ja Massachusetts [37]) ja julkaistu vuosina 1996 ja 2010. kokonaismäärä potilaista oli 583 (356 DFS-analyysi) , jossa näyte koot vaihtelevat 30-113 potilaille. Ikä vaihteli 14-92 vuotta. Mediaani seuranta-aika vaihteli 22-48 kuukautta. Tuntia ja vastaavat 95% CI olivat peräisin suoraan 4 artikkeleita [12, 25, 35, 37] ja lasketaan tai ekstrapoloidaan Kaplan-Meier käyrät jäljellä tutkimuksissa [29, 30, 32]. Kaiken kaikkiaan mukana tutkimuksissa oli kohtalainen tai korkea laatu NOS pisteet. Laadun arviointi on esitetty taulukossa 1.

Tutkimus ominaisuudet

Kaiken seeruminäytteet kerättiin ennen kirurgista hoitoa tai 6 kuukauden kuluessa diagnoosista [25]. Joissakin tutkimuksissa kerättiin myös eri aikoina seurannan [26, 27, 33, 38]. Läsnäolon autovasta-aineita vastaan ​​p53 mitattiin plasmanäytteistä vain yhdessä tutkimuksessa [11], kun se arvioitiin myös vesivatsanesteessä jossakin toisessa [31]. Autovasta-aineita havaittiin standardi sandwich-ELISA-menetelmällä 16 tutkimuksissa avulla kaupallista pakkausta (N = 11) tai ei-kaupallisiin ELISA: lla (N = 5) (taulukko 1). Vain yksi artikkeli [25], on raportoitu eri tapaa p53-aABS tunnistus, aikaerotteinen immunofluorimetric tekniikka (TRI), joka oli aiemmin kehitetty vaihtoehdoksi ”sandwich” immunoassay [39]. Ei proteomic tekniikoita raportoitu havaita p53-AABS näissä artikkeleissa. Havaitsimme usein korrelaatiot + p53-AABS ja p53 yli-ilmentyminen, pitkälle sairaus ja G2-G3 kasvaimia. Evaluation of p53 yli-ilmentymisen IHC kasvainkudoksessa näytteissä suoritettiin 9/17 tutkimuksissa, joissa on merkittävää yhteyttä + p53-AABS in 6/9 papereita [11, 12, 25, 30, 32, 36] (taulukko 1). Assosiaatio FIGO edennyt vaiheiden (III-IV

vs

I-II) ja + p53-AABS löytyi 10 tutkimuksissa, joissa tilastollisesti merkitsevä järjestöjen 6/10 [11, 12, 30, 35-37 ]. Kohtalainen /huono eriytetty (G2-G3) munasarjasyöpä kasvaimia havaittiin olevan yhteydessä + p53-AABS 6 tutkimuksissa 3/6 tilastollisesti merkitsevä assosiaatio [25, 30, 36]. Jäljellä kasvain (R≥2 cm) primäärileikkauksen jälkeen liittyi seerumin + p53-AABS vain yksi artikkeli [29]. Kaikkein aggressiivinen histologinen alatyyppi munasarjasyöpä, vakavien histotype, oli merkitsevästi liittyy seerumin + p53-AABS kahdessa tutkimuksessa [11, 37]. Ikä yli ≥50 vuotta [12, 25], vaihdevuosien jälkeisen tila [12], sytogeneettinen muutokset [32], korkeampi (IL-4, IL-12) ja alemman (IL-18) tasot interleukiinit [11], ja rintasyövän historia [37], oli toisinaan todettu merkitsevää yhteyttä + p53-aABS. Lisäksi CA-125 tasot verrattiin + p53-AABS tasolle vasta kahdessa tutkimuksessa [11, 34]: potilailla, joilla on havaittavissa + p53-AABS seerumissa oli myös merkittävästi korkeampi CA-125 suhteen -p53-aABS.

Serum p53-aABS ja ennusteen arvioinnissa munasarjasyövän

Seven tutkimuksissa [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] yhdistettiin lopulliseen meta-analyysi määrittelemään assosiaatio seerumin p53-aABS ja OS. Molemmat univariate [29, 30, 32] ja monimuuttuja [12, 25, 35, 37] arvioita otettiin mukaan analyysiin. Kun 7 oikeutettuja tutkimuksia ryhmiteltiin, läsnäolon p53-aABS ei liittynyt OS (yhdistetyt HR = 1,09 varten + p53-AABS

vs

-p53-AABS, 95% CI: ,55-+2,16) ( kuvio 2A), ja suuri heterogeenisuus havaittiin (I

2 = 80,6%, τ

2 = 0,629,

p

0,001, kuvio 2A). Koska säätämällä tekijät, kuten ikä, FIGO vaiheessa histotype, ja kasvaimen lajittelu ovat tärkeitä muuttujia, jotka voivat vaikuttaa potilaan lopputulos munasarjasyövän, toteutimme tarkempaa analysointia tutkimusten kanssa, joissa oikaisua tunnettujen ennustetekijöitä suoritettiin. Kun meta-analyysi suoritettiin harkitsee 4 tutkimusta, joissa esitetään tulokset monimuuttuja arvioiden [12, 25, 35, 37] mukaisesti + p53-AABS oli merkitsevästi yhteydessä parempaan OS (yhdistetyt HR = 0,57 + p53-AABS

vs

-p53-aABS, 95% CI: 0,40-0,81) (kuvio 2B). Mitään merkittävää heterogeenisyyttä välillä havaittiin 4 mukana tutkimuksissa (I

2 = 19,3%, τ

2 = 0,025,

p

= 0,294, Kuva 2B).

Random vaikutus malleja laskettiin. (A) Yhdistetty analyysi huomioon yli- monimuuttuja h (7 tutkimukset); (B) yhdistetty analyysi vain monimuuttuja h (4 tutkimusta).

Mitä DFS, läsnäolo p53-aABS liittyi huonompaan mutta ei tilastollisesti merkitsevä DFS kun 4 tutkimuksissa [12, 25 , 29, 30] yhdistettiin meta-analyysi (yhdistetty HR = 1,37 varten + p53-aABS

vs

-p53-aABS, 95% CI: 0,83-2,25) (Kuva 3). Tämä meta-analyysi osoitti kohtalainen heterogeenisuus (I

2 = 30,9%, τ

2 = 0,080,

p

= 0,227, Kuva 3). Ainoastaan ​​kahdessa [12, 25] esitettiin monimuuttuja arvioiden DFS; emme löytäneet mitään yhteyttä DFS yhdistetyssä analyysissa (yhdistetty HR = 1,06 + p53-AABS

vs

-p53-AABS, 95% CI = +0,47-+2,40) (ei kuvassa). On syytä huomata, että HR arviot eivät vastanneet kahden tutkimuksessa (HR = 1,59 ja HR = 0,69), jossa on laaja heterogeenisyys (I

2 = 58%, τ

2 = 0,029,

p

= 0.276). Huomasimme, että tutkimukset, jotka liittyvät tilastollisesti merkittävän myönteisen ennusteen OS [35, 37], rajoitti monimuuttujamenetelmin on alaryhmä munasarjasyövän potilailla, joilla on pitkälle edennyt, vakavien histotype, ja huono eriytetty kasvaimia (taulukko 2): tällä tavalla , positiivisuus p53-AAS kasvoi 24%: sta 30% [35] ja 32%: sta 42% [37].

joukossa valittu tutkimuksissa yksi [25] osoitti monimuuttuja-analyysissä rajoitettu alaryhmä potilaiden OS (56%) sekä DFS (42%), oletettavasti puuttuvista tiedoista (taulukko 2).

Julkaisu Bias arviointi ja Herkkyysanalyysi

silmämääräinen arviointi suppilon tontin ehdotti joitakin julkaisu bias positiivisen epäsymmetria kaikille 7 tutkimuksiin osallistui yhdistetyissä OS (kuvio 4A).

(A) suppilo juoni julkaistavaksi bias arviointiin yhdistetään OS ; (B) Egger n lineaarisen regression testi.

Egger testi osoitti jonkin verran näyttöä pieni tutkimus vaikutus yhdistetyssä OS (

p

= 0,096) (kuvio 4B). Herkkyysanalyysi suoritettiin arvioimiseksi vakautta tuloksia. Ei tutkimuksessa todettiin merkittävästi vaikuttaa joko yhdistettiin tuntiin OS (kuvio 5A) tai yhdistettyä HR DFS (kuvio 5B). Kun tutkimukset koskevat p53-AABS ja OS ryhmiteltiin etnisyys ilman ainoa Aasian tutkimuksen [32] mukaan Herkkyystestiä, heterogeenisyys oli edelleen korkea (I

2 = 78,1%, τ

2 = 0,629,

p

0,001) ja + p53-aABS liittyi parempaan OS vaikka oli tilastollisesti merkityksetöntä (yhdistetyt HR = 0,89 varten + p53-aABS

vs

-p53-aABS, 95% CI : 0,47-1,70). Vähäisen useita tutkimuksia, Egger testi ei sovellettu julkaistavaksi bias arviointi yhdistettiin DFS. Siitä huolimatta, suppilo juoni osoittivat joitakin myönteisiä epäsymmetrisyyttä (ei kuvassa). Herkkyyttä käytettyjen DFS, osoitti, että tulokset eivät muutu merkittävästi (kuvio 5B).

Analyysi tehtiin arvioimalla keskimääräinen HR puuttuessa kunkin tutkimuksen. (A) Herkkyysanalyysi kaikkien tutkimusten arvioinnissa assosiaatioita läsnäolon p53-aABS munasarjasyövän OS, ja DFS (B).

Keskustelu

Tämä paperi yhteenveto ensimmäistä aika prognostisia rooli seerumin p53 autovasta-aineiden munasarjasyöpä. Tietääksemme tämä on ensimmäinen systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi tästä aiheesta. Hyödyllisyys p53-aABS kuten prognostisia biomarkkereita sydänpysähdysten munasarjasyövän, erityisesti, on heikosti tutkittu; rooli p53-aABS on edelleen kiistanalainen, mutta kriittinen ymmärtämään niiden funktio immuunivalvonnan syövän [40].

läsnäolo verenkierrossa autovasta määrätyiltä kasvaimeen liittyviä antigeenejä (TAA) on yleensä löytyy vähemmän kuin 1/3 syöpäpotilaiden, mikä huonontaa diagnostisen herkkyyden [41]. Autovasta heijastavat sekä muutoksia primaarikasvaimen sekä tehokas syövän immuunivalvonnan, ja voi edustaa ehdokkaita immunotheraphy kehittämiseen, jos ne liittyvät parempaan ennusteeseen [40]. Kuitenkin aABS voidaan havaita jopa 5 vuotta ennen oireellinen sairaus, joka osoittaa, että ihmisen immuunijärjestelmä tunnistaa autologinen ita kuin ”ei-itse” tuottaa aikaisemmin humoraalivaste potilailla [42]. Yhdistelmä paneelit TAA: iden havaitsemiseksi on useita erilaisia ​​ja erityisiä aABS on nykyinen tavoite lisätä diagnostista potentiaalia [20]. Joka tapauksessa, viime todisteet viittaavat siihen, että seerumin p53-AABS voidaan pitää biomarkkereita havaita monia syöpätyyppejä, mukaan lukien munasarjasyöpä [17]. p53-aABS yleensä IgG osoittaa toissijainen vastetta pitkään immunisaation prosessi luultavasti ennen diagnoosia maligniteetin [43]. Todisteet siitä, että terveillä koehenkilöillä p53-AABS ovat äärimmäisen harvinaisia ​​[17] selvitetään konseptin että syöpäsolut mutaatioita

TP53

geenin ja p53 yli-ilmentyminen ovat lähde itsestään immunisaation prosessi. Ottaen kuitenkin huomioon, että vain osa syöpäpotilailla (~ 20-50%) kuljettavat

TP53

somaattiset mutaatiot ovat havaittavissa p53-AABS, geneettiset variantit

TP53

yksinään todennäköisesti riitä laukaista p53-aABS eritystä, mutta mutaatiot p53 sääntelyviranomaisten ja ei-mutative reittejä todennäköisesti mukana sekä [9]. Lisäksi munasarjasyövän korrelaatio p53 kertymistä, kasvaimen ja p53-aABS tunnistus ei aina ole havaittu [44]. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat siihen, että biologinen ja immunogenetic tausta yksilöiden, kuten joukko major histocompatibility complex (MHC) luokan I ja II molekyylejä, tulisi harkita induktio anti-p53 spesifisen humoraalisen vasteen [36, 44- 47].

Kuten esitetty kuviossa 1, tutkia korrelaatiota p53-aABS ja selviytymistä, vain 7 tutkimukset olivat oikeutettuja meta-analyysi 17 ehdokasta esineiden (taulukko 1), kautta systemaattinen tarkastelu. Nämä tulokset vahvistivat ehdotusta, jonka läsnäolo autovasta vastaan ​​p53 seerumissa munasarjasyövän potilailla on huonosti tutkittu viimeisten 20 vuoden aikana.

Jos haluat määrittää ennustetekijöiden rooli p53-aABS biomarkkereina kliiniseen apuohjelma, niiden on oltava riippumattomia tunnettujen klinikan-patologisen kriteerit, ja vakiintunut validointi määrityksissä testattiin suuret ikäluokat potilaiden ja kontrollipopulaatioissa tarvitaan myös. Lisäksi tarkka kliininen potilastietojen ja pitkän aikavälin seuranta ovat tarpeen. Niistä 17 tutkimusta (taulukko 1) alunperin valittu, 53% (9/17) niistä ei suorittanut tutkimuksen kontrolliryhmässä aiheita eli ikä Hyväksytty terveiden luovuttajien ja /tai potilaalla on cystadenomas ja /tai hyvänlaatuisten gynekologisten sairauksien [12, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 36, 38]. Tämä seikka voi vaikuttaa laatuun p53-aABS tutkinnassa ei kaupallista määritystä käytettiin. Lisäksi verinäytteet olisi kerättävä ennen hoitoa (ensimmäinen leikkaus ja /tai kemoterapia) vaikka immunologisen muistin olemassa. Lopuksi, olisi analysoitava harkitsee myös alaryhmiä potilaista, jotka saivat yhtenäinen hoitoja. Havaitsimme, että eri tutkimuksissa läsnä ollessa p53-AABS merkittävästi liittyy yliekspressio p53 kasvaimen (67%), ja III-IV vaiheessa (60%), ja G2-G3 kasvaimia (50%). Niistä 7 artikkeleita [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] valittiin meta-analyysissä, 5 [25, 30, 32, 35, 37] ei-kaupallisella ELISA-testi käytettiin mittaamaan seerumin p53- aABS ja sovitetun kontrolliryhmän pidettiin vain 3 tutkimuksissa [30, 32, 37]. Tiedot kemoterapiaa ei raportoitu vuonna 2 papereita [35, 32] ja joita ei ole kuvattu yksityiskohtaisesti toinen [25].

Ten tutkimukset osoittivat taipumusta Huonon lopputuloksen (taulukko 1): 8 artikkelit liittyi lyhyempiin DFS /PFS /RFS [12, 24, 26, 27, 29, 30, 33, 38], ja 5 vähentyneeseen OS [12, 28-30, 32]. Kolme tutkimuksista osoittivat yhdistys jonka tulos on myönteinen [25, 35, 37]. Läsnäolo seerumin p53-AABS oli tilastollisesti merkittävästi alentuneeseen DFS munasarjasyövän vain yhden muuttujan analyysiin, 2 tutkimuksissa [12, 25]. Vuonna Monimuuttuja-analyysissä + p53-AABS ei olla itsenäinen ennustetekijä molemmissa tutkimuksissa, yksi liittyi suotuisan DFS [25]. Kuitenkin HR arviot eivät olleet välillä yhden ja usean analysoi tässä asiakirjassa [25] sekä käyttöjärjestelmän ja DFS. Lopullisessa yhdistetyssä analyysissä 4 oikeutettuja tutkimuksissa [12, 25, 29, 30], löysimme yhdistys pienemmällä DFS ja maltillinen epäyhtenäisyys.

Mitä käyttöjärjestelmä, ei assosiaatioita p53-AABS ja eloonjääminen oli löydetty 4 tutkimuksissa [11, 31, 34, 36]; muutenkin, tietoja OS yhden muuttujan analyysiin, (log-rank

p

arvo) on raportoitu 2 artikkeleita [11, 36]. Kuten kuvattu tulokset, lopullista meta-analyysi, 7 tutkimuksia [12, 25, 29, 30, 32, 35, 37] olivat oikeutettuja OS arviointia. Vain 5 tutkimuksissa [12, 25, 30, 35, 37] esitti tuloksia noin monimuuttujatestauksen arvioita. Havaittavissa seerumin p53-AABS liittyivät merkittävästi selviytymiseen oikaistu munasarjasyöpä tärkein ennustetekijöiden 3 tutkimuksissa [30, 35, 37], vaikka yksi [30] ei ilmoittanut arvioitua HR ja 95%: n luottamusväli. Kolme tutkimusta [25, 35, 37] liittyi parempaan lopputulokseen kuitenkin yksi näistä ei saavuttanut merkitystä [25]. Kun pohdimme 7 tutkimuksissa yleistä, löysimme suuri heterogeenisuus Ne eivät edusta läsnäolon p53-aABS ja OS. Ehdottivat Egger testi ja suppilon juoni, löysimme todisteita julkaistavaksi bias ja joillekin pieni tutkimus vaikutus [32], mikä voi selittää suuren heterogeenisuus OS analyysit. Kiehtovan, kun 4 tutkimusten raportointi monimuuttuja HRS arvioiden [12, 25, 35, 37], oikaistu tiedossa ennustetekijöitä jotka ovat saattaneet vaikuttaa selviytymisen yhdistettiin yhteen, mitään merkittävää heterogeenisyyttä havaittu, ja läsnäolo autovasta merkittävästi liittyy parempi käyttöjärjestelmä. Erityisesti havaitsimme, että uusimmat tutkimukset rajoitettu selviytymisen analyysien vain potilaille, joilla on pitkälle [35] ja serous histotype [37] ja säätänyt monimuuttuja analyysit useita tekijöitä (taulukko 2), löytää yhdessä paremman selviytymisen. Kerrostuminen käytettiin tuntui loogiselta, koska läsnäolo p53-aABS osoittautui olevan yhteydessä näihin patologinen parametrit [11, 12]. Lisäksi kirjoittajat oikaistu monimuuttuja analyysit täydellisempi paneeli muuttujia, verrattuna muihin 2 tutkimuksiin. Jotkut biologisesti uskottava mekanismit voivat selittää p53-aABS mahdollisesti suora tai epäsuora suojaava rooli munasarjasyöpä. p53-aABS ulkonäkö seerumissa on tuote luonnollista immunisaation prosessi havaittavissa vain potilasalaryhmässä, erityisesti pitkälle tauti. Anti-p53-spesifistä lgG: autovasta-aineet voivat indusoida monistamisen erityinen p53-T-solujen muistin vaste [48], mutta toiminto näiden autovasta-aineiden on vielä tuntematon. [41]

Johtopäätös

Tämä tarkastelu mukana kaikissa tutkimuksissa raportoinnin yhden muuttujan tai monimuuttuja arvioita munasarjasyöpä ennustetta liittyy p53-aABS. Meidän tutkimuksessa todettiin, että seerumin p53-AABS on kiistanalainen prognostista rooli munasarjasyövän, vaikka niiden ilmeneminen oli merkitsevästi yhteydessä parannettua käyttöjärjestelmän vasta monimuuttuja analyysit. Autovasta liittyy huonompi, vaikka ei merkittävää DFS, vaikka mitään yhteyttä ei havaittu myös vain monimuuttujatestauksen tuntia. Siitä huolimatta, seuraavat rajoitukset tulisi harkita tulkitsemaan meta-analyysit tulokset: (1) – alhainen useita tutkimuksia mukana meta-analyysissä, erityisesti DFS; (2) – yhden ja usean HRS yhdistettiin yhteen ja tämä saattaa selittää laaja heterogeenisyys havaittu; (3) – läsnäolo autovasta-aineita vastaan ​​p53 määritettiin käyttämällä erilaisia ​​ELISA-määritykset (kaupallinen tai ei) siten, luokitteluvirheen on mahdollista; (4) – p53-aABS tunnistus ei validoitu Hyväksytty kontrolliryhmään useimmissa tukikelpoisten tutkimukset; (5) – valkoihoinen /valkoinen nainen potilaille, jotka voivat rajoittaa vertailun hakutuloksistamme toinen väestö.

Kuitenkin meta-analyysissä on useita vahvuuksia, kuten tasalaatuisuus munasarjasyöpä taudinmääritys, takautuvasti kerättyjen käyttöjärjestelmä ja DFS tiedot, sekä yhden ja usean arvioita tuntia. Lisäksi toimenpiteet p53-aABS tasot perustuivat verinäytteistä pian diagnoosin jälkeen ja ennen ensisijaisen leikkausta. Tämä tarkastelu osoittaa, että tähän mennessä, p53-AABS olla rajallinen kliininen sovellus. Meidän päätelmät perustuvat muutamia tutkimuksiin siten, tulee harkita tarkkaan. Edelleen tutkimukset suurissa potilaan ikäluokat tarvitaan tutkia roolia luontaista vastustuskykyä prosessi vastaan ​​onkogeenisel- p53-proteiinin munasarjasyöpä.

tukeminen Information

S1 tarkistuslista. PRISMA muistilista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0140351.s001

(DOC) B

Kiitokset

Haluamme kiittää Luigina Mei hänen merkittävästä Englanti kieliapua .